Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy

29 sierpnia 2019

NR 47 (Sierpień 2019)

Zastosowanie inozytolu w zespole policystycznych jajników

0 36

Zespół policystycznych jajników (policystic ovary syndrome – PCOS) to jedna z najczęstszych przyczyn zaburzeń miesiączkowania u kobiet i może dotyczyć nawet do 13% z nich. Problem ten to nie tylko zaburzenia cyklu miesiączkowania, ale również choroby metaboliczne, tj. hiperinsulinemia do cukrzycy włącznie, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia oraz choroby sercowo- -naczyniowe i otyłość. Zmniejszona wrażliwość tkanek na insulinę dotyczy 80% otyłych kobiet z tym zespołem i 30–40% kobiet szczupłych. Patomechanizm powstawania insulinooporności w PCOS nie został do końca poznany, chociaż istnieje hipoteza mówiąca o zaburzonym systemie przekazu sygnału insulinowego wewnątrz komórki docelowej. Inozytol to alkohol polihydroksylowy, izomer glukozy, mylnie nazywany witaminą B8, gdyż w przeciwieństwie do witamin może być syntetyzowany de novo w organizmie człowieka.

Zespół policystycznych jajników – etiologia, implikacje kliniczne

Zespół policystycznych jajników to jedna z najczęstszych przyczyn zaburzeń miesiączkowania u kobiet i może dotyczyć nawet do 13% z nich. Problem ten to nie tylko zaburzenia cyklu miesiączkowania, ale również choroby metaboliczne, tj. hiperinsulinemia do cukrzycy włącznie, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia oraz choroby sercowo-naczyniowe, otyłość [1].
Mimo rosnącego zainteresowania badaczy etiologia PCOS nadal pozostaje niejasna. Rozważane są trzy podstawowe modele patofizjologiczne zespołu:

  • model gonadotropowy – podkreślający dominujące znaczenie zaburzenia produkcji LH i funkcji biologicznej FSH,
  • model jajnikowy – wskazujący na kluczową rolę zaburzenia wytwarzania i metabolizmu androgenów w jajniku,
  • model insulinozależny – oparty na założeniu, że zaburzenie wydzielania i aktywności insuliny jest pierwotnym mechanizmem patologicznym w rozwoju PCOS.

Obecny stan wiedzy przemawia głównie za genetycznym, wielogenowym tłem zaburzeń. Natomiast kwestia czynników spustowych – wyzwalających manifestację genów – mimo licznych badań w tym zakresie pozostaje nadal otwarta. Pod uwagę brane są m.in. czynniki środowiskowe, dietetyczne czy zachowania matki podczas ciąży wpływające na środowisko wewnątrzmaciczne [2].

Insulinooporność w zespole policystycznych jajników

Zmniejszona wrażliwość tkanek na insulinę dotyczy 80% otyłych kobiet z tym zespołem oraz 30–40% kobiet szczupłych. Patomechanizm powstawania insulinooporności w PCOS nie został do końca poznany, chociaż istnieje hipoteza mówiąca o zaburzonym systemie przekazu sygnału insulinowego wewnątrz komórki docelowej. Hiperinsulinemia stymuluje produkcję androgenów w komórkach tekalnych jajnika poprzez receptor insulinowy – IR oraz receptor dla insulinopodobnego czynnika wzrostu – IGF, prowadzi do wzmożonej produkcji androgenów w jajnikach oraz do przedwczesnej atrezji pęcherzyków, braku owulacji i zmniejszenia produkcji globuliny wiążącej sterydy płciowe (SHBG) [3, 4].

