Zastosowanie inozytolu w zespole policystycznych jajników

Zapraszamy również do przeczytania innego artykułu: Zasady postępowania w przypadku niezłośliwych guzów jajnika

Zespół policystycznych jajników – etiologia, implikacje kliniczne

Zespół policystycznych jajników to jedna z najczęstszych przyczyn zaburzeń miesiączkowania u kobiet i może dotyczyć nawet do 13% z nich. Problem ten to nie tylko zaburzenia cyklu miesiączkowania, ale również choroby metaboliczne, tj. hiperinsulinemia do cukrzycy włącznie, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia oraz choroby sercowo-naczyniowe, otyłość [1].
Mimo rosnącego zainteresowania badaczy etiologia PCOS nadal pozostaje niejasna. Rozważane są trzy podstawowe modele patofizjologiczne zespołu:

• model gonadotropowy – podkreślający dominujące znaczenie zaburzenia produkcji LH i funkcji biologicznej FSH,
• model jajnikowy – wskazujący na kluczową rolę zaburzenia wytwarzania i metabolizmu androgenów w jajniku,
• model insulinozależny – oparty na założeniu, że zaburzenie wydzielania i aktywności insuliny jest pierwotnym mechanizmem patologicznym w rozwoju PCOS.

Obecny stan wiedzy przemawia głównie za genetycznym, wielogenowym tłem zaburzeń. Natomiast kwestia czynników spustowych – wyzwalających manifestację genów – mimo licznych badań w tym zakresie pozostaje nadal otwarta. Pod uwagę brane są m.in. czynniki środowiskowe, dietetyczne czy zachowania matki podczas ciąży wpływające na środowisko wewnątrzmaciczne [2].

Insulinooporność w zespole policystycznych jajników

Zmniejszona wrażliwość tkanek na insulinę dotyczy 80% otyłych kobiet z tym zespołem oraz 30–40% kobiet szczupłych. Patomechanizm powstawania insulinooporności w PCOS nie został do końca poznany, chociaż istnieje hipoteza mówiąca o zaburzonym systemie przekazu sygnału insulinowego wewnątrz komórki docelowej. Hiperinsulinemia stymuluje produkcję androgenów w komórkach tekalnych jajnika poprzez receptor insulinowy – IR oraz receptor dla insulinopodobnego czynnika wzrostu – IGF, prowadzi do wzmożonej produkcji androgenów w jajnikach oraz do przedwczesnej atrezji pęcherzyków, braku owulacji i zmniejszenia produkcji globuliny wiążącej sterydy płciowe (SHBG) [3, 4].

Charakterystyka inozytoli

Inozytol to alkohol polihydroksylowy, izomer glukozy, mylnie nazywany witaminą B8, gdyż w przeciwieństwie do witamin może być syntetyzowany de novo w organizmie człowieka. Epimeryzacja sześciu grup hydroksylowych powoduje powstanie dziewięciu stereoizomerów, w tym MYO i DCI, które są biologicznie czynne [5].
Myo-inozytol pozyskiwany dla organizmu jest głównie z diety bogatej w pełne ziarna, nasiona i owoce. Dzienna dieta człowieka dostarcza ok. 1 g tej substancji, co wystarcza na całkowite zapotrzebowanie organizmu na inozytol. Myo-inozytol może być syntetyzowany z glukozy za pomocą cyklazy. Odgrywa on zasadniczą rolę w morfo- i cytogenezie komórkowej, jest składnikiem błon komórkowych, a także bierze udział w syntezie fosfolipidów. Ponadto MYO jest prekursorem w syntezie przekaźników hormonalnych, tj. gonadoliberyny, TSH i insuliny [5–8].
Inozytol został wykryty w moczu ludzi z cukrzycą już 100 lat temu, jednakże badania nad jego rolą i funkcją zostały podjęte zdecydowanie później. Małe stężenie DCI przy zwiększonym MYO zaobserwowano w moczu pacjentów z cukrzycą typu 2 [9].
Powtarzając za Baillargeonem, u kobiet z PCOS zaobserwowano zmniejszone stężenie DCI w osoczu w porównaniu z grupą kontrolną. Natomiast 24-godzinne wydzielane z moczem było znacząco wyższe i tym samym oznaczany był znacznie wyższy nerkowy klirens DCI, przy prawidłowym klirensie nerkowym MYO. Wydaje się jednak, że metabolizm MYO ogrywa rolę w hyperinsulinemii przez epimeryzację MYO do DCI, zmniejszając dostępność MYO do tkanek, czego konsekwencją jest obniżona synteza DCI [10].
Za zmniejszone osoczowe stężenie inozytoli odpowiada ich wysoki klirens nerkowy. Myo-inozytol, jako przekaźnik sygnału wewnątrzkomórkowego, ma swój udział w procesie wychwytu glukozy przez komórkę oraz w przekazywaniu sygnałów zależnych od FSH [11].
Zaburzenie przekazywania sygnału wewnątrzkomórkowego przez receptor insulinowy powoduje zmniejszenie transportu dokomórkowego inozytolo-fosfoglikanów i zmniejszenie jego stężenia w komórce. Stymulowane insuliną uwalnianie DCI wpływa na zmniejszoną wrażliwość tkanek na insulinę, powodując hiperinsulinemię. Hiperinsulinemia zaś prowadzi do zwiększonej produkcji androgenów w komórkach tekalnych jajnika [12].

Inozytol – drugi przekaźnik sygnału insulinowego

Insulina wiąże się z receptorem insulinowym, wywołując fosforylację IR oraz połączenie substratów receptora insulinowego (insulin receptor substrates – IRS). Na kompleks IR/IRS działa 3-kinaza fosfatydyloinozytolu (PI3K) i powoduje powstanie 3,4,5-trifosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP3) z difosforanu (PIP2). Następnie PIP3 łączy się z kinazą 1 zależną od fosfatydyloinozytolu PDK-1. Substratem dla PDK-1 są kinazy białkowe B i C. Kinaza B, nazywana również Akt, przebiega na drodze fosforylacji dwóch grup aminokwasowych [13, 14].
Główną funkcją Akt jest wzbudzenie reakcji prowadzących do aktywacji ekspresji błonowej przenośników białkowych glukozy GLUT4. Aktywacja Akt prowadzi również do fosforylacji i inaktywacji 3-kinazy syntetazy glikogenu (GSK3), prowadząc do hamowania syntezy glikogenu i magazynowania glukozy jako glikogenu [15].

Inozytole w leczeniu insulinooporności

W obrębie komórki oocytu znajduje się głównie MYO (99%), a tylko niewielki odsetek stanowi DCI. Zaburzenia równowagi między inozytolami w obrębie oocytu prowadzą do zmian w wydzielaniu insuliny i FSH, tym samym u pacjentek z PCOS obserwuje się zarówno zaburzenia insuliny, jak i FSH [16]. Tym samym wskazane wydaje się wyrównanie zaburzeń stężenia MYO i DCI i ich suplementacja zarówno w procesie leczenia insulinooporności, jak i androgenizacji. Zmniejszenie hiperinsulinemii poprzez terapię inozytolami prowadzi do zwiększenia częstości owulacji, przywrócenia regularności miesiączkowania, zmniejszenia hiperandrogenizmu i poprawy gospodarki węglowodanowej, eliminując błędne koło w PCOS.
Genazzani i wsp. w badaniu z randomizacją opartym na przykładach otyłych pacjentek z hiperinsulinemią, rzadko miesiączkujących i niemiesiączkujących, wykazali istotne zmniejszenie stężenia hormonu luteinizującego, a co za tym idzie – zmniejszenie stosunku LH/FSH, zmniejszenie stężenia prolaktyny, a także zmniejszenie wskaźnika HOMA (homeostatic model assessment) i stężenia insuliny w teście obciążenia glukozą. Znamienne również jest zmniejszenie objętości jajników. Wykazano zmniejszenie nasilenia hirsutyzmu w grupie przyjmującej MYO, lecz nie były to zmiany istotne. Przyjmowanie MYO wpłynęło na regulację krwawień miesięcznych [17].
Constantino i wsp. oraz Gerli oceniali wpływ MYO na owulację i zajście w ciążę. W badaniu porównano kobiety przyjmujące MYO i kwas foliowy z pacjentkami przyjmującymi wyłącznie kwas foliowy [18, 19]. Nordio i wsp. poszli w badaniach dalej i wykazali korzystniejszy wpływ politerapii MYO i DCI w porównaniu z podawaniem tylko MYO u pacjentek z PCOS na parametry metaboliczne, hormonalne i częstość owulacji. Długość przyjmowania leków – MYO/DCI lub MYO – to 6 miesięcy. Po tym czasie zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia glukozy oraz insuliny w surowicy u pacjentek, którym podawano MYO/DCI w porównaniu z grupą kontrolną przyjmującą tylko MYO. Wykazano również spadek całkowitego testosteronu oraz SHBG w grupie przyjmującej terapię mieszaną MYO/DCI. Znamienny był wpływ terapii na występowanie owulacji – w obydwu grupach wykazano znaczący wpływ terapii na wystąpienie owulacji. Wyciągając wnioski, autorzy stwierdzili, że przywrócenie owulacji oraz poprawa parametrów gospodarki węglowodanowej była znacznie szybsza w grupie stosującej terapię łączoną w porównaniu z grupą przyjmującą wyłącznie MYO [19, 20].
Constantino i wsp. w innej pracy zbadali 20 otyłych pacjentek z PCOS, którym podawano MYO/DCI w stężeniu fizjologicznym. Wykazali oni znaczący wpływ kuracji na gospodarkę lipidową oraz pozytywny wpływ na indeks HOMA-IR. Terapia łączona MYO i DCI zmniejszała stężenie cholesterolu LDL – frakcji lipoprotein małej gęstości o 3,5 ± 0,8 mmol/l vs 3 ± 1,2 mmol/l, p < 0,05 po 6 miesiącach kuracji, zwiększenie stężenia HDL – frakcji lipoprotein dużej gęstości o 1,1 ± 0,3 mmol/l vs 1,6 ± 0,4 mmol/l, p < 0,05 oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów 2,3 ± 1,5 mmol/l vs 1,75 ± 1,9 mmol/l, p < 0,05. Daleko idącym wnioskiem z badania jest stwierdzenie, że terapia skojarzona zmniejsza ryzyko chorób sercowo-naczyniowych [18].
Obserwacja i powyższy wniosek zostały potwierdzone w badaniu Gerli, w którym grupa badana otrzymywała MYO/DCI, a grupa kontrolna kwas foliowy. Przez pół roku wykazano zmniejszenie stężeń LH, jak i wolnego testosteronu, redukcję wskaźnika HOMA-IR oraz zwiększenie stężenia 17ß-estradiolu [19].
Norio i wsp. po 8-tygodniowej obserwacji pacjentek otyłych z PCOS suplementowanych MYO zauważyli obniżenie wskaźnika masy ciała i insulinooporności, zmniejszenie stężenia insuliny i hormonu LH. Znamienny też był fakt obniżenia insuliny u pacjentek ze zwiększonym stężeniem insuliny na czczo [20].
Badanie z randomizacją obejmujące 50 otyłych kobiet z PCOS, którym podawano MYO lub kwas foliowy, wykazało, że kuracja trwająca 12 tygodni zmniejsza stężenie hormonów: LH, prolaktyny i testosteronu, a także stosunek glukozy do insuliny i co za tym idzie – wskaźnik HOMA. W większości przypadków doszło do normalizacji cyklu miesięcznego [21, 22].
Do podobnych wniosków doszli autorzy publikacji oceniających skuteczność MYO w redukcji objawów PCOS, zarówno w odniesieniu do parametrów laboratoryjnych, jak i klinicznych. Potwierdzono istotne zmniejszenie LH oraz prolaktyny w surowicy pacjentek przyjmujących MYO, a także zmniejszenie stosunku LH/FSH. Ponadto parametry związane z insulinoopornością, takie jak podwyższona glikemia w doustnym teście obciążenia glukozą oraz wskaźnik HOMA i wskaźnik wrażliwości na insulinę, uległy istotnej poprawie. Dodatkowo zaobserwowano przywrócenie regularnych cykli miesięcznych, występowanie owulacji z częstością zwiększoną o 69,5%, zmniejszenie objętości jajników, zwiększenie stężenia progesteronu w fazie lutealnej, a także obniżenie testosteronu i DHEA [7, 18, 23, 24].

Wnioski

Problem insulinooporności u pacjentek z PCOS, nieprawidłowe cykle i stężenia hormonów, powtarzając za autorami prac, mogą być skutecznie kontrolowane i leczone poprzez terapie inozytolami. Idąc dalej, słuszne wydaje się podawanie terapii łączonej MYO i DCI w dawkach zalecanych, co wpływa na stężenie inozytoli w jajnikach. Ponadto terapia ta jest bezpieczna dla pacjentek. W żadnym z badań nie wykazano skutków ubocznych inozytoli, jeśli przestrzegana jest zalecana dawka [25].

