Cynk i jego wpływ na płodność. Dlaczego nazywa się go minerałem płodności?

Cynk jest drugim pierwiastkiem po żelazie pod względem ilości, w jakiej występuje w naszym organizmie. Jest niezbędny do jego prawidłowego funkcjonowania [1].
Rola cynku zaczyna się od etapu wykształcenia prawidłowych komórek rozrodczych żeńskich oraz męskich, embriogenezy i organogenezy płodu. Następnie bierze on udział w przebiegu ciąży oraz w porodzie zdrowego dziecka [1–3]. Pierwiastek ten uczestniczy w reakcjach biochemicznych niezbędnych do utrzymania homeostazy jako jon strukturalny, katalityczny i regulacyjny. Stanowi istotny składnik ponad 300 enzymów. Jego odpowiednie stężenie we krwi pozwala na prawidłowe funkcjonowanie wielu układów: hormonalnego, rozrodczego i odpornościowego [4].
Według WHO dzienne zapotrzebowanie na cynk u kobiet wynosi 6,5 mg/dzień, u mężczyzn – 9,4 mg/dzień,
a u kobiet ciężarnych – od 7,3 do 13,3 mg/dobę [1, 4]. Warto zwrócić uwagę na normy zalecanego spożycia cynku dla ludności Polski. Dla kobiet zalecane spożycie tego pierwiastka wynosi 8 mg/dzień, dla mężczyzn 11 mg/dobę, a dla kobiet ciężarnych od 11 do 12 mg/dobę w zależności od wieku [11].
Niedobór cynku może być przyczyną wykształcenia się niedojrzałego i nie w pełni kompetentnego oocytu [2]. Brak wystarczającej podaży cynku w diecie kobiety ciężarnej może wpływać na wystąpienie poważnych powikłań: porodu przedwczesnego, wad cewy nerwowej u płodu czy poronienia. Cynk wpływa na prawidłową funkcję estrogenów, kolagenu oraz uczestniczy w syntezie czynników stanu zapalnego, m.in. prostaglandyn [1–3].
Insulinooporność, która często towarzyszy zespołowi policystycznych jajników, ma wpływ na zaburzenie owulacji, co może skutkować problemami z zapłodnieniem. Cynk uczestniczy w procesach związanych z transportem, działaniem oraz magazynowaniem insuliny. Deficyt cynku powoduje wzrost insulinooporności, a wyrównanie jego niedoboru skutkuje poprawą kliniczną pacjenta [3, 5].
Stres oksydacyjny negatywnie wpływa na komórki rozrodcze. Dowiedziono, iż cynk jest kofaktorem m.in. katalazy, która wychwytuje wolne rodniki nadtlenkowe i usuwa je z organizmu [3]. Dzięki temu cynk pozwala nam ograniczyć stan zapalny oraz ilość MMP w endometriozie, która jest potwierdzoną przyczyną niepłodności [3, 6].

Cynk w żywieniu i suplementacji

Cynk jest niezbędnym minerałem, obecnym w każdej tkance ludzkiego ciała. Średnia zawartość tego pierwiastka w organizmie wynosi 2–3 g, z czego 0,2% to ilość cynku w osoczu. Organizm ludzki nie posiada jednak rezerw biodostępnego cynku. Aby pokryć dzienne zapotrzebowanie, należy przyjmować 0,1% całkowitej zawartości cynku w organizmie, a ta zmienia się w zależności od płci, wieku, stanu fizjologicznego i diety [3, 7]. 
Źródłem dobrze przyswajalnego cynku jest mięso i produkty odzwierzęce, głównie wieprzowina, wołowina, ryby, jaja oraz nabiał. W produktach roślinnych znajdziemy mniejszą zawartość cynku, ponadto jest on gorzej przyswajalny. Podczas trawienia cynk z pożywienia jest uwalniany w formie jonów Zn2+, które mogą zostać nieodwracalnie związane przez fityniany [8, 9]. To uniemożliwia im połączenie się z transporterami cynku w jelicie cienkim i w konsekwencji ich przyswajanie [10]. Związki te są obecne w nasionach, orzechach, roślinach strączkowych oraz zbożach. Zaleca się obliczenie stosunku molowego fitynianów do cynku celem określenia dziennego zapotrzebowania na ten pierwiastek [3]. 
 

¹ Przetworzona dieta, uboga w błonnik, głównym źródłem białka jest mięso. Zawiera składniki półsyntetyczne.
² Dieta mieszana, laktoowowegetariańska, bogata w zboża wysokoprzetworzone.
³ Dieta zawierająca >50% zbóż nieprzetworzonych

Wpływ na wchłanianie cynku ze światła przewodu pokarmowego ma zawartość miedzi w diecie, ponieważ oba metale konkurują o te same transportery i metaloproteinazy. Im większe stężenie miedzi w świetle jelita cienkiego, tym mniejsza przyswajalność cynku [8]. Za ograniczenie wchłaniania cynku odpowiadają również błonnik, wapń, szczawiany, żelazo niehemowe. Pozytywny wpływ na absorpcję cynku mają EDTA, aminokwasy, których dużą zawartość obserwujemy w produktach odzwierzęcych, oraz witamina A i kwasy organiczne (np. kwas cytrynowy) [3, 11]. Ocena przyswajalności cynku w zależności od diety wydana przez WHO/FAO, IOM i IZiNCG została przedstawiona w tabeli 1 [10].
Oszacowanie średniego zapotrzebowania i referencyjnego spożycia cynku przez populację w zależności od spożycia fitynianów i masy ciała ukazano w tabeli 2 [8].
Przyswajalność zależy od wielu innych czynników, m.in. postaci, w jakiej pierwiastek został podany. Wodny roztwór tego mikroelementu gwarantuje przyswajalność na poziomie 60–70%, natomiast absorpcja cynku z pokarmów stałych wynosi średnio 33% [10]. 
Należy również zwrócić uwagę na choroby, które mogą nieść ze sobą zwiększone ryzyko niedoboru cynku – colitis ulcerosa, chorobę Leśniowskiego-Crohna, zespół złego wchłaniania, cukrzycę, przewlekłe choroby nerek i wątroby. W diecie osób dotkniętych tymi schorzeniami należy uwzględnić zwiększone dzienne zapotrzebowanie na ten mikroelement [8]. W przypadku niedostatecznej podaży cynku z pożywieniem niedobory można uzupełnić suplementacją. Na rynku występuje wiele preparatów, natomiast najlepiej przyswajalnymi są glukonian, siarczan, octan i pikolinian cynku [12].
 

1. Spożycie cynku w diecie osoby o masie ciała na poziomie 97,5 percentyla referencyjnej masy ciała (tj. 79,4 kg dla mężczyzn i 68,1 kg dla kobiet).
2. Mediana masy ciała kobiet w wieku od 18 do 79 lat jest oparta na pomiarze wzrostu 19 969 kobiet w 13 państwach członkowskich Unii Europejskiej przy założeniu BMI (w kg/m2) na poziomie 22. Przy tej masie ciała fizjologiczne zapotrzebowanie na cynk wynosi 2,9 mg/dobę.
3. Mediana masy ciała mężczyzn w wieku od 18 do 79 lat jest oparta na pomiarze wzrostu 16 500 mężczyzn w 13 państwach członkowskich Unii Europejskiej i przy założeniu BMI 22.

Cynk a prawidłowe funkcjonowanie żeńskiego układu rozrodczego

Wykazano, iż nieprawidłowe wydzielanie i/lub synteza gonadotropin oraz testosteronu mogą być spowodowane niedostateczną ilością cynku w organizmie kobiety [3]. 
Niewiele jest dostępnych informacji na temat znaczenia cynku na wczesnych etapach rozwoju pęcherzyków jajnikowych oraz komórek płciowych. Badanie przeprowadzone na nicieniach wskazuje, że niedobór cynku prowadzi do upośledzonego rozwoju oocytów, a co za tym idzie – poważnego obniżenia płodności [2, 13].
Karmienie myszy dietą ubogocynkową skutkowało zatrzymaniem owulacji na skutek braku pęknięcia w pełni rozwiniętego pęcherzyka antralnego, nawet pomimo stymulacji ludzką gonadotropiną kosmówkową (hCG) [14, 15]. Badania na myszach wykazały również, że cynk jest odpowiedzialny za zapobieganie przedwczesnej regulacji progesteronu, co umożliwia rozpraszanie się komórek wieńca promienistego (kompleks cumulus–oocyt, COC) [14, 16]. Udowodniono, że cynk bierze udział w zatrzymaniu profazy I w oocytach oraz późniejszym przejściu z mejozy I do II, wytworzeniu ciałka polarnego, wrzeciona mejotycznego i zahamowaniu na etapie mejozy II. Co za tym idzie – niedobór tego mikroelementu może poważnie zaburzać dojrzewanie oocytu, a w konsekwencji także zapłodnienie, implantację oraz rozwój zarodka [2, 14, 17]. 
Cynk bierze udział w reakcji akrosomalnej oraz zapobieganiu przedostaniu się do komórki jajowej większej ilości plemników, czyli tzw. polispermii, a także w procesach dojrzewania oraz podziału zapłodnionego oocytu [1, 2]. Wznowienie mejozy II i przejście z oocytu w zarodek wymaga obniżenia zawartości cynku wewnątrzkomórkowego, co jest możliwe dzięki iskrom cynkowym, czyli krótkim wybuchom cynku uwalnianego do przestrzeni pozakomórkowej. Tylko jedna iskra o wystarczającej amplitudzie poziomu cynku przed wybuchem i po nim jest wymagana do wznowienia mejozy II i przejścia zarodka w kolejne etapy rozwoju. Niedobór cynku sprawi, że wspomniana amplituda będzie trudniejsza lub niemożliwa do osiągnięcia, a to może zaburzyć proces rozwojowy komórki [2, 18, 19]. 
Za krytyczny okres zapotrzebowania na cynk uważa się okres między zapłodnieniem a stadium czterokomórkowym. Badania na myszach potwierdziły, że przedimplantacyjne zarodki, które dojrzewały w warunkach niedoboru cynku, nie są w stanie powrócić do stanu fizjologicznego nawet po suplementacji [2].
 

Cynk a ciąża 

Cynk jest kluczowym mikroelementem dla prawidłowego rozwoju płodu. Na jego poziom i przebieg ciąży mogą wpływać nie tylko dieta niedostosowana do zwiększonego zapotrzebowania, ale także BMI oraz używki, w tym palenie tytoniu i alkohol [20]. Jego niedobór jest teratogenny i prowadzi do ciężkich wad rozwojowych, w tym do nieprawidłowego rozwoju szkieletu kostnego, serca oraz cewy nerwowej, a to może powodować samoistne poronienia [2, 20].
Cynk jako kofaktor wielu enzymów biorących udział w transkrypcji DNA i syntezie białek wpływa na namnażanie komórek, a jego niedobór ma szczególne konsekwencje w przypadku szybko proliferujących typów, np. komórek cewy nerwowej [2, 3].
Niedostateczna podaż w diecie, przede wszystkim w okresie prekoncepcyjnym, ale także później w trakcie ciąży, może prowadzić do nieprawidłowego rozwoju łożyska, w tym zmniejszenia jego masy, oraz predysponować do stanu przedrzucawkowego i zmian w adaptacji układu sercowo-naczyniowego [2]. W porównaniu 
z kobietami w ciąży z normotensją kobiety w stanie przedrzucawkowym miały znacząco zmniejszone stężenia cynku w surowicy [21]. 
Niedostateczna ilość tego pierwiastka w organizmie kobiety ciężarnej może być także powodem zaburzenia ciągłości błon płodowych oraz niewydolności cieśniowo-szyjkowej [1–3]. Badania, które starały się ustalić zależność pomiędzy stężeniem cynku a przedterminowym porodem, małą masą urodzeniową oraz cukrzycą ciążową, doszły do kontradykcyjnych wniosków [20].

Cynk a endometrioza

Endometrioza to przypadłość, która dotyka średnio co dziesiątą kobietę i która często niesie ze sobą problem bezpłodności. 30–50% chorych na endometriozę cierpi na bezpłodność. W gronie kobiet bezpłodnych 25–50% z nich usłyszało również diagnozę endometriozy [3, 23]. Jest to związane m.in. z powstawaniem zrostów zniekształcających strukturę macicy oraz licznymi procesami zapalnymi i zmianami hormonalnymi, które wpływają na folikulogenezę, ruchliwość plemników i w końcu implantację zarodka [23]. Pomimo licznych badań dokładna etiologia oraz czynniki ryzyka tej choroby nie są do końca poznane [3].
Pomijając ich znaczenie w wielu procesach fizjologicznych, uważa się, że metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej (MMP) razem z prostaglandynami, cytokinami i stresem oksydacyjnym odgrywają kluczową rolę w patofizjologii endometriozy [3, 24, 25]. Jak już wspomniano, cynk jest czynnikiem antyoksydacyjnym, przeciwzapalnym, a dodatkowo reguluje układ odpornościowy oraz jest inhibitorem MMP [3].
Notuje się istotnie wyższe stężenie MMP u kobiet z endometriozą, co więcej, ich poziom jest dodatnio skorelowany z progresją i zaawansowaniem choroby [3, 24, 25]. Niektóre badania donoszą również o zmniejszonych stężeniach cynku oraz głównego enzymu antyoksydacyjnego – dysmutazy ponadtlenkowej (SOD1), która łączy się z cynkiem i miedzią. Sugeruje się zatem, że może odgrywać istotną rolę w wieloczynnikowej patogenezie tej choroby, jednak tylko nieliczne badania potwierdzają skuteczność suplementacji antyoksydantów, w tym cynku [3].

Cynk a zespół policystycznych jajników

Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest uważany za najbardziej rozpowszechnione zaburzenie endokrynologiczne i metaboliczne dotykające 6–10% kobiet w wieku rozrodczym [5]. Niestety, jego etiopatogeneza wciąż nie jest do końca poznana [3, 22]. Występuje duża różnorodność objawów, wśród których możemy wyróżnić: nieregularne miesiączki, cykle bezowulacyjne, policystyczne jajniki, hirsutyzm, łysienie, hiperandrogenizm, insulinooporność, bezpłodność oraz zaburzenia równowagi hormonalnej i lipidowej – średnio 40–50% kobiet z PCOS jest otyłych [5, 22].
W patogenezie PCOS mogą brać udział takie czynniki jak reaktywne formy tlenu (ROS) oraz stres oksydacyjny, który dalej może wpływać na rozwój i progresję insulinooporności i hiperandrogenizmu spowodowanego zwiększoną obwodową syntezą androgenów [3, 5]. 
Cynk zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i w hiperinsulinemii, która jako mechanizm kompensacyjny rozwija się u mniej więcej 70% pacjentek z PCOS, jest istotny dla syntezy, uwalniania, działania i magazynowania insuliny. Co więcej, cynk jest uważany za antyandrogen, ponieważ zmniejsza produkcję dihydrotestosteronu oraz hamuje przekształcanie testosteronu w estradiol [3]. 
Cynk to także modulator odpowiedzi prozapalnej poprzez hamowanie czynnika transkrypcyjnego NFκB, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia wytwarzania cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α i IL-1β. Jest to szczególnie ważne w PCOS, który jest uznawany za przewlekły stan zapalny o niskim stopniu nasilenia. Tkanka tłuszczowa, której zwiększoną ilość częściej stwierdza się u chorych na PCOS, sama w sobie jest gruczołem wydzielniczym i odpowiada za uwalnianie cytokin i adipokin [3, 5]. 
Większość badań wskazuje, że poziom cynku u kobiet z PCOS jest obniżony [3]. Zauważono, że suplementacja cynkiem może znacząco wpływać na zmniejszenie poziomu insuliny i wskaźnika HOMA-IR. Ponadto zaobserwowano obniżenie poziomu triglicerydów, cholesterolu całkowitego, LDL-cholesterolu i VLDL-cholesterolu oraz niższe stężenia dialdehydu malonowego (MDA), będącego biomarkerem stresu oksydacyjnego [3, 5].

Zakończenie 

Niedobory pierwiastków to częsty problem zdrowotny. Należy być wyczulonym na objawy zgłaszane przez pacjentki, ponieważ możliwe jest znalezienie ich źródła w niewystarczającej podaży danej substancji, w tym opisywanego cynku. Zastosowanie odpowiedniej diety i suplementacji w większości przypadków pozwoli na częściowe opanowanie lub nawet wyeliminowanie problemu, a tym samym na poprawę komfortu życia kobiety. Niejednokrotnie umożliwi to pacjentkom realizację planów macierzyńskich.
 

Piśmiennictwo 

1. Grzeszczak K., Kwiatkowski S., Kosik-Bogacka D. The role of Fe, Zn, and Cu in pregnancy. Biomolecules 2020; 10 (8): 1176.
2. Garner T.B., Hester J.M., Carothers A. et al. Role of zinc in female reproduction. Biology of Reproduction 2021; 104 (5): 976–994.
3. Nasiadek M., Stragierowicz J., Klimczak M. et al. The role of zinc in selected female reproductive system disorders. Nutrients 2020; 12 (8): 2464.
4. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO); Organizacja ds. Wyżywienia i Rolnictwa (FAO). Wymagania witaminowe i mineralne w żywieniu człowieka. Wyd. 2. WHO. Genewa, Szwajcaria 2004.
5. Abedini M., Ghaedi E., Hadi A. e al. Zinc status and polycystic ovarian syndrome: A systematic review and meta-analysis. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology 2019; 52: 216–221.
6. Members of the Endometriosis Guideline Core Group, Becker C.M., Bokor A., Heikinheimo O. et al. ESHRE guideline: endometriosis. Human reproduction open 2022; (2): hoac009.
7. Chasapis C.T., Ntoupa P.A., Spiliopoulou C.A. et al. Recent aspects of the effects of zinc on human health. Archives of Toxicology 2020; 94 (5): 1443–1460.
8. King J.C., Brown K.H., Gibson R.S. et al. Biomarkers of nutrition for development (BOND)-zinc review. The Journal of Nutrition 2015; 146 (4): 858S–885 S.
9. Farias P.M., Marcelino G., Santana L.F. et al. Minerals in pregnancy and their impact on child growth and development. Molecules (Basel, Switzerland) 2020; 25 (23): 5630.
10. Roohani N., Hurrell R., Kelishadi R. et al. Zinc and its importance for human health: An integrative review. Journal of Research in Medical Sciences: The Official Journal of Isfahan University of Medical Sciences 2013; 18 (2): 144–157.
11. Jarosz M. Normy żywienia dla populacji Polski i ich zastosowanie. Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego. Retrieved: 17 May 2022.
12. Szcześniak M., Grimling B., Meler J. Cynk – pierwiastek zdrowia. Farm Pol 2014; 70 (7): 363–366.
13. Hester J., Hanna-Rose W., Diaz F. Zinc deficiency reduces fertility in C. elegans hermaphrodites and disrupts oogenesis and meiotic progression. Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology & Pharmacology 2017; 191: 203–209.
14. Tian X., Diaz F.J. Zinc depletion causes multiple defects in ovarian function during the periovulatory period in mice. Endocrinology 2012; 153 (2): 873–886.
15. Tian X., Diaz F.J. Acute dietary zinc deficiency before conception compromises oocyte epigenetic programming and disrupts embryonic development. Developmental Biology 2013; 376 (1), 51–61.
16. Tian X., Anthony K., Diaz F.J. Transition metal Chelator induces progesterone production in mouse cumulus-oocyte complexes and corpora Lutea. Biological Trace Element Research 2017; 176 (2): 374–383.
17. Kong B.Y., Bernhardt M.L., Kim A.M. et al. Zinc maintains prophase I arrest in mouse oocytes through regulation of the MOS-MAPK pathway. Biology of Reproduction 2012; 87 (1): 1–12.
18. Kim A.M., Bernhardt M.L., Kong B.Y. et al. Zinc sparks are triggered by fertilization and facilitate cell cycle resumption in mammalian eggs. ACS Chemical Biology 2011; 6 (7): 716–723.
19. Que E.L., Duncan F.E., Lee H.C. et al. Bovine eggs release zinc in response to parthenogenetic and sperm-induced egg activation. Theriogenology 2019; 127: 41–48.
20. Wilson R.L., Grieger J.A., Bianco-Miotto T. et al. Association between maternal zinc status, dietary zinc intake and pregnancy complications: a systematic review. Nutrients 2016; 8 (10), 641.
21. Tesfa E., Nibret E., Munshea A. Maternal serum zinc level and pre-eclampsia risk in african women: a systematic review and meta-analysis. Biological Trace Element Research 2021; 199 (12): 4564–4571.
22. Schmid J., Kirchengast S., Vytiska-Binstorfer E. et al. Infertility caused by PCOS – health-related quality of life among Austrian and Moslem immigrant women in Austria. Human Reproduction 2004; 19 (10): 2251–2257.
23. Evans M.B., Decherney A.H. Fertility and endometriosis. Clinical Obstetrics and Gynecology 2017; 60 (3): 497–502.
24. Weigel M.T., Krämer J., Schem C. et al. Differential expression of MMP-2, MMP-9 and PCNA in endometriosis and endometrial carcinoma. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2012; 160 (1): 74–78.
25. Ueda M., Yamashita Y., Takehara M. et al. Gene expression of adhesion molecules and matrix metalloproteinases in endometriosis. Gynecological Endocrinology 2002; 16 (5): 391–402.