Charakterystyka inozytoli

Inozytol to alkohol polihydroksylowy, izomer glukozy, mylnie nazywany witaminą B8, gdyż w przeciwieństwie do witamin może być syntetyzowany de novo w organizmie człowieka. Epimeryzacja sześciu grup hydroksylowych powoduje powstanie dziewięciu stereoizomerów, w tym MYO i DCI, które są biologicznie czynne [5].
Myo-inozytol pozyskiwany dla organizmu jest głównie z diety bogatej w pełne ziarna, nasiona i owoce. Dzienna dieta człowieka dostarcza ok. 1 g tej substancji, co wystarcza na całkowite zapotrzebowanie organizmu na inozytol. Myo-inozytol może być syntetyzowany z glukozy za pomocą cyklazy. Odgrywa on zasadniczą rolę w morfo- i cytogenezie komórkowej, jest składnikiem błon komórkowych, a także bierze udział w syntezie fosfolipidów. Ponadto MYO jest prekursorem w syntezie przekaźników hormonalnych, tj. gonadoliberyny, TSH i insuliny [5–8].
Inozytol został wykryty w moczu ludzi z cukrzycą już 100 lat temu, jednakże badania nad jego rolą i funkcją zostały podjęte zdecydowanie później. Małe stężenie DCI przy zwiększonym MYO zaobserwowano w moczu pacjentów z cukrzycą typu 2 [9].
Powtarzając za Baillargeonem, u kobiet z PCOS zaobserwowano zmniejszone stężenie DCI w osoczu w porównaniu z grupą kontrolną. Natomiast 24-godzinne wydzielane z moczem było znacząco wyższe i tym samym oznaczany był znacznie wyższy nerkowy klirens DCI, przy prawidłowym klirensie nerkowym MYO. Wydaje się jednak, że metabolizm MYO ogrywa rolę w hyperinsulinemii przez epimeryzację MYO do DCI, zmniejszając dostępność MYO do tkanek, czego konsekwencją jest obniżona synteza DCI [10].
Za zmniejszone osoczowe stężenie inozytoli odpowiada ich wysoki klirens nerkowy. Myo-inozytol, jako przekaźnik sygnału wewnątrzkomórkowego, ma swój udział w procesie wychwytu glukozy przez komórkę oraz w przekazywaniu sygnałów zależnych od FSH [11].
Zaburzenie przekazywania sygnału wewnątrzkomórkowego przez receptor insulinowy powoduje zmniejszenie transportu dokomórkowego inozytolo-fosfoglikanów i zmniejszenie jego stężenia w komórce. Stymulowane insuliną uwalnianie DCI wpływa na zmniejszoną wrażliwość tkanek na insulinę, powodując hiperinsulinemię. Hiperinsulinemia zaś prowadzi do zwiększonej produkcji androgenów w komórkach tekalnych jajnika [12].

Inozytol – drugi przekaźnik sygnału insulinowego

Insulina wiąże się z receptorem insulinowym, wywołując fosforylację IR oraz połączenie substratów receptora insulinowego (insulin receptor substrates – IRS). Na kompleks IR/IRS działa 3-kinaza fosfatydyloinozytolu (PI3K) i powoduje powstanie 3,4,5-trifosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP3) z difosforanu (PIP2). Następnie PIP3 łączy się z kinazą 1 zależną od fosfatydyloinozytolu PDK-1. Substratem dla PDK-1 są kinazy białkowe B i C. Kinaza B, nazywana również Akt, przebiega na drodze fosforylacji dwóch grup aminokwasowych [13, 14].
Główną funkcją Akt jest wzbudzenie reakcji prowadzących do aktywacji ekspresji błonowej przenośników białkowych glukozy GLUT4. Aktywacja Akt prowadzi również do fosforylacji i inaktywacji 3-kinazy syntetazy glikogenu (GSK3), prowadząc do hamowania syntezy glikogenu i magazynowania glukozy jako glikogenu [15].

