Zastosowanie w położnictwie i ginekologii siarczanu żelazawego w postaci kompleksu polimerowego

Dzięki dużej liczbie opublikowanych dotychczas wiarygodnych badań klinicznych dotyczących tego preparatu możliwe jest podsumowanie doświadczeń w zastosowaniu tego leku w położnictwie i ginekologii. 

Wskazania do doustnej terapii żelazem w położnictwie i ginekologii

Położnictwo i ginekologia stanowią obszar działalności klinicznej, w którym szczególnie często spotykany jest problem niedokrwistości z niedoboru żelaza (ang. iron deficiency anaemia – IDA).

Ponieważ niedobór żelaza jest najczęściej spotykanym deficytem pokarmowym u kobiet miesiączkujących, ciężarnych i w okresie laktacji, w każdym przypadku anemii u kobiety należy w ramach diagnostyki różnicowej brać pod uwagę przyczynę ginekologiczną lub położniczą [3, 5, 11, 15, 19, 20].

Nadmiernie obfite lub przedłużające się krwawienia miesiączkowe (ang. heavy and/or prolonged menstrual bleeding – HPMB) stanowią drugą co do częstości przyczynę wizyt u ginekologa. Częstość występowania HPMB sięga ok. 25% w populacji kobiet po 40. roku życia [11, 15].

Obniżenie rezerwy ustrojowej żelaza prowadzące do IDA występuje u nawet co trzeciej pacjentki z krwotocznymi miesiączkami (utrata krwi miesiączkowej > 80 ml, czas trwania miesiączki – powyżej siedmiu dni) [7, 8, 24].

Częstym wskazaniem do zastosowania doustnej terapii żelazem w ginekologii jest także anemia występująca w okresie okołooperacyjnym. W analizie bardzo dużego materiału klinicznego dotyczącego zabiegów operacyjnych innych niż kardiochirurgiczne, w tym dotyczących ginekologii, wykazano, iż operowanie pacjentek z niedokrwistością powoduje wzrost o blisko 40% ryzyka zarówno umieralności, jak i zachorowalności pooperacyjnej [14]. Rekomenduje się, aby wszystkie planowe zabiegi wykonywane u pacjentek z IDA poprzedzić terapią skutecznie korygującą niedobór żelaza, wyprowadzającą pacjentkę z niedokrwistości. 

Odrębnym problemem jest jatrogenna anemia po operacjach ginekologicznych. W takich przypadkach zaleca się długotrwałe leczenie przy zastosowaniu doustnych preparatów żelaza. Terapię należy kontynuować przez co najmniej cztery–sześć miesięcy po normalizacji stężenia hemoglobiny w celu uzupełnienia zapasów żelaza w organizmie. Decyzję o zakończeniu leczenia, szczególnie po wyprowadzeniu pacjentki z głębokiej anemii, warto podjąć po oznaczeniu poziomu ferrytyny (cel leczenia: Fe ≥50 ng/ml) [11, 20].

Szacuje się, że jedynie 20–30% kobiet przed ciążą posiada optymalne rezerwy żelaza wykazane poziomem ferrytyny powyżej 60–70 µg/l [12, 13]. Diagnostyka w tym kierunku powinna być przeprowadzona w czasie wizyty prekoncepcyjnej. Zaleca się uzupełnienie rezerw żelaza przed planowaną ciążą [21].

Badanie spożycia żelaza z dietą przez ciężarne Polki wykazało, że w III trymestrze jego średnie spożycie wynosi zaledwie 10 mg/d, a więc poniżej zalecanej dla ciężarnych wartości 14 mg/d [12].

Co druga ciężarna ma niedokrwistość z niedoboru żelaza na tle zwiększonej hematopoezy oraz zapotrzebowania na ten pierwiastek ze strony rozwijającego się płodu i łożyska. Ryzyko wystąpienia niedokrwistości w przebiegu ciąży jest najwyższe 
w II i III trymestrze [22–24]. Zapotrzebowanie na żelazo i ryzyko niedokrwistości są wyjątkowo podwyższone w ciążach wielopłodowych, których to odsetek systematycznie rośnie [26].

Szacuje się, że zaledwie 20–30% kobiet ciężarnych może nie wymagać suplementacji żelaza w ciąży [12].

Możliwe konsekwencje kliniczne IDA w ciąży to m.in. [21–24]:

• poronienie,
• hipotrofia płodu,
• poród przedwczesny,
• wady rozwojowe,
• atonia macicy – krwotok porodowy,
• zaburzone gojenie ran poporodowych.

Zwiększenie ryzyka powikłań perinatologicznych na tle IDA jest tłumaczone niedotlenieniem matki lub płodu, infekcją lub/i stresem oksydacyjnym. Ponadto IDA osłabia funkcję układu odpornościowego w ciąży i zwiększa ryzyko powikłań infekcyjnych w II i III trymestrze ciąży, a nadprodukcja cytokin i prostaglandyn może aktywować przedwczesną czynność porodową [1, 21].

Polskie Towarzystwo Ginekologów i Położników zaleca stosowanie preparatów żelaza przed 16. tygodniem ciąży u kobiet z niedokrwistością z niedoboru żelaza (tj. z Hb <11 g/dl i obniżonym stężeniem ferrytyny). W leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza PTGiP rekomenduje stosowanie niskich dawek żelaza doustnie przez dłuższy czas, a w razie braku odpowiedzi zaleca się zmianę na preparat o udowodnionej zwiększonej biodostępności lub zwiększenie dawki i dalszą obserwację [26].

Kryteria wyboru preparatu doustnego do terapii żelazem

Lek czy suplement diety

Wybierając preparat do terapii doustnej IDA, należy zwrócić uwagę na takie elementy jak kategoria preparatu, forma żelaza w nim zawartego, biodostępność substancji czynnej, profil tolerancji oraz skuteczność.Wybierając preparat do leczenia niedokrwistości, warto zwrócić uwagę na różnicę pomiędzy lekiem a suplementem diety. Te ostatnie są wprowadzane na rynek w relatywnie uproszczonym mechanizmie, bez konieczności wykazania ich skuteczności za pomocą wiarygodnych badań klinicznych. Ponadto suplementy diety nie podlegają po wprowadzeniu do obrotu ścisłemu monitoringowi działań niepożądanych, co praktycznie uniemożliwia rzetelne określenie ich profilu bezpieczeństwa i tolerancji [13, 18]. 

Postać chemiczna żelaza zawartego w preparacie

Istnieją istotne klinicznie różnice między doustnymi preparatami zawierającymi żelazo dwu- i trójwartościowe [2, 6, 18]. Preparaty zawierające Fe+3 charakteryzują się relatywnie niskim wskaźnikiem absorpcji w przewodzie pokarmowym, czego konsekwencją jest od trzech do czerech razy niższa biodostępność tych preparatów w porównaniu z lekami zawierającymi żelazo dwuwartościowe. Wchłanianie z przewodu pokarmowego preparatów zawierających Fe+2 jest nawet 10-krotnie wyższe w porównaniu z żelazem trójwartościowym. Problemy z tolerancją doustnych preparatów z natychmiastowym uwalnianiem jonów Fe+2 w znacznym stopniu udaje się wyeliminować przez zastosowanie tabletek umożliwiających kontrolowane, powolne wchłanianie jonów żelaza. Przykładem takiej technologii jest zastosowanie formuły kompleksu polimerowego [10, 25]. 

Biodostępność

Problemem o zasadniczym znaczeniu w terapii doustnymi preparatami żelaza jest biodostępność substancji czynnej. Wchłanianie żelaza w jelitach jest bardzo ograniczone. Zaledwie 5–20% żelaza przyjmowanego doustnie ulega absorpcji jelitowej.

Głównym miejscem wchłaniania żelaza w przewodzie pokarmowym jest dwunastnica, w bardzo niewielkim stopniu żelazo wchłaniane jest w obrębie żołądka [21]. 

Przemysł farmaceutyczny od dawna doskonali technologię produkcji doustnych preparatów żelaza tak, aby zapewnić odpowiednią biodostępność jonów żelaza i uniknąć jednocześnie podawania wysokich dawek podlegających szybkiemu wchłanianiu.

W ten sposób udaje się zredukować ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych tej terapii ze strony przewodu pokarmowego [16, 25]. Optymalnym w tym kontekście rozwiązaniem jest zastosowanie w produkcji leku technologii umożliwiającej kontrolowane, powolne wchłanianie jonów żelaza dwuwartościowego. 

Nielsen i wsp. [16] porównali biodostępność żelaza w różnych preparatach do terapii doustnej. W badaniu tym najwyższy poziom biodostępności (11,7 mg/d) miał miejsce przy zastosowaniu siarczanu żelazawego w postaci kompleksu polimerowego (Tardyferon®) w dawce 80 mg. Był to poziom wyższy aniżeli stwierdzony przy zastosowaniu wyższej dawki (100 mg) innych preparatów zawierających siarczan żelaza.

Profil tolerancji

Innym bardzo istotnym problemem klinicznym związanym z doustną terapią żelazem jest profil tolerancji takiej terapii szczególnie wobec faktu, iż z zasady terapia doustnym preparatem żelaza powinna być długoterminowa. Działania niepożądane podczas doustnej terapii żelazem mają ogromne znaczenie, ponieważ są główną przyczyną dyskontynuacji i w konsekwencji braku skuteczności tego leczenia. 
Concelo-Hidalgo i wsp. [2] porównali częstość występowania działań niepożądanych, głównie ze strony przewodu pokarmowego, różnych preparatów żelaza do stosowania doustnego. Objawy niepożądane terapii lekiem Tardyferon® stwierdzono u 4,1% pacjentów. Był to zdecydowanie najniższy odsetek spośród porównywanych preparatów (inne preparaty zawierające: siarczan żelaza – 32,3%, fumaran żelaza – 47,0%, glukonian żelaza – 30,9%, diglicynian żelaza – 23,5%). Za wiarygodnością tego badania przemawia duża liczebność badanej populacji (ogółem 6497 pacjentów). 

W nowoczesnej technologii produkcji leków coraz większą rolę odgrywają polimery, czyli tzw. wielkocząsteczkowe substancje pomocnicze. Jedną z najważniejszych grup tego typu substancji są tzw. eudragity, czyli kopolimery kwasu metakrylowego [25].

Eudragity są stosowane jako element otoczki oraz nośnik w rdzeniu tabletek i zapewniają modyfikowane, opóźnione i kontrolowane uwalnianie z nich substancji leczniczej. Zastosowanie granulacji fluidalnej z użyciem technologii eudragity umożliwia uzyskanie profilu kontrolowanego uwalniania substancji czynnej niezależnego od pH. Dzięki temu w przypadku doustnego preparatu żelaza wyprodukowanego z użyciem kopolimerów kwasu metakrylowego nie zachodzi potrzeba zwiększania biodostępności jonów Fe+2 za pomocą substancji obniżających pH treści jelitowej, np. kwasu askorbinowego [25]. 

Jedynymi dostępnymi na rynku doustnymi preparatami żelaza, w których produkcji stosuje się technologię eudragity, są Tardyferon® i Tardyferol Fol®. Dzięki zastosowaniu tej nowoczesnej technologii udało się uzyskać udowodnioną w badaniach klinicznych kombinację zarówno wysokiej biodostępności, jak i dobrego profilu tolerancji tych leków [2, 4, 10, 16, 17].

Skuteczność

Badanie PEARL-1 wykazało skuteczność leczenia niedokrwistości za pomocą leku zawierającego siarczan żelazawy w formie kompleksu polimerowego (Tardyferon® – 1 × 80 mg) u pacjentek z krwotokami miesiączkowymi z powodu mięśniaków macicy.

W ciągu 13 tygodni takiego leczenia uzyskano znamienną poprawę stężenia hemoglobiny średnio o 3,1 g/dl. Poprawę tę uzyskano pomimo niestosowania w tym czasie żadnej metody przyczynowego leczenia obfitego krwawienia z macicy [4]. 
Krafft i wsp. [10] wykazali skuteczność Tardyferonu® stosowanego w dawce jedna tabletka dziennie w uzupełnieniu zapasów żelaza u pacjentek z niedokrwistością syderopeniczną. Po trzech miesiącach tego leczenia uzyskano stężenie ferrytyny, które było o 98% wyższe w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. 

Podsumowanie

Po analizie wyników badań dotyczących stosowania w położnictwie i ginekologii siarczanu żelazawego w postaci kompleksu polimerowego, należy stwierdzić, iż leki te spełniają wszystkie rekomendowane kryteria wyboru preparatu do skutecznej i dobrze tolerowanej terapii niedokrwistości. 

Piśmiennictwo

1. Allen L.H. Biological mechanism that might underlie iron’s effects on fetal growth and preterm birth. J Nutr 2001; 131: 581–589.
2. Cancelo-Hidalgo M.J., Castelo-Branco C., Palacios S. et al. Tolerability of different oral iron supplements: a systematic review. CMRO 2013; 29: 291–303.
3. Coad J., Pedley K. Iron deficiency and iron deficiency anemia in women. Scand J Clin Lab Invest 2014; 244: 82–89.
4. Donnez J., Tatarchuk T.F., Bouchard P. et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012; 2: 409–419.
5. Firquet A., Kirschner W., Bitzer J. Forty to fifty-five-year-old women and iron deficiency: clinical considerations and quality of life. Gynecol Endocrinol 2017; 33: 503–509.
6. Goddard A.F., James M.W., McIntyre A.S. et al. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. Gut 2011; 60: 1309–1316.
7. Hercberg S., Preziosi P., Galan P. Iron deficiency in Europe. Pub Health Nutr 2001; 4: 537–547. 
8. Hoppe M., Brun B., Larsson M.P. et al. Heme iron-based dietetary intervention for improvement of iron status in young women. Nutrition 2013; 29: 89–95. 
9. Krafft A., Perewusnyk G., Hänseler E. at al. Effect of postpartum iron supplementation on red cell and iron parameters in non-anaemic iron-deficient women: a randomised placebo-controlled study. BJOG 2005; 112: 445–450.
10. Leary A., Barthe L., Clavel T. et al. Pharmacokinetics of ferrous sulphate (Tardyferon®) after single oral dose administration in women with iron deficiency anaemia. Drug Res (Stuttg) 2016; 66: 51–56.
11. Marret H., Fauconnier A., Chabbert-Buffet N. et al. Clinical practice guidelines on menorrhagia: management of abnormal uterine bleeding before menopause. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 152: 133–137. 
12. Milman N.T. Dietary iron intake in pregnant women in Europe: a review of 24 studies from 14 countries in the period 1991–2014. J Nutr Metab 2020; art. ID 7 102 190: 1–11.
13. Milman N., Paszkowski T., Cetin I. et al. Supplementation during pregnancy: beliefs and science. Gynecol Endocrinol 2016; 32: 509–516.
14. Musallam K.M., Tamim H.M., Richards T. et al. Preoperative anaemia and postoperative outcomes in non-cardiac surgery: a retrospective cohort study. Lancet 2011; 378: 1396–407.
15. NICE; 2016 Update. Heavy menstrual bleeding: assessment and management clinical guideline. NICE, London. www.nice.org.uk/guidance/CG44/chapter/Reco-
16. mmendations#pharmaceutical-treatments-for-hmb.
17. Nielsen P. Diagnostik und Therapie von Eisenmangel mit und ohne Anämie. Uni-Med Verlag Bremen 2009.
18. Nielsen P., Kongi R., Fischer R. Efficacy of a prolonged-release iron preparation in iron deficiency anaemia. Proceedings 16th WONCA Europe Conference 2010, Malaga, Spain.
19. Palacios S. Ferrous versus ferric oral iron formulations for the treatment of iron deficiency: a clinical overview. Sci World J 2012; ID 846 824: 1–5.
20. Palacios S. The management of iron deficiency in menometrorrhagia. Gynecol Endocrinol 2011; 27 S (1): 1126–1130.
21. Paszkowski T. Niedokrwistość u kobiet w wieku okołomenopauzalnym – kiedy problem dotyczy ginekologii. Forum Poł.-Ginekol. 2018; 38: 4–8.
22. Pietrzak B., Seremak-Mrozikiewicz A., Marciniak B. et al. Niedokrwistość z niedoboru żelaza w położnictwie i ginekologii. Gin Perinat Prakt 2016; 1: 115–121.
23. Scholl T.O., Hediger M.L. Anemia and iron-deficiency anemia: compiliation of data on pregnancy outcome. Am J Clin Nutr 1994; 59: 492–501. 
24. Scholl T.O., Hediger M.L., Fischer R.L. et al. Anemia vs iron deficiency: increased risk of preterm delivery in prospective study. Am J Clin Nutr 1992; 55: 985–988.
25. Scholl T.O. Iron status during pregnancy: setting the stage for the mother and infants. Am J Clin Nutr 2005; 81: 1218S–1222 S. 
26. Wyszomierski K., Sawicki W. Eudragity – rodzaje, zastosowanie, stabilność stałych postaci leku. Farm Pol 2010; 66: 221–227.
27. Zimmer M., Sieroszewski P., Oszukowski P. et al. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników dotyczące suplementacji u kobiet ciężarnych. Ginekol Perinatol Prakt 2020; 5 (4): 170–181.