Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy

25 kwietnia 2019

NR 45 (Kwiecień 2019)

Zastosowanie Miositogynu w farmakoterapii pacjentek z zespołem policystycznych jajników w świetle wyników metaanaliz i doświadczeń klinicznych

0 21

Celem artykułu było omówienie zastosowania Miositogynu w farmakoterapii zespołu policystycznych jajników bazując na metaanalizie oraz doświadczeniach klinicznych. Przedstawiono zarówno mechanizmy farmakodynamiczne leku oraz wykazano jego efektwność w leczeniu insulinooporności związanej z POCS.

Zespół wielotorbielowatych jajników opisali po raz pierwszy w 1935 r. Stein i Leventhal, wskazując na zespół objawów obejmujący wtórny brak miesiączki i wynikającą z niego niepłodność, a także otyłość i męski typ owłosienia. Obraz kliniczny powiązali ze znacznym powiększeniem jajników i pogrubieniem ich osłonki stwierdzonym w badaniu anatomopatologicznym [1]. W 1960 r. użyto terminu „zespół policystycznych jajników” (polycystic ovary syndrome – PCOS), zastępując historyczną nazwę zespołu Steina-Leventhala oraz określając charakterystyczne kliniczne i histopatologiczne cechy zespołu. Należy podkreślić, że jest to jeden z najbardziej heterogennych zespołów endokrynnych [2]. Stwierdzono różnice w częstości jego występowania, obrazie i przebiegu klinicznym zależnie od czynników etnicznych i rasy badanych kobiet [3]. Obraz kliniczny PCOS może być bardzo różnorodny – od dyskretnych zaburzeń miesiączkowania bez widocznego hiperandrogenizmu do tych opisanych przez Steina i Leventhala. Częstość występowania PCOS waha się od 5%, a w populacjach o dużym rozpowszechnieniu otyłości nawet do 10% kobiet w wieku rozrodczym [2, 4]. Rozpoznanie tego tak często występującego zespołu jest niestety trudne z uwagi na różnorodność obrazu klinicznego i profilu hormonalnego oraz istotnych kontrowersji wokół jego definicji.

W 1990 r. Amerykański Narodowy Instytut Zdrowia (National Institute of Health – NIH) opracował kryteria diagnostyczne, w których jako zasadnicze cechy PCOS przyjął nadmierne jajnikowe wydzielanie androgenów (hiperandrogenizm kliniczny lub biochemiczny) oraz brak owulacji (anowulacja) przy wykluczeniu innych jednostek chorobowych przebiegających z hiperandrogenemią. W praktyce klinicznej PCOS wymaga więc różnicowania z hiperprolaktynemią, wrodzonym przerostem kory nadnerczy, chorobą Cushinga, nowotworami produkującym androgeny i niedoczynnością tarczycy [5]. Jednak w świetle prowadzonych badań zauważono potrzebę modyfikacji powyższej definicji [6]. W 2003 r. podczas konferencji w Rotterdamie grupa ekspertów (The Rotterdam ESHRE/ASRM – European Society for Human Reproduction and Embryology/American Society for Reproductive Medicine, Consensus Workshop Group) zmieniła kryteria rozpoznawania PCOS. Według nich o rozpoznaniu tego zespołu decyduje obecność przynajmniej dwóch spośród trzech objawów: rzadkie owulacje lub brak owulacji, a co się z tym wiąże – zaburzenia miesiączkowania o charakterze oligomenorrhea, kliniczne i/lub biochemiczne objawy hiperandrogenizmu, obecność wielotorbielowatych jajników w obrazie ultrasonograficznym po wykluczeniu innych schorzeń przebiegających z hiperandrogenizmem [7]. Warto podkreślić, że obecne kryteria biorą pod uwagę szersze spektrum zaburzeń czynności jajników niż w poprzednich definicjach i obejmują znacznie więcej kobiet, w tym z hiperandrogenizmem i cyklami owulacyjnymi, obok kobiet z anowulacją i bez nadmiaru androgenów. W 2006 r. Międzynarodowe Towarzystwo ds. Nadmiaru Androgenów i PCOS (Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society) zaproponowało, by przyjąć, że do rozpoznania PCOS konieczne są wszystkie poniższe kryteria: hirsutyzm i/lub hiperandrogenemia, oligo-anowulacja i/lub obecność wielotorbielowatych jajników w obrazie USG przezpochwowym oraz wykluczenie innych przyczyn nadmiaru androgenów. Zgodnie z tymi zaleceniami nie można rozpoznać PCOS, jeśli w obrazie klinicznym brakuje cech hiperandrogenizmu lub w badaniu laboratoryjnym nie stwierdza się cech hiperamdrogemii.

Pomimo ponad 80-letniej historii badań etiopatogeneza PCOS jest wciąż niejasna. Na podstawie przeglądu piśmiennictwa zaproponowano przedstawiony na rycinie 1 model naturalnej historii tej jednostki chorobowej.

 

Ryc. 1. Model opisujący naturalną historię rozwoju zespołu policystycznych jajników



Najnowsze badania epidemiologiczne wykazują istotnie większą częstość występowania PCOS u kobiet urodzonych z niską masą urodzeniową [8]. Pomimo że przejściowy hiperandrogenizm jest fizjologicznym stadium dojrzewania płciowego kobiet, liczne badania potwierdzają korelację między wczesnym rozpoczęciem stadium adrenarche a rozwojem pełnoobjawowego PCOS w wieku reprodukcyjnym [9].

Zgodnie z ryciną 1 największe zaburzenia zdrowia u kobiet z PCOS obserwowane są w wieku prokreacyjnym, a ich odległe skutki występują aż do okresu starości. Panuje zgodny pogląd, że mechanizmem łączącym wymienione na rysunku choroby współistniejące jest insulinooporność i hiperinsulinemia.

Insulinooporność a zespół policystycznych jajników

Dokładne mechanizmy patogenetyczne PCOS nie zostały dotychczas do końca wyjaśnione. W powstaniu tego zespołu nie bez znaczenia są zarówno czynniki genetyczne, hormonalne, jak i środowiskowe. Powszechnie uważa się, że czynnikiem pierwotnym są zaburzenia steroidogenezy w komórkach osłonki pęcherzyka jajnikowego, prowadzące do nadmiernego wytwarzania androgenów. Mniejszą rolę odgrywają zaburzenia osi podwzgórze–przysadka–jajnik. Już na początku lat 80. XX w. zaobserwowano, że insulinooporność i zwiększone stężenie insuliny mogą odgrywać dużą rolę w etiopatogenezie PCOS [10, 11]. Dowiedziono również istnienie związku pomiędzy występowaniem zmian skórnych o typie rogowacenia ciemnego (acantosis nigricans) a ciężką opornością na insulinę oraz występowaniem hiperandrogenizmu i braku owulacji u części pacjentek z PCOS [12]. Obserwacja ta sugerowała możliwość istnienia wspólnej etiologii pomiędzy hiperandrogenizmem, insulinoopornością i hiperinsulinemią, chociaż dokładny patomechanizm tych zaburzeń nie został jeszcze poznany. Warunkiem aktywności biologicznej insuliny jest jej połączenie się ze swoistym receptorem oraz prawidłowa czynność kompleksu receptorowego. Wyniki badań wskazują jednak, że u kobiet z PCOS liczba receptorów insulinowych i ich powinowactwo do insuliny są prawidłowe. Dlatego bardziej prawdopodobnym mechanizmem powstawania insulinooporności w tej grupie kobiet są wewnątrzkomórkowe zaburzenia dróg sygnalizacyjnych działania insuliny. Dunaif i wsp. w swych badaniach nad receptorowymi mechanizmami insulinooporności w PCOS zasugerowali, że wzrost autofosforylacji reszt serynowych podjednostki b receptora insulinowego obniża aktywność kinazy białkowo-tyrozynowej, co może być jednym z mechanizmów prowadzących do insulinooporności postreceptorowej u kobiet z PCOS [13]. Sugeruje się także istnienie defektu genu kodującego białko odpowiedzialnego zarówno za fosforylację seryny receptora insulinowego, jak i enzymu odpowiedzialnego za syntezę androgenów nadnerczowych i jajnikowych – P450c17 [14]. Fosforylacja cytochromu P450c17 może nasilać aktywność enzymów biorących udział w jajnikowej syntezie androgenów (17,20-liazy) [15]. Wskazywałoby to na wspólne uwarunkowania zaburzeń syntezy steroidów prowadzących do hiperandrogenizmu oraz defektu działania insuliny prowadzącego do insulinooporności. Na uwarunkowania genetyczne PCOS wskazują także zaburzenia sekrecji i działania insuliny stwierdzane u krewnych I stopnia pacjentek z tym zespołem. Wymienia się także geny regulujące sekrecję insuliny, takie jak gen kodujący receptor insulinowy, gen VNRT (rozproszone fragmenty genu insuliny), gen substratu receptora insulinowego, gen IGF-1 (insulinopodobny...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Położnictwa i Ginekologii"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy