Zastosowanie Miositogynu w farmakoterapii pacjentek z zespołem policystycznych jajników w świetle wyników metaanaliz i doświadczeń klinicznych

Zespół wielotorbielowatych jajników opisali po raz pierwszy w 1935 r. Stein i Leventhal, wskazując na zespół objawów obejmujący wtórny brak miesiączki i wynikającą z niego niepłodność, a także otyłość i męski typ owłosienia. Obraz kliniczny powiązali ze znacznym powiększeniem jajników i pogrubieniem ich osłonki stwierdzonym w badaniu anatomopatologicznym [1]. W 1960 r. użyto terminu „zespół policystycznych jajników” (polycystic ovary syndrome – PCOS), zastępując historyczną nazwę zespołu Steina-Leventhala oraz określając charakterystyczne kliniczne i histopatologiczne cechy zespołu. Należy podkreślić, że jest to jeden z najbardziej heterogennych zespołów endokrynnych [2]. Stwierdzono różnice w częstości jego występowania, obrazie i przebiegu klinicznym zależnie od czynników etnicznych i rasy badanych kobiet [3]. Obraz kliniczny PCOS może być bardzo różnorodny – od dyskretnych zaburzeń miesiączkowania bez widocznego hiperandrogenizmu do tych opisanych przez Steina i Leventhala. Częstość występowania PCOS waha się od 5%, a w populacjach o dużym rozpowszechnieniu otyłości nawet do 10% kobiet w wieku rozrodczym [2, 4]. Rozpoznanie tego tak często występującego zespołu jest niestety trudne z uwagi na różnorodność obrazu klinicznego i profilu hormonalnego oraz istotnych kontrowersji wokół jego definicji.

W 1990 r. Amerykański Narodowy Instytut Zdrowia (National Institute of Health – NIH) opracował kryteria diagnostyczne, w których jako zasadnicze cechy PCOS przyjął nadmierne jajnikowe wydzielanie androgenów (hiperandrogenizm kliniczny lub biochemiczny) oraz brak owulacji (anowulacja) przy wykluczeniu innych jednostek chorobowych przebiegających z hiperandrogenemią. W praktyce klinicznej PCOS wymaga więc różnicowania z hiperprolaktynemią, wrodzonym przerostem kory nadnerczy, chorobą Cushinga, nowotworami produkującym androgeny i niedoczynnością tarczycy [5]. Jednak w świetle prowadzonych badań zauważono potrzebę modyfikacji powyższej definicji [6]. W 2003 r. podczas konferencji w Rotterdamie grupa ekspertów (The Rotterdam ESHRE/ASRM – European Society for Human Reproduction and Embryology/American Society for Reproductive Medicine, Consensus Workshop Group) zmieniła kryteria rozpoznawania PCOS. Według nich o rozpoznaniu tego zespołu decyduje obecność przynajmniej dwóch spośród trzech objawów: rzadkie owulacje lub brak owulacji, a co się z tym wiąże – zaburzenia miesiączkowania o charakterze oligomenorrhea, kliniczne i/lub biochemiczne objawy hiperandrogenizmu, obecność wielotorbielowatych jajników w obrazie ultrasonograficznym po wykluczeniu innych schorzeń przebiegających z hiperandrogenizmem [7]. Warto podkreślić, że obecne kryteria biorą pod uwagę szersze spektrum zaburzeń czynności jajników niż w poprzednich definicjach i obejmują znacznie więcej kobiet, w tym z hiperandrogenizmem i cyklami owulacyjnymi, obok kobiet z anowulacją i bez nadmiaru androgenów. W 2006 r. Międzynarodowe Towarzystwo ds. Nadmiaru Androgenów i PCOS (Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society) zaproponowało, by przyjąć, że do rozpoznania PCOS konieczne są wszystkie poniższe kryteria: hirsutyzm i/lub hiperandrogenemia, oligo-anowulacja i/lub obecność wielotorbielowatych jajników w obrazie USG przezpochwowym oraz wykluczenie innych przyczyn nadmiaru androgenów. Zgodnie z tymi zaleceniami nie można rozpoznać PCOS, jeśli w obrazie klinicznym brakuje cech hiperandrogenizmu lub w badaniu laboratoryjnym nie stwierdza się cech hiperamdrogemii.

Pomimo ponad 80-letniej historii badań etiopatogeneza PCOS jest wciąż niejasna. Na podstawie przeglądu piśmiennictwa zaproponowano przedstawiony na rycinie 1 model naturalnej historii tej jednostki chorobowej.

 

Najnowsze badania epidemiologiczne wykazują istotnie większą częstość występowania PCOS u kobiet urodzonych z niską masą urodzeniową [8]. Pomimo że przejściowy hiperandrogenizm jest fizjologicznym stadium dojrzewania płciowego kobiet, liczne badania potwierdzają korelację między wczesnym rozpoczęciem stadium adrenarche a rozwojem pełnoobjawowego PCOS w wieku reprodukcyjnym [9].

Zgodnie z ryciną 1 największe zaburzenia zdrowia u kobiet z PCOS obserwowane są w wieku prokreacyjnym, a ich odległe skutki występują aż do okresu starości. Panuje zgodny pogląd, że mechanizmem łączącym wymienione na rysunku choroby współistniejące jest insulinooporność i hiperinsulinemia.

Insulinooporność a zespół policystycznych jajników

Dokładne mechanizmy patogenetyczne PCOS nie zostały dotychczas do końca wyjaśnione. W powstaniu tego zespołu nie bez znaczenia są zarówno czynniki genetyczne, hormonalne, jak i środowiskowe. Powszechnie uważa się, że czynnikiem pierwotnym są zaburzenia steroidogenezy w komórkach osłonki pęcherzyka jajnikowego, prowadzące do nadmiernego wytwarzania androgenów. Mniejszą rolę odgrywają zaburzenia osi podwzgórze–przysadka–jajnik. Już na początku lat 80. XX w. zaobserwowano, że insulinooporność i zwiększone stężenie insuliny mogą odgrywać dużą rolę w etiopatogenezie PCOS [10, 11]. Dowiedziono również istnienie związku pomiędzy występowaniem zmian skórnych o typie rogowacenia ciemnego (acantosis nigricans) a ciężką opornością na insulinę oraz występowaniem hiperandrogenizmu i braku owulacji u części pacjentek z PCOS [12]. Obserwacja ta sugerowała możliwość istnienia wspólnej etiologii pomiędzy hiperandrogenizmem, insulinoopornością i hiperinsulinemią, chociaż dokładny patomechanizm tych zaburzeń nie został jeszcze poznany. Warunkiem aktywności biologicznej insuliny jest jej połączenie się ze swoistym receptorem oraz prawidłowa czynność kompleksu receptorowego. Wyniki badań wskazują jednak, że u kobiet z PCOS liczba receptorów insulinowych i ich powinowactwo do insuliny są prawidłowe. Dlatego bardziej prawdopodobnym mechanizmem powstawania insulinooporności w tej grupie kobiet są wewnątrzkomórkowe zaburzenia dróg sygnalizacyjnych działania insuliny. Dunaif i wsp. w swych badaniach nad receptorowymi mechanizmami insulinooporności w PCOS zasugerowali, że wzrost autofosforylacji reszt serynowych podjednostki b receptora insulinowego obniża aktywność kinazy białkowo-tyrozynowej, co może być jednym z mechanizmów prowadzących do insulinooporności postreceptorowej u kobiet z PCOS [13]. Sugeruje się także istnienie defektu genu kodującego białko odpowiedzialnego zarówno za fosforylację seryny receptora insulinowego, jak i enzymu odpowiedzialnego za syntezę androgenów nadnerczowych i jajnikowych – P450c17 [14]. Fosforylacja cytochromu P450c17 może nasilać aktywność enzymów biorących udział w jajnikowej syntezie androgenów (17,20-liazy) [15]. Wskazywałoby to na wspólne uwarunkowania zaburzeń syntezy steroidów prowadzących do hiperandrogenizmu oraz defektu działania insuliny prowadzącego do insulinooporności. Na uwarunkowania genetyczne PCOS wskazują także zaburzenia sekrecji i działania insuliny stwierdzane u krewnych I stopnia pacjentek z tym zespołem. Wymienia się także geny regulujące sekrecję insuliny, takie jak gen kodujący receptor insulinowy, gen VNRT (rozproszone fragmenty genu insuliny), gen substratu receptora insulinowego, gen IGF-1 (insulinopodobny czynnik wzrostu 1 – insulin-like growth factor 1), gen receptora dla IGF-1 oraz gen białka wiążącego IGF-1. Natomiast wielu autorów podkreśla występowanie PCOS u predysponowanych genetycznie kobiet po zadziałaniu czynnika inicjującego, takiego jak otyłość czy hiperinsulinemia [16]. Częstość współwystępowania PCOS u sióstr wynosi natomiast 50% [17].

Oprócz opisanych powyżej mechanizmów molekularnych wpływ insuliny na produkcję androgenów może być także efektem jej bezpośredniego działania na gonadę żeńską. W jajnikach receptory dla insuliny obecne są w komórkach warstwy ziarnistej, komórkach osłonki pęcherzyków oraz w podścielisku jajnika. Insulina w większych stężeniach może wywierać wpływ na steroidogenezę jajnikową także poprzez receptory dla IGF-1 [11], który jest jednym z czynników stymulujących syntezę androgenów w komórkach tekalnych jajnika. Jednocześnie hiperinsulinemia pośrednio nasila jajnikową produkcję androstendionu przez zwiększenie wrażliwości komórek ziarnistych jajnika na działanie LH. Wykazano ponadto, że mediatory receptora insulinowego pośredniczą w przekazywaniu informacji z FSH do oocytu. Regulują także podziały mejotyczne. Dodatkowo duże stężenia insuliny hamują wątrobową syntezę białka wiążącego hormony płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG), co w konsekwencji zwiększa stężenie wolnych, biologicznie aktywnych androgenów w surowicy krwi. Ocenia się, że insulinooporność i hiperinsulinemia dotyczą ponad 50% pacjentek z PCOS w porównaniu z 10–25% kobiet w populacji ogólnej [18] i wiążą się ze zwiększonym występowaniem chorób układu sercowo-naczynio wego oraz cukrzycy typu 2 [19]. Insulinooporność może występować niezależnie od wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI), ale znacznie częściej stwierdza się ją u kobiet otyłych z PCOS (ok. 70%) niż u szczupłych (ok. 30%) [11]. Ponadto otyłość, zwłaszcza typu brzusznego, znacząco wpływa na stopień insulinooporności [20]. 

Miositogyn w suplementacji leczenia pacjentek z zespołem policystycznych jajników

W leczeniu pacjentek z PCOS można wyróżnić dwa cele. Celem krótkoterminowym jest redukcja skutków zdrowotnych PCOS okresu reprodukcyjnego, czyli głównie poprawa jakości życia seksualnego i umożliwienie urodzenia zdrowego dziecka. Celem długoterminowym terapii jest minimalizacja powikłań zdrowotnych współistniejących z zespołem wielotorbielowatości jajników. W świetle modelu z ryciny 1 można też rozważyć dostępność i skuteczność profilaktyki farmakologicznej jeszcze w okresie przedreprodukcyjnym. Dotychczas brak jest badań rekomendujących takie leczenie również dlatego, że nie opracowano testów predykcyjnych umożliwiających różnicowanie między przejściowym hiperandrogenizmem młodzieńczym a odpowiednio wysokim ryzykiem rozwoju PCOS w wieku reprodukcyjnym.

Ponieważ hiperinsulinomia wydaje się kluczowym czynnikiem biorący udział we wszystkich dysregulacjach u pacjentek z PCOS, redukcja insulinooporności jest jednym z najważniejszych farmakodynamicznych celów terapii. Dlatego w standardach leczenia od lat stosuje się leki znane w diabetologii, np. metforminę wykazującą dobre efekty terapeutyczne.

W ostatnich latach pojawiają się liczne badania wskazujące na możliwość stosowania mioinozytolu w terapii pacjentek PCOS. 

Inozytol jest to organiczny związek chemiczny z grupy cukroli, cykliczny sześciowęglowy alkohol polihydroksylowy zawierający sześć grup hydroksylowych. Bywa określany jako „witamina B8”, nie jest jednak witaminą, gdyż może być syntetyzowany przez organizm. Szczególnie dwa jego izomery, czyli mioinozytol i D-chiro-inozytol odrywają rolę w omawianym problemie klinicznym. Są bowiem drugorzędowymi przekaźnikami wchodzącymi w skład receptorów insulinowych. Mioinozytol wzbudza ekspresję przenośników białkowych glukozy (GLU-4). Natomiast drugi izomer bierze udział w kaskadzie reakcji prowadzących do syntezy glukagenu [21].

Obecnie opublikowano 5 metaanaliz obejmujących badania kliniczne z randomizacją, które oceniały skuteczność terapii izomerami inozytolu pacjentek z PCOS. W najnowszej metaanalizie przeanalizowano 6 prób klinicznych, porównując efekt leczenia mioinozytolem w konfrontacji z terapią metforminą pod względem stężenia insuliny na czczo, wartości indeksu HOMA, stężenia testosteronu, SHBG oraz BMI. Nie wykazano przewagi korzyści metoforminy w porównaniu do mioinozytolu [22]. Zwrócono zaś uwagę na lepsze tolerowanie przez pacjentki suplementu.

Obiecujących danych dostarczyła metaanaliza wykonana przez Lagana i wsp., obejmująca 812 pacjentki poddane stymulacji gonadotropinami w celu uzyskania owulacji. Równoczesne podawanie mioinozytolu zwiększyło skuteczność stymulacji przy zmniejszonej dawce FSH o średnio 15% oraz istotnie zredukowało częstość występowania hiperstymulacji jajników [23].

Natomiast w pojedynczych badaniach z randomizacją wykazywano pozytywny wpływ mioinozytolu na normalizację cykli miesiączkowych, parametry lipodogramu, ciśnienie tętnicze krwi oraz wskaźniki antropometryczne. Badania Minozzi i wsp. wykazały, że jednoczesne podawanie 4 g mioinozytolu z dwu składnikową tabletką antykoncepcyjną zwiększa efektywność redukcji negatywnych efektów PCOS [24]. Podobną synergię uzyskano, łącząc ten suplement z cytrianem klomifenu i poprawiając tym samym wskaźniki owulacji i odsetka ciąż [25]. Istnieją też doniesienia, że izomery inozytolu poprawiają zarówno jakość oocytów, jak też ich zdolność do wnikania plemnika do komórki jajowej podczas zapłodnienia in vitro [26]. Efekt ten uzyskuje się także przez poprawę działania receptorów dla insulinopodobnych czynników wzrostu, które odgrywają zasadniczą rolę w regulacji steroidogenezy jajnikowej oraz dojrzewania pęcherzyków z oocytami.
Wyniki metaanalizy przeprowadzonej przez Mukai i wsp. potwierdziły pozytywny wpływ tego suplementu na stany depresyjne i lękowe [27]. Brak jest jednak danych o potencjalnym wpływie na jakość reakcji seksualnych. 

Analizując działanie terapeutyczne mioinozytolu na zespół PCOS, trzeba podkreślić, że badania nie uwzględniały zróżnicowania leczonych pacjentek ze względu na postać fenotypową PCOS. Pacjentki z klasycznym fenotypem, a więc otyłością i rozwiniętą insulinoopornością, dominowały w tych badaniach. Badania Siroty i wsp. wykazały nieliniowo rosnącą zależność między BMI a wartością indeksu HOMA, natomiast w pracy Pelanisa i wsp. szczupłe pacjentki z PCOS nie wykazywały subklinicznej i klinicznej postaci cukrzycy typu II [28, 29]. Zacytowane wyniki badań uniemożliwiają ekstrapolację efektywności substytucji mioinozytolu na całą populację pacjentek z PCOS. Podsumowanie farmakodynamicznego efektu tego suplementu przedstawiono na rycinie 2.
 

Dotychczas brak jest też badań analizujących zależności efektu terapeutycznego od dawki, co jest typową sytuacją przy suplementach. Trudno więc ocenić, jaka dawka jest skuteczna. Istnieje tylko jedna praca Carlomagna i wsp., w której wykazano, że dawka terapeutyczna 4 g/dobę nie wykazuje żadnych efektów ubocznych [30].

Doświadczenia własne w stosowaniu mioinozytolu u pacjentek z zespołem policystycznych jajników

Obserwacja przez 3 miesiące efektu stosowania mioinozytolu u 36 pacjentek w wieku 16–18 lat z nasilonym trądzikiem wykazała istotną redukcję zaawansowania trądziku (do stopnia umiarkowanego w skali pięciostopniowej). Natomiast nie zmieniło się nasilenie hirsutyzmu – II stopień w skali Ferrimana-Gallweya. Badane pacjentki spełniały diagnostyczne kryteria PCOS. 

Podsumowanie

Przedstawiona analiza piśmiennictwa wsparta obserwacjami klinicznymi pozwala rekomendować stosowanie Miositogynu w terapii pacjentek z PCOS o fenotypie charakteryzującym się nadwagą/otyłością oraz insulinoopornością. Brak jest podstaw naukowych do zalecenia tej metody u pacjentek szczupłych bez insulinooporności.

Potrzeba również długookresowych badań oceniających zasadność suplementacji diety jako formy profilaktyki pierwszorzędowej przed następstwami metabolicznymi PCOS. Należy też podkreślić, że inozytol wchodzi w skład przekaźników komórkowych także innych receptorów (np. kontroli procesów krzepnięcia krwi), dlatego należy ocenić długoterminowe skutki uboczne stosowania tego preparatu profilaktycznie.

Wydaje się również, że Miositogyn może także wspomagać efekt terapeutyczny wynikający z odpowiednio dobranych ćwiczeń oporowo-izometrycznych u kobiet z zespołem metabolicznym i PCOS [31].

Piśmiennictwo

1. Stein I., Leventhal M. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am. J. Obst. Gynaecol. 1935; 29: 181–191.
2. Azziz R., Woods K.S., Reyna R. i wsp. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 2745–2749.
3. Carmina E., Koyama T., Chang L. i wsp. Does ethnicity influence the prevalence of adrenal hyperandrogenism and insulin resistance in polycystic ovary syndrome? Am. J. Obstet. Gynecol. 1992; 167: 1807–1812.
4. Norman R.J., Dewailly D., Legro R.S. i wsp. Polycystic ovary syndrome. Lancet 2007; 370: 685–697.
5. Rachoń D. Differential diagnosis of hyperandrogenism in women with polycystic ovary syndrome. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2012; 120: 205–209.
6. Franks S. Controversy in clinical endocrinology: diagnosis of polycystic ovarian syndrome: in defense of the Rotterdam criteria. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91: 786–789.
7. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2004; 81: 19–25.
8. Minooee S., Ramezani Tehrani F., Mirmiran P. i wsp. Low birth weight may increase body fat mass in adult women with polycystic ovarian syndrome. Int J Reprod Biomed (Yazd). 2016; 14 (5): 335–40.
9. de Melo A.S., Dias S.V., Cavalli R. i wsp. Pathogenesis of polycystic ovary syndrome: multifactorial assessment from the foetal stage to menopause. Reproduction. 2015; 150 (1): R11–24.
10. Burghen G.A., Givens J.R., Kitabchi A.E. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1980; 50: 113–116.
11. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocr. Rev. 1997; 18: 774–800.
12. Conway G.S., Jacobs H.S. Acanthosis nigricans in obese women with the polycystic ovary syndrome: disease spectrum not distinct entity. Postgrad. Med. J. 1990; 66: 536–538.
13. Dunaif A., Xia J., Book C.B. i wsp. Excessive insulin receptor serine phosphorylation in cultured fibroblasts and in skeletal muscle. A potential mechanism for insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. J. Clin. Invest. 1995; 96: 801–810.
14. Franks S., McCarthy M. Genetics of ovarian disorders: polycystic ovary syndrome. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2004; 5: 69–76.
15. Zhang L.H., Rodriguez H., Ohno S. i wsp. Serine phosphorylation of human P450c17 increases 17,20-lyase activity: implications for adrenarche and the polycystic ovary syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995; 92: 10 619–10 623.
16. Kahsar-Miller M.D., Nixon C., Boots L.R. i wsp. Prevalence of polycystic ovary syndrome (PCOS) in first-degree relatives of patients with PCOS. Fertil. Steril. 2001; 75: 53–58.
17. Jakubowski L. Genetic aspects of polycystic ovary syndrome. Endokrynol. Pol. 2005; 56: 285–293.
18. Ovalle F., Azziz R. Insulin resistance, polycystic ovary syndrome, and type 2 diabetes mellitus. Fertil. Steril. 2002; 77: 1095–1105.
19. Reaven G. Metabolic syndrome: pathophysiology and implications for management of cardiovascular disease. Circulation 2002; 106: 286–288.
20. Pasquali R., Gambineri A., Pagotto U. The impact of obesity on reproduction in women with polycystic ovary syndrome. BJOG 2006; 113: 1148–1159.
21. Jakimowicz A.J., Szamatowicz J. Rola niedoboru inozytolu w patofizjologii zaburzeń występujących w zespole policystycznych jajników. Ginek Pol 2014; 85: 54–57.
22. Zeng L, Yang K. Effectiveness of myoinositol for polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Endocrine. 2018; 59 (1): 30–38.
23. Laganà A.S., Vitagliano A., Noventa M. i wsp. Myo-inositol supplemen-tation reduces the amount of gonadotropins and length of ovarian stimulation in women undergoing IVF: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Gynecol Obstet. 2018; 298 (4): 675–684.
24. Minozzi M., Costantino D., Guaraldi C. i wsp. The effect of a combination therapy with myo-inositol and a combined oral contraceptive pill versus a combined oral contraceptive pill alone on metabolic, endocrine, and clinical parameters in polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2011; 27 (11): 920–4. 
25. Artini P.G., Obino M.E.R., Sergiampietri C. i wsp. PCOS and pregnancy: a review of available therapies to improve the outcome of pregnancy in women with polycystic ovary syndrome. Expert Rev Endocrinol Metab. 2018; 13 (2): 87–98.
26. Garg D., Tal R. Inositol Treatment and ART Outcomes in Women with PCOS. Int J Endocrinol. 2016; 2016: 1 979 654.
27. Mukai T., Kishi T., Matsuda Y. i wsp. A meta-analysis of inositol for depression and anxiety disorders. Hum Psychopharmacol. 2014; 29 (1): 55–63.
28. Sirota I., Stein D.E., Vega M. i wsp. Insulin Resistance and β-cell Function Calculated by Homeostasis Model Assessment in Lean, Overweight, and Obese Women with Polycystic Ovary Syndrome. J Reprod Med. 2016; 61 (1–2): 3–10.
29. Pelanis R., Mellembakken J.R., Sundström-Poromaa I. i wsp. The prevalence of Type 2 diabetes is not increased in normal-weight women with PCOS. Hum Reprod. 2017; 32 (11): 2279–2286
30. Govindarajan C., Pitchaipillai R., Shanmugasundaram B. i wsp. Myoinositol: a review of its use in patients with Polycystic ovary syndrome. World J Pharm Pharm Sci 2015; 4 (06): 137–155.
31. Pericleous P., Stephanides S. Can resistance training improve the symptoms of polycystic ovary syndrome? BMJ Open Sport Exerc Med. 2018; 4 (1): e000372.