Piśmiennictwo

1. Unifer V. Effects of myo-inositol in women with PCOS: a systematic review of randomized controlled trials. Gynecol Endocrinol. 2012; 28 (7): 509–15.
2. Skrzypulec-Plinta V., Drosdzol-Cop A. Zespół policystycznych jajników u nastolatek – diagnostyka, postępowanie. W: Skrzypulec-Plinta V., Drosdzol-Cop A. Ginekologia dziecięca i dziewczęca. PZWL, Warszawa 2016; 147-154.
3. March W.A., Moore V.M., Willson J.K. i wsp. The prevalence of policystic ovary syndrome in a community sample assessed under contrasting diagnostic criteria. Hum Reprod 2010; 25: 544–551.
4. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus of diagnostic criteria and long term health tricks related to policistic ovaril syndrome. Fertil Steril 2004; 81: 19–25.
5. Larner J. D-chiro-inosiltol is functional role in insulin action and its a deficit in insulin resistence. Int J Exp Diabetes Res 2002; 3: 47–60.
6. Croze M.L., Soulage C.O. Potential role and therapeutic interests of myo-inositol in metabolic diseases. Biochimie 2013; 95 (10): 1811–27.
7. Pechlivanov B. Myo-inositol in the treatment of hormonal, metabolic and reproductive features of policystic ovary syndrome. Akush Ginekol (Sofiia) 2010; 49 (3): 37–9.
8. Wilson M.S.C., Livermore T.M., Saiardi A. Inositol pyrophosphates: between signalling and metabolism. Biochem J. 2013; 452 (3): 369–79.
9. Bloomgarden Z.T., Futterweit W., Poretsky L. Use of insulin-sensitizing agents in patients with polycystic ovary syndrome.Endocr Pract. 2001; 7 (4): 279–86.
10. Baillargeon J.P., Diamanti-Kandarakis E., Ostlund R.E.Jr i wsp. Altered D-chiro-inositol urinary clearance in women with policystic ovary syndrome. Diabetes Care 2006; 29 (2): 300–305.
11. Colazingari S., Treglia M., Najar R. i wsp. The comined therapy myo-inositol plus D-chiro-inositol, rather then D-chiri-inositol is able to improve IVF outcomes; results from a randomized controlled trial. Arch Ginecol Obestr. 2013; 288: 1405–11.
12. Nordio M., Proietti E. The combined therapy with myo-inositol and D-chiro-inositol reduces the risk of metabolic disease in PCOS overweight patiets compared to myo-inositol supplementation alone. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2012; 16: 575–81.
13. Beeson M., Sajan M.P., Dizon M. Activation of protein kinase c-zeta by insulin and phospha-tidyinositol-3,4,5-(PO4)3 is detective in muscle in type 2 diabetes and impaired glucose tolerance; amelioration by rosiglitazone and exercise. Diabetes 2003; 52: 1926–34.
14. Dash S., Saro H., Richford J.J. A truncation mutation in TBC1D4 in family with acantosis nigricans and postprandial hiperinsulinemia. Proc Nati Acad Sci USA 2009; 106: 9350–55.
15. Cohen P. The twentieth century struggle to decipter insulin signaling. Nat Rew Mol Cel Biol 2006; 7 (11): 867–873.
16. Facchinetti F., Bizzarri M., Benvenga S. i wsp. Results from the International Consensus Conference on Myo-inositol and d-chiro-inositol in Obstetrics and Gynecology: the link between metabolic syndrome and PCOS.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015; 195: 72–6. 
17. Genazzani A.D., Battaglia C., Malavasi B. i wsp. Metformin administration modulates and restores luteinizing hormone spontaneous episodic secretion and ovarian function nonobese patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2004; 81 (1): 114–9.
18. Constantino D., Minozzi G., Ninozii E. i wsp. Metabolic i hormonal effects of myo-inositol in women with polycystic ovary syndrome – a double blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2009; 13 (2): 105–10.
19. Gerli S., Mignosa M., Di Renzo G.C. i wsp. Effects of inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS; a randomized double-blind placebo controled trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2003; 7 (6): 151–159.
20. Nordio M., Proietti E. The combined therapy with myo-inositol and D-chiro-inositol reduces the risk of metabolic disease in PCOS overweight patients compared to myo-inositol supplementation alone. Eur Rev Med Pharmacol 2012; 16: 575–581.
21. Genazzani A.D., Lanzoni C., Ricchieri F. i wsp. Myo-inositol administration positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with policystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2008; 24: 139–144.
22. Minozzi M., Nordio M., Pajalich R. The combined therapy myo-inositol plus D-chiro-inositol in a physiological ratio, reduces the cardiovascular risk by improving the lipid profile in PCOS patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013; 17: 537–540.
23. Genazzani A.D., Lanzoni C., Ricchieri F. i wsp. Myo-inositol administration positively affects hyperinsulinemia and hormonal parapeters in overweight patients with polycistisc ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2008; 24: 139–144.
24. Genazzani A.D., Prati A., Santagni S. i wsp. Differential insulin response to myo-inositol administration in obese policystic ovary syndrome patients. Gynecol Endocrinol 2012; 28: 969–73.
25. Carlomagno G., Unfer V. Inositol safety: clinical evidences Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011; 15: 931–6.