Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy , Otwarty dostęp

25 kwietnia 2019

NR 45 (Kwiecień 2019)

Zastosowanie Miositogynu w farmakoterapii pacjentek z zespołem policystycznych jajników w świetle wyników metaanaliz i doświadczeń klinicznych

263

Celem artykułu było omówienie zastosowania Miositogynu w farmakoterapii zespołu policystycznych jajników bazując na metaanalizie oraz doświadczeniach klinicznych. Przedstawiono zarówno mechanizmy farmakodynamiczne leku oraz wykazano jego efektwność w leczeniu insulinooporności związanej z POCS.

Zespół wielotorbielowatych jajników opisali po raz pierwszy w 1935 r. Stein i Leventhal, wskazując na zespół objawów obejmujący wtórny brak miesiączki i wynikającą z niego niepłodność, a także otyłość i męski typ owłosienia. Obraz kliniczny powiązali ze znacznym powiększeniem jajników i pogrubieniem ich osłonki stwierdzonym w badaniu anatomopatologicznym [1]. W 1960 r. użyto terminu „zespół policystycznych jajników” (polycystic ovary syndrome – PCOS), zastępując historyczną nazwę zespołu Steina-Leventhala oraz określając charakterystyczne kliniczne i histopatologiczne cechy zespołu. Należy podkreślić, że jest to jeden z najbardziej heterogennych zespołów endokrynnych [2]. Stwierdzono różnice w częstości jego występowania, obrazie i przebiegu klinicznym zależnie od czynników etnicznych i rasy badanych kobiet [3]. Obraz kliniczny PCOS może być bardzo różnorodny – od dyskretnych zaburzeń miesiączkowania bez widocznego hiperandrogenizmu do tych opisanych przez Steina i Leventhala. Częstość występowania PCOS waha się od 5%, a w populacjach o dużym rozpowszechnieniu otyłości nawet do 10% kobiet w wieku rozrodczym [2, 4]. Rozpoznanie tego tak często występującego zespołu jest niestety trudne z uwagi na różnorodność obrazu klinicznego i profilu hormonalnego oraz istotnych kontrowersji wokół jego definicji.

W 1990 r. Amerykański Narodowy Instytut Zdrowia (National Institute of Health – NIH) opracował kryteria diagnostyczne, w których jako zasadnicze cechy PCOS przyjął nadmierne jajnikowe wydzielanie androgenów (hiperandrogenizm kliniczny lub biochemiczny) oraz brak owulacji (anowulacja) przy wykluczeniu innych jednostek chorobowych przebiegających z hiperandrogenemią. W praktyce klinicznej PCOS wymaga więc różnicowania z hiperprolaktynemią, wrodzonym przerostem kory nadnerczy, chorobą Cushinga, nowotworami produkującym androgeny i niedoczynnością tarczycy [5]. Jednak w świetle prowadzonych badań zauważono potrzebę modyfikacji powyższej definicji [6]. W 2003 r. podczas konferencji w Rotterdamie grupa ekspertów (The Rotterdam ESHRE/ASRM – European Society for Human Reproduction and Embryology/American Society for Reproductive Medicine, Consensus Workshop Group) zmieniła kryteria rozpoznawania PCOS. Według nich o rozpoznaniu tego zespołu decyduje obecność przynajmniej dwóch spośród trzech objawów: rzadkie owulacje lub brak owulacji, a co się z tym wiąże – zaburzenia miesiączkowania o charakterze oligomenorrhea, kliniczne i/lub biochemiczne objawy hiperandrogenizmu, obecność wielotorbielowatych jajników w obrazie ultrasonograficznym po wykluczeniu innych schorzeń przebiegających z hiperandrogenizmem [7]. Warto podkreślić, że obecne kryteria biorą pod uwagę szersze spektrum zaburzeń czynności jajników niż w poprzednich definicjach i obejmują znacznie więcej kobiet, w tym z hiperandrogenizmem i cyklami owulacyjnymi, obok kobiet z anowulacją i bez nadmiaru androgenów. W 2006 r. Międzynarodowe Towarzystwo ds. Nadmiaru Androgenów i PCOS (Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society) zaproponowało, by przyjąć, że do rozpoznania PCOS konieczne są wszystkie poniższe kryteria: hirsutyzm i/lub hiperandrogenemia, oligo-anowulacja i/lub obecność wielotorbielowatych jajników w obrazie USG przezpochwowym oraz wykluczenie innych przyczyn nadmiaru androgenów. Zgodnie z tymi zaleceniami nie można rozpoznać PCOS, jeśli w obrazie klinicznym brakuje cech hiperandrogenizmu lub w badaniu laboratoryjnym nie stwierdza się cech hiperamdrogemii.

Pomimo ponad 80-letniej historii badań etiopatogeneza PCOS jest wciąż niejasna. Na podstawie przeglądu piśmiennictwa zaproponowano przedstawiony na rycinie 1 model naturalnej historii tej jednostki chorobowej.

 

Ryc. 1. Model opisujący naturalną historię rozwoju zespołu policystycznych jajników



Najnowsze badania epidemiologiczne wykazują istotnie większą częstość występowania PCOS u kobiet urodzonych z niską masą urodzeniową [8]. Pomimo że przejściowy hiperandrogenizm jest fizjologicznym stadium dojrzewania płciowego kobiet, liczne badania potwierdzają korelację między wczesnym rozpoczęciem stadium adrenarche a rozwojem pełnoobjawowego PCOS w wieku reprodukcyjnym [9].

Zgodnie z ryciną 1 największe zaburzenia zdrowia u kobiet z PCOS obserwowane są w wieku prokreacyjnym, a ich odległe skutki występują aż do okresu starości. Panuje zgodny pogląd, że mechanizmem łączącym wymienione na rysunku choroby współistniejące jest insulinooporność i hiperinsulinemia.

Insulinooporność a zespół policystycznych jajników

Dokładne mechanizmy patogenetyczne PCOS nie zostały dotychczas do końca wyjaśnione. W powstaniu tego zespołu nie bez znaczenia są zarówno czynniki genetyczne, hormonalne, jak i środowiskowe. Powszechnie uważa się, że czynnikiem pierwotnym są zaburzenia steroidogenezy w komórkach osłonki pęcherzyka jajnikowego, prowadzące do nadmiernego wytwarzania androgenów. Mniejszą rolę odgrywają zaburzenia osi podwzgórze–przysadka–jajnik. Już na początku lat 80. XX w. zaobserwowano, że insulinooporność i zwiększone stężenie insuliny mogą odgrywać dużą rolę w etiopatogenezie PCOS [10, 11]. Dowiedziono również istnienie związku pomiędzy występowaniem zmian skórnych o typie rogowacenia ciemnego (acantosis nigricans) a ciężką opornością na insulinę oraz występowaniem hiperandrogenizmu i braku owulacji u części pacjentek z PCOS [12]. Obserwacja ta sugerowała możliwość istnienia wspólnej etiologii pomiędzy hiperandrogenizmem, insulinoopornością i hiperinsulinemią, chociaż dokładny patomechanizm tych zaburzeń nie został jeszcze poznany. Warunkiem aktywności biologicznej insuliny jest jej połączenie się ze swoistym receptorem oraz prawidłowa czynność kompleksu receptorowego. Wyniki badań wskazują jednak, że u kobiet z PCOS liczba receptorów insulinowych i ich powinowactwo do insuliny są prawidłowe. Dlatego bardziej prawdopodobnym mechanizmem powstawania insulinooporności w tej grupie kobiet są wewnątrzkomórkowe zaburzenia dróg sygnalizacyjnych działania insuliny. Dunaif i wsp. w swych badaniach nad receptorowymi mechanizmami insulinooporności w PCOS zasugerowali, że wzrost autofosforylacji reszt serynowych podjednostki b receptora insulinowego obniża aktywność kinazy białkowo-tyrozynowej, co może być jednym z mechanizmów prowadzących do insulinooporności postreceptorowej u kobiet z PCOS [13]. Sugeruje się także istnienie defektu genu kodującego białko odpowiedzialnego zarówno za fosforylację seryny receptora insulinowego, jak i enzymu odpowiedzialnego za syntezę androgenów nadnerczowych i jajnikowych – P450c17 [14]. Fosforylacja cytochromu P450c17 może nasilać aktywność enzymów biorących udział w jajnikowej syntezie androgenów (17,20-liazy) [15]. Wskazywałoby to na wspólne uwarunkowania zaburzeń syntezy steroidów prowadzących do hiperandrogenizmu oraz defektu działania insuliny prowadzącego do insulinooporności. Na uwarunkowania genetyczne PCOS wskazują także zaburzenia sekrecji i działania insuliny stwierdzane u krewnych I stopnia pacjentek z tym zespołem. Wymienia się także geny regulujące sekrecję insuliny, takie jak gen kodujący receptor insulinowy, gen VNRT (rozproszone fragmenty genu insuliny), gen substratu receptora insulinowego, gen IGF-1 (insulinopodobny czynnik wzrostu 1 – insulin-like growth factor 1), gen receptora dla IGF-1 oraz gen białka wiążącego IGF-1. Natomiast wielu autorów podkreśla występowanie PCOS u predysponowanych genetycznie kobiet po zadziałaniu czynnika inicjującego, takiego jak otyłość czy hiperinsulinemia [16]. Częstość współwystępowania PCOS u sióstr wynosi natomiast 50% [17].

Oprócz opisanych powyżej mechanizmów molekularnych wpływ insuliny na produkcję androgenów może być także efektem jej bezpośredniego działania na gonadę żeńską. W jajnikach receptory dla insuliny obecne są w komórkach warstwy ziarnistej, komórkach osłonki pęcherzyków oraz w podścielisku jajnika. Insulina w większych stężeniach może wywierać wpływ na steroidogenezę jajnikową także poprzez receptory dla IGF-1 [11], który jest jednym z czynników stymulujących syntezę androgenów w komórkach tekalnych jajnika. Jednocześnie hiperinsulinemia pośrednio nasila jajnikową produkcję androstendionu przez zwiększenie wrażliwości komórek ziarnistych jajnika na działanie LH. Wykazano ponadto, że mediatory receptora insulinowego pośredniczą w przekazywaniu informacji z FSH do oocytu. Regulują także podziały mejotyczne. Dodatkowo duże stężenia insuliny hamują wątrobową syntezę białka wiążącego hormony płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG), co w konsekwencji zwiększa stężenie wolnych, biologicznie aktywnych androgenów w surowicy krwi. Ocenia się, że insulinooporność i hiperinsulinemia dotyczą ponad 50% pacjentek z PCOS w porównaniu z 10–25% kobiet w populacji ogólnej [18] i wiążą się ze zwiększonym występowaniem chorób układu sercowo-naczynio wego oraz cukrzycy typu 2 [19]. Insulinooporność może występować niezależnie od wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI), ale znacznie częściej stwierdza się ją u kobiet otyłych z PCOS (ok. 70%) niż u szczupłych (ok. 30%) [11]. Ponadto otyłość, zwłaszcza typu brzusznego, znacząco wpływa na stopień insulinooporności [20]. 

Miositogyn w suplementacji leczenia pacjentek z zespołem policystycznych jajników

W leczeniu pacjentek z PCOS można wyróżnić dwa cele. Celem krótkoterminowym jest redukcja skutków zdrowotnych PCOS okresu reprodukcyjnego, czyli głównie poprawa jakości życia seksualnego i umożliwienie urodzenia zdrowego dziecka. Celem długoterminowym terapii jest minimalizacja powikłań zdrowotnych współistniejących z zespołem wielotorbielowatości jajników. W świetle modelu z ryciny 1 można też rozważyć dostępność i skuteczność profilaktyki farmakologicznej jeszcze w okresie przedreprodukcyjnym. Dotychczas brak jest badań rekomendujących takie leczenie również dlatego, że nie opracowano testów predykcyjnych umożliwiających różnicowanie między przejściowym hiperandrogenizmem młodzieńczym a odpowiednio wysokim ryzykiem rozwoju PCOS w wieku reprodukcyjnym.

Ponieważ hiperinsulinomia wydaje się kluczowym czynnikiem biorący udział we wszystkich dysregulacjach u pacjentek z PCOS, redukcja insulinooporności jest jednym z najważniejszych farmakodynamicznych celów terapii. Dlatego w standardach leczenia od lat stosuje się leki znane w diabetologii, np. metforminę wykazującą dobre efekty terapeutyczne.

W ostatnich latach pojawiają się liczne badania wskazujące na możliwość stosowania mioinozytolu w terapii pacjentek PCOS. 

Inozytol jest to organiczny związek chemiczny z grupy cukroli, cykliczny sześciowęglowy alkohol polihydroksylowy zawierający sześć grup hydroksylowych. Bywa określany jako „witamina B8”, nie jest jednak witaminą, gdyż może być syntetyzowany przez organizm. Szczególnie dwa jego izomery, czyli mioinozytol i D-chiro-inozytol odrywają rolę w omawianym problemie klinicznym. Są bowiem drugorzędowymi przekaźnikami wchodzącymi w skład receptorów insulinowych. Mioinozytol wzbudza ekspresję przenośników białkowych glukozy (GLU-4). Natomiast drugi izomer bierze udział w kaskadzie reakcji prowadzących do syntezy glukagenu [21].

Obecnie opublikowano 5 metaanaliz obejmujących badania kliniczne z randomizacją, które oceniały skuteczność terapii izomerami inozytolu pacjentek z PCOS. W najnowszej metaanalizie przeanalizowano 6 prób klinicznych, porównując efekt leczenia mioinozytolem w konfrontacji z terapią metforminą pod względem stężenia insuliny na czczo, wartości indeksu HOMA, stężenia testosteronu, SHBG oraz BMI. Nie wykazano przewagi korzyści metoforminy w porównaniu do mioinozytolu [22]. Zwrócono zaś uwagę na lepsze tolerowanie przez pacjentki suplementu.

Obiecujących danych dostarczyła metaanaliza wykonana przez Lagana i wsp., obejmująca 812 pacjentki poddane stymulacji gonadotropinami w celu uzyskania owulacji. Równoczesne podawanie mioinozytolu zwiększyło skuteczność stymulacji przy zmniejszonej dawce FSH o średnio 15% oraz istotnie zredukowało częstość występowania hiperstymulacji jajników [23].

Natomiast w pojedynczych bada...

Artykuł jest dostępny w całości tylko dla zalogowanych użytkowników.

Jak uzyskać dostęp? Wystarczy, że założysz konto lub zalogujesz się.
Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałow pokazowych.
Załóż konto Zaloguj się

Przypisy