Inozytole w leczeniu insulinooporności

W obrębie komórki oocytu znajduje się głównie MYO (99%), a tylko niewielki odsetek stanowi DCI. Zaburzenia równowagi między inozytolami w obrębie oocytu prowadzą do zmian w wydzielaniu insuliny i FSH, tym samym u pacjentek z PCOS obserwuje się zarówno zaburzenia insuliny, jak i FSH [16]. Tym samym wskazane wydaje się wyrównanie zaburzeń stężenia MYO i DCI i ich suplementacja zarówno w procesie leczenia insulinooporności, jak i androgenizacji. Zmniejszenie hiperinsulinemii poprzez terapię inozytolami prowadzi do zwiększenia częstości owulacji, przywrócenia regularności miesiączkowania, zmniejszenia hiperandrogenizmu i poprawy gospodarki węglowodanowej, eliminując błędne koło w PCOS.
Genazzani i wsp. w badaniu z randomizacją opartym na przykładach otyłych pacjentek z hiperinsulinemią, rzadko miesiączkujących i niemiesiączkujących, wykazali istotne zmniejszenie stężenia hormonu luteinizującego, a co za tym idzie – zmniejszenie stosunku LH/FSH, zmniejszenie stężenia prolaktyny, a także zmniejszenie wskaźnika HOMA (homeostatic model assessment) i stężenia insuliny w teście obciążenia glukozą. Znamienne również jest zmniejszenie objętości jajników. Wykazano zmniejszenie nasilenia hirsutyzmu w grupie przyjmującej MYO, lecz nie były to zmiany istotne. Przyjmowanie MYO wpłynęło na regulację krwawień miesięcznych [17].
Constantino i wsp. oraz Gerli oceniali wpływ MYO na owulację i zajście w ciążę. W badaniu porównano kobiety przyjmujące MYO i kwas foliowy z pacjentkami przyjmującymi wyłącznie kwas foliowy [18, 19]. Nordio i wsp. poszli w badaniach dalej i wykazali korzystniejszy wpływ politerapii MYO i DCI w porównaniu z podawaniem tylko MYO u pacjentek z PCOS na parametry metaboliczne, hormonalne i częstość owulacji. Długość przyjmowania leków – MYO/DCI lub MYO – to 6 miesięcy. Po tym czasie zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia glukozy oraz insuliny w surowicy u pacjentek, którym podawano MYO/DCI w porównaniu z grupą kontrolną przyjmującą tylko MYO. Wykazano również spadek całkowitego testosteronu oraz SHBG w grupie przyjmującej terapię mieszaną MYO/DCI. Znamienny był wpływ terapii na występowanie owulacji – w obydwu grupach wykazano znaczący wpływ terapii na wystąpienie owulacji. Wyciągając wnioski, autorzy stwierdzili, że przywrócenie owulacji oraz poprawa parametrów gospodarki węglowodanowej była znacznie szybsza w grupie stosującej terapię łączoną w porównaniu z grupą przyjmującą wyłącznie MYO [19, 20].
Constantino i wsp. w innej pracy zbadali 20 otyłych pacjentek z PCOS, którym podawano MYO/DCI w stężeniu fizjologicznym. Wykazali oni znaczący wpływ kuracji na gospodarkę lipidową oraz pozytywny wpływ na indeks HOMA-IR. Terapia łączona MYO i DCI zmniejszała stężenie cholesterolu LDL – frakcji lipoprotein małej gęstości o 3,5 ± 0,8 mmol/l vs 3 ± 1,2 mmol/l, p < 0,05 po 6 miesiącach kuracji, zwiększenie stężenia HDL – frakcji lipoprotein dużej gęstości o 1,1 ± 0,3 mmol/l vs 1,6 ± 0,4 mmol/l, p < 0,05 oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów 2,3 ± 1,5 mmol/l vs 1,75 ± 1,9 mmol/l, p < 0,05. Daleko idącym wnioskiem z badania jest stwierdzenie, że terapia skojarzona zmniejsza ryzyko chorób sercowo-naczyniowych [18].
Obserwacja i powyższy wniosek zostały potwierdzone w badaniu Gerli, w którym grupa badana otrzymywała MYO/DCI, a grupa kontrolna kwas foliowy. Przez pół roku wykazano zmniejszenie stężeń LH, jak i wolnego testosteronu, redukcję wskaźnika HOMA-IR oraz zwiększenie stężenia 17ß-estradiolu [19].
Norio i wsp. po 8-tygodniowej obserwacji pacjentek otyłych z PCOS suplementowanych MYO zauważyli obniżenie wskaźnika masy ciała i insulinooporności, zmniejszenie stężenia insuliny i hormonu LH. Znamienny też był fakt obniżenia insuliny u pacjentek ze zwiększonym stężeniem insuliny na czczo [20].
...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Położnictwa i Ginekologii"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy