Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy

25 kwietnia 2019

NR 45 (Kwiecień 2019)

Stanowisko zespołu ekspertów na temat zastosowania N-acetylocysteiny w ginekologii i położnictwie

0 21

Właściwości i metabolizm NAC

N-acetylocysteina (NAC) jest N-acetylowaną pochodną L-cysteiny [1]. Po spożyciu NAC jest niemal całkowicie metabolizowana w wątrobie do cysteiny, a dalej do glicyny i glutationu [2, 3]. Nie ma żywieniowych źródeł NAC, jest więc ona spożywana wyłącznie jako lek lub suplement diety. N-acetylocysteina została również dopuszczona do wykorzystania w żywności specjalnego medycznego przeznaczenia u dzieci powyżej 1. roku życia oraz u dorosłych. Zastąpienie cysteiny przez NAC w tego typu żywności zwiększa jej smakowitość, a tym samym akceptację przez pacjentów, wpływając pozytywnie na stosowanie się do zalecanej diety.

Spożycie NAC z żywnością specjalnego medycznego przeznaczenia może wynosić 1,0–2,9 g/dziennie, co jest ekwiwalentem spożycia 0,8–2,2 g cysteiny dziennie [4]. N-acetylocysteina nie jest niezbędnym składnikiem pokarmowym, dlatego nie oceniono poziomu zalecanego spożycia. Biodostępność NAC po przyjęciu doustnym jest niska i wynosi 6–10%, a czas jej półtrwania wynosi 5,6 godziny. Nie wykazano żadnych interakcji NAC z żywnością [5]. Suplementacja NAC jest dobrze tolerowana, a dawki do 8 g/dzień nie powodują reakcji niepożądanych. U niewielkiej części osób po doustnym podaniu NAC występują nudności i wymioty [6].

N-acetylocysteina jest więc bezpieczna i stosowano ją w medycynie od dawna, m.in. w przypadkach przedawkowania paracetamolu, a także jako lek mukolityczny w mukowiscydozie i przewlekłych zapaleniach oskrzeli. Jednakże liczba jej zastosowań rośnie wraz z poznawaniem mechanizmów działania tego związku [7].

N-acetylocysteina wykazuje działanie antyapoptotyczne i antykancerogenne [8, 9] oraz wpływa na metabolizm fosfolipidów błon komórkowych, uwalnianie cytokin prozapalnych i aktywność proteaz [10]. Przeciwdziała również dysfunkcji endotelium związanej z występowaniem cukrzycy, a także obniża ciśnienie krwi [11–14].

Prowadzi też do zmniejszenia stężenia homocysteiny we krwi [15, 16]. Dotychczas w literaturze naukowej opisano jednak przede wszystkim przeciwutleniające właściwości NAC [17]. Wynikają one z tego, że spożycie NAC zwiększa ilość glutationu zmagazynowanego w wątrobie [18]. Glutation jest głównym endogennym antyoksydantem i odpowiada za homeostazę oksydacyjną w komórkach [19]. Dodatkowo NAC ma też zdolność bezpośredniego wymiatania wolnych rodników, działając m.in. na rodniki hydroksylowe [20]. 

Wiadomo, że suplementacja NAC jest jedną z najlepszych strategii zwiększania dostępności glutationu w organizmie. Ze względu na to, że po wchłonięciu NAC jest metabolizowana do cysteiny, wydaje się, że alternatywą byłaby suplementacja samą cysteiną. Jednak cysteina jest związkiem zbyt nietrwałym, żeby zastosować ją w postaci suplementu [21]. Z kolei cystyna, składająca się z dwóch cząsteczek cysteiny, jest słabo wchłaniana w przewodzie pokarmowym [2]. Poza tym NAC jest mniej toksyczna, mniej podatna na oksydację i lepiej rozpuszczalna w wodzie niż cysteina. Podobnie suplementacja glutationem jest nieefektywna, gdyż po spożyciu jest on hydrolizowany w jelitach i wątrobie [22, 23]. Innym sposobem na zwiększanie dostępności glutationu w organizmie może też być zwiększenie spożycia cysteiny/cystyny z dietą. Produktami spożywczymi zawierającymi największe ilości cystyny są: jaja, białko sojowe, wołowina, dorsz, otręby owsiane czy wieprzowina (zawartość powyżej 0,5 g cystyny w 100 g produktu) [24].

Zatem wzrost poziomu spożycia cysteiny/cystyny jest nierozerwalnie związany ze zwiększeniem udziału białka w diecie, a taka sytuacja nie zawsze jest korzystna. 

Zastosowania NAC w praktyce ginekologicznej

Jak dotąd, w ginekologii efektywność suplementacji NAC była oceniana głównie u kobiet z PCOS. Zespół policystycznych jajników charakteryzuje się funkcjonalnym hiperandrogenizmem jajnikowym i występuje u ok. 5% kobiet rasy kaukaskiej [25], choć szacunki mogą się różnić w zależności od kryteriów diagnostycznych i wynosić nawet do 15% [26]. Niepłodność dotyczy ok. 70–80% kobiet z PCOS i wynika ona przede wszystkim z hiperandrogenizmu oraz oligo- lub anowulacji. Odsetek kobiet z PCOS, u których występuje otyłość, jest duży i wynosi 30–60% [27]. 

Natomiast u około połowy pacjentek występuje insulinooporność i/lub zespół metaboliczny [26]. 

Standardowo zaburzenia owulacji u kobiet z PCOS leczy się przede wszystkim cytrynianem klomifenu, który znacząco zwiększa szansę zajścia w ciążę [28, 29].

Zalety stosowania cytrynianu klomifenu to przede wszystkim niski koszt leczenia, doustny sposób podania leku czy nieliczne objawy niepożądane [30]. Jednakże u ok. 15–20% kobiet nie obserwuje się reakcji na maksymalne dawki cytrynianu klomifenu i uznaje się je za oporne na ten lek [31, 32]. Cytrynian klomifenu stosuje się zazwyczaj, maksymalnie przez 6 cykli, osiągając w ten sposób odsetek ciąż na poziomie 60–70% [33]. Alternatywnie kobietom z PCOS podaje się też inhibitory aromatazy (letrozol), gonadotropiny rekombinowane oraz wysokooczyszczone moczopochodne preparaty gonadotropin menopauzalnych, a przy współistniejących zaburzeniach tolerancji glukozy zasadne jest podawanie metforminy [34]. Przyjmowanie metforminy jest związane z większym odsetkiem ciąż, jednak nie wpływa ona na odsetek żywych urodzeń i to zarówno w przypadku monoterapii, jak i w połączeniu z cytrynianem klomifenu [35].

Z uwagi na stosunkowo częste występowanie oporności na cytrynian klomifenu, od jakiegoś czasu testuje się wykorzystanie adjuwantów, takich jak glukokortykoidy, leki dopaminergiczne czy leki uwrażliwiające na insulinę [36]. Efektywność stymulacji owulacji poprzez doustne podawanie NAC testowano w kilku badaniach z randomizacją. Podawanie NAC w dawce 1,2 g/dziennie w połączeniu z cytrynianem klomifenu przez 5 dni, począwszy od 3. dnia cyklu, prowadziło do znaczącego zwiększenia liczby pęcherzyków jajnikowych, odsetka owulacji i ciąż. Leczenie to było dobrze tolerowane i nie odnotowano efektów niepożądanych ani objawów hiperstymulacji [27]. Wynik ten potwierdzono w kolejnych badaniach opublikowanych w 2007 i 2012 r., w których stosowano ten sam schemat suplementacji NAC [36, 37]. 

Efektywność działania NAC testowano także w odniesieniu do placebo. Analizowano wpływ NAC w dawce 1,2 g/dziennie przez 12 kolejnych cykli na wybrane parametry u pacjentek po laparoskopowym nakłuwaniu jajników i stwierdzono, że powoduje ona zwiększenie odsetka owulacji i ciąż. Wartości tych parametrów wynosiły 87% vs 67% oraz 77% vs 57%, odpowiednio w grupie suplementowanej NAC i grupie placebo. Badanie to uwzględniało również długoterminową ocenę bezpieczeństwa i efektywności stosowania NAC. Zaobserwowano więc, że liczba poronień była niższa, a odsetek żywych urodzeń wyższy u kobiet, którym podawano NAC niż u tych otrzymujących placebo – odpowiednio 8,7% vs 23,5% oraz 67% vs 40% [38]. Ponadto suplementacja NAC w dawce 1,8 g/dziennie przez 4 tygodnie powodowała zmniejszenie stężenia w krwiobiegu testosteronu i białka wiążącego hormony płciowe (sex hormone binding protein), a także poprawę parametrów metabolizmu lipidów [39]. Jednak mankamentem tego badania jest brak grupy kontrolnej. 

Sugeruje się, że przyczyną obniżonej płodności kobiet z PCOS może być gorsza jakość oocytów lub zahamowanie wzrostu zarodków [40]. W badaniu z randomizacją wykazano, że liczba niedojrzałych lub nieprawidłowych oocytów była mniejsza u kobiet, którym podawano NAC w porównaniu do grupy placebo. Jednocześnie w grupie suplementowanej zaobserwowano większą liczbę dobrej jakości zarodków niż w grupie placebo. Suplementacja NAC wpływała na poziom ekspresji genów kluczowych dla przebiegu oogenezy i folikulogenezy [41, 42]. Wpływ NAC na opóźnianie starzenia oocytów wykazano też na modelu zwierzęcym [43]. 

Wszystkie rodzaje leczenia zwiększające wrażliwość na insulinę – czy to utrata masy ciała wskutek leczenia dietetycznego, chirurgia bariatryczna, czy też farmakoterapia z wykorzystaniem metforminy – wpływają również na owulację i hiperandrogenizm. Badania wykazały, że NAC może stymulować wydzielanie insuliny w odpowiedzi na glukozę [44, 45], a przyjmowanie NAC w dawce 1,6 g/dziennie przez okres 6 tygodni może poprawić poziom insuliny i wrażliwość na insulinę u pacjentek z PCOS [46]. Mechanizm tego aspektu działania NAC nie jest dobrze poznany. W badaniach na zwierzętach laboratoryjnych wykazano, że NAC może chronić przed obwodową insulinoopornością wywołaną zwiększeniem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi [14, 47]. 

Ze względu na podobny kierunek działania porównywano efektywność podawania NAC i metforminy. Wykazano, że metformina w dawce 1,5 g/dzień i NAC w dawce 1,8 g/dzień przez okres 24 tygodni dają zbliżone efekty w zakresie leczenia hiperandrogenizmu, hiperinsulinemii i nieregularnych miesiączek u kobiet z PCOS [48]. Taki sam układ badawczy zastosowano w badaniach Javanmanesh i wsp. [49], uzyskując istotne zmniejszenie stężenia insuliny i współczynnika HOMA (homeostatic model assessment), podobne co do...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Położnictwa i Ginekologii"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy