Zasady profilaktyki i leczenia niedoboru witaminy D u kobiet ciężarnych i karmiących piersią oraz dorosłych pacjentów ze schorzeniami gruczołów dokrewnych – na podstawie najnowszych polskich wytycznych z 2023 r.

Badania epidemiologiczne wskazują, iż niedobór witaminy D jest powszechny w polskiej populacji [1]. W Polsce już w 1822 r. dr Jędrzej Śniadecki odkrył zależności między występowaniem krzywicy a zmniejszoną ekspozycją na słońce u dzieci mieszkających w dużych miastach w porównaniu do dzieci zamieszkujących tereny wiejskie. Z kolei Kazimierz Funk, twórca nazwy „vit-amina”, czyli amina życia, przewidział, że krzywica jest związana z niedoborem witaminy. Od tamtej pory w licznych badaniach wykazano, iż nieadekwatne zaopatrzenie w witaminę D jest czynnikiem ryzyka wielu chorób i jest związane ze zwiększoną śmiertelnością [2, 3]. 

Ze względu na wagę problemu w 2023 r. ukazały się nowe polskie wytyczne profilaktyki i leczenia niedoboru witaminy D w populacji ogólnej, jak również w wybranych grupach chorych [4]. Wśród grup ryzyka niedoboru witaminy D wymienia się pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi, chorobami gruczołów dokrewnych, schorzeniami mięśniowo-szkieletowymi, chorobami zakaźnymi, zespołami złego wchłaniania, nowotworami złośliwymi, chorobami ziarniniakowymi, schorzeniami psychiatrycznymi, chorobami wątroby, dróg oddechowych, skóry i tkanki łącznej [5]. Zwiększone zapotrzebowanie na witaminę D występuje fizjologicznie u dzieci i w okresie dojrzewania, a także w okresie ciąży i laktacji [6]. Do grup ryzyka niedoboru witaminy D należą też osoby starsze (zwłaszcza w wieku >70 lat), ciemnoskórzy (zwłaszcza Afrykanie), osoby aktywnie chroniące się przed słońcem (np. stosujące filtry przeciwsłoneczne) i rzadko przebywające na świeżym powietrzu (praca i wypoczynek głównie wewnątrz pomieszczeń, mieszkańcy domów opieki). Niedostatecznej produkcji witaminy D sprzyjają też niektóre uwarunkowania kulturowe (np. noszenie ubrań zakrywających całe ciało), dietetyczne (weganizm, alergia na mleko krowie, dieta o niskiej zawartości tłuszczu, niewystarczające spożycie magnezu i wapnia), zwiększone zanieczyszczenie powietrza (mieszkanie w mieście), słabe nasłonecznienie czy sezon zimowy w naszej szerokości geograficznej. W grupie ryzyka niedoboru witaminy D są także pacjenci stosujący określone grupy leków (leki przeciwpadaczkowe, np. walproinian czy fenytoina, leki przeciwretrowirusowe, glukokortykosteroidy, ogólnoustrojowe leki przeciwgrzybicze, ryfampicyna, cholestyramina, orlistat) [4]. 

Celem niniejszego opracowania jest podsumowanie najnowszych zaleceń dotyczących suplementacji i leczenia niedoboru witaminy D u dorosłych pacjentów ze schorzeniami gruczołów dokrewnych oraz u kobiet ciężarnych i karmiących piersią. 

Zasady ogólne suplementacji witaminy D

Schematy profilaktyki i leczenia niedoboru witaminy D w Polsce są oparte na stosowaniu cholekalcyferolu lub w szczególnych przypadkach kalcyfediolu i kalcytriolu. Cholekalcyferol jest lekiem pierwszego wyboru zarówno w profilaktyce, jak i w terapii niedoboru witaminy D. Lekiem drugiego wyboru jest kalcyfediol, jednak jego wdrożenie należy rozważyć dopiero w przypadku, gdy stosowanie cholekalcyferolu nie poprawia stężenia 25(OH)D w surowicy. Wskazaniami do leczenia kalcytriolem są: 

• ciężka lub postępująca wtórna nadczynność przytarczyc prowadząca do osteodystrofii nerkowej z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą niewydolnością nerek, 
• hipokalcemia spowodowana niedoczynnością przytarczyc (pooperacyjna, idiopatyczna i rzekoma niedoczynność przytarczyc), 
• dziedziczna krzywica hipofosfatemiczna.
   

Profilaktykę niedoboru witaminy D w populacji ogólnej za pomocą cholekalcyferolu należy indywidualizować w zależności od wieku, masy ciała, stopnia nasłonecznienia, nawyków żywieniowych i stylu życia pacjenta. W populacji ogólnej u osób z udokumentowanym niedoborem witaminy D zaleca się dawkowanie cholekalcyferolu (lub kalcyfediolu) oparte na oznaczeniu stężenia 25(OH)D w surowicy i z uwzględnieniem wieku pacjenta, a w przypadku cholekalcyferolu – dodatkowo masy ciała. U pacjentów z grup ryzyka w przypadku niedoboru witaminy D udokumentowanego badaniami laboratoryjnymi leczenie cholekalcyferolem (lub kalcyfediolem) i dostosowanie dawki powinno się opierać na stężeniu 25(OH)D, a także wieku, charakterze choroby podstawowej, a w przypadku cholekalcyferolu – podobnie jak w populacji ogólnej – dodatkowo na masie ciała. Dostosowanie schematu dawkowania do preferencji pacjenta i prowadzenie suplementacji na podstawie dawkowania raz w tygodniu lub raz w miesiącu mogą pozytywnie wpłynąć na przestrzeganie zaleceń.

Formą suplementacji pierwszego wyboru jest podawanie cholekalcyferolu. Kalcyfediol jest lekiem drugiego wyboru. U zdrowych osób dorosłych opalających się z odkrytymi przedramionami i nogami przez 30–45 min od godz. 10 do 15, bez filtrów przeciwsłonecznych, od maja do końca września, suplementacja cholekalcyferolem nie jest konieczna, choć nadal zalecana i bezpieczna. W przypadku niespełnienia powyższych kryteriów suplementację opartą na stosowaniu cholekalcyferolu w dawce 1000–2000 IU na dobę (25–50 µg na dobę) zaleca się przez cały rok. Alternatywną formą suplementacji jest podawanie kalcyfediolu w dziennej porcji 10 µg (roztwór doustny), która jest zalecana przez cały rok i pod kontrolą oznaczenia w surowicy stężenia 25(OH)D, które należy wykonać po sześciu–ośmiu dniach od momentu rozpoczęcia suplementacji.

Leczenie niedoboru witaminy D u dorosłych pacjentów

Lekiem pierwszego wyboru jest cholekalcyferol. W terapii niedoboru witaminy D u dorosłych pacjentów w wieku 19–64 lata zaleca się następujące dawki: 

• 4000 IU (100 µg) na dzień lub 
• 7000 IU (175 µg) na tydzień lub 
• 10 000 IU (250 µg) na tydzień lub 
• 20 000 IU (500 µg) na dwa tygodnie lub 
• 30 000 IU (750 µg) przyjmowane co dwa tygodnie lub co miesiąc.
   

Przyjmowanie skumulowanych dawek w odstępach tygodniowym, dwutygodniowym lub miesięcznym jest skuteczne, bezpieczne i może korzystnie wpłynąć na stosowanie się pacjenta do zaleceń. Badanie kontrolne stężenia 25(OH)D w surowicy należy wykonać po 8–12 tygodniach od momentu rozpoczęcia terapii.

Lekiem drugiego wyboru jest kalcyfediol w dawce 266 µg (kapsułki miękkie), przyjmowany co dwa tygodnie lub co miesiąc. Pierwszą kontrolę stężenia 25(OH)D w surowicy należy wykonać nie później niż cztery–sześć tygodni od momentu rozpoczęcia terapii.

Suplementacja witaminy D w okresie planowania ciąży, ciąży i laktacji

W okresie ciąży i karmienia piersią kobieta ma fizjologicznie zwiększone zapotrzebowanie na witaminę D, więc pacjentki w tym stanie są w grupie ryzyka niedoboru tej witaminy. Jedno z najnowszych badań przeprowadzonych na grupie ciężarnych w Austrii wykazało, iż 59,5% badanych miało niedobory witaminy D w pierwszym trymestrze ciąży, 54,8% – w drugim, 58,5% – w trzecim, a 60% – 12 tygodni po porodzie, mimo że 66,4% kobiet deklarowało spożywanie w okresie ciąży suplementów zawierających witaminę D [7]. Należy zatem rozważyć zindywidualizowaną ocenę witaminy D w czasie ciąży, aby zapewnić jej odpowiednią suplementację i zapobiegać hipowitaminozie D. 

Kobiety planujące ciążę powinny otrzymywać odpowiednią suplementację cholekalcyferolu (lub – jeżeli to uzasadnione – alternatywnie kalcyfediolu) w dawkach dla ogółu populacji osób dorosłych oraz jeśli to możliwe, pod kontrolą stężenia 25(OH)D w surowicy.

Od momentu potwierdzenia ciąży aż do zakończenia karmienia piersią suplementację cholekalcyferolem należy prowadzić pod kontrolą stężenia 25(OH)D, w dawkach zapewniających osiągnięcie i utrzymanie optymalnego stężenia w zakresie ≥30–50 ng/ml. Jeżeli ocena stężenia 25(OH)D w surowicy jest niedostępna, zaleca się stosowanie cholekalcyferolu w dawce 2000 IU/dobę (50 µg na dobę) przez cały okres ciąży i laktacji. W szczególnych sytuacjach jako alternatywną formę profilaktyki można rozważyć kalcyfediol w dziennej dawce 10 µg (w postaci roztworu doustnego), stosowany przez cały okres ciąży i laktacji pod nadzorem lekarskim. Należy jednak pamiętać, iż to zastosowanie jest poza wskazaniami rejestracyjnymi leku.

Tab. 1. Zakresy stężeń 25(OH)D w ng/ml wskazujące na status zaopatrzenia w witaminę D oraz zalecane postępowanie

Jednym z najlepiej zaplanowanych badań na grupie kobiet ciężarnych, oceniającym znaczenie suplementacji witaminy D w ciąży, jest badanie Rostami M i wsp. przeprowadzone w Iranie, gdzie z uwagi na uwarunkowania kulturowe związane z zasłanianiem ciała, niskie spożycie witaminy D w diecie oraz niewielki odsetek osób suplementujących witaminę D wiele kobiet ciężarnych prezentuje niedobór tej witaminy [8]. Wiarygodność badania podnosi fakt, iż punktem odniesienia przy interpretacji wyników było stężenie 25(OH)D, a nie dawka, w jakiej suplementowano witaminę D. Średnie wyjściowe stężenie 25(OH)D w surowicy wynosiło 11 ng/ml. U osób, u których wdrożono suplementację witaminy D, co skutkowało zwiększeniem stężenia 25(OH)D do powyżej 20 ng/ml, stwierdzono znamiennie niższe ryzyko cukrzycy ciążowej, stanu przedrzucawkowego i porodu przedwczesnego. W innych badaniach wykazano także, iż poza wymienionymi wyższe stężenia 25(OH)D wiążą się ze zmniejszonym ryzykiem cesarskiego cięcia [9–11]. 

Za optymalne stężenie 25(OH)D podczas ciąży należy uznać wartości przekraczające 30 ng/ml (75 nmol/l).

Schorzenia endokrynologiczne i metaboliczne będące czynnikami ryzyka niedoboru witaminy D oraz zasady jej suplementacji u pacjentów z tych grup ryzyka

Wśród grup zwiększonego ryzyka niedoboru witaminy D wymienia się pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2, zespołem metabolicznym, nadwagą i otyłością, niedoczynnością i nadczynnością przytarczyc, a także niedoczynnością i nadczynnością tarczycy [12]. W tych grupach pacjentów należy wdrożyć suplementację cholekalcyferolem lub kalcyfediolem, pod kontrolą stężenia 25(OH)D w surowicy, w celu osiągnięcia i utrzymania optymalnego stężenia >30–50 ng/ml. Jeżeli w grupach ryzyka nie jest możliwe oznaczenie stężenia 25(OH)D w surowicy, dawkowanie cholekalcyferolu powinno się odbywać zgodnie z ogólnymi wytycznymi dla populacji przy maksymalnych dawkach dla danej grupy wiekowej. Przedstawiają się one następująco:

• dorośli w wieku 19 lat i starsi z prawidłową masą ciała – 4000 IU (100 µg),
• kobiety w ciąży i karmiące piersią – 4000 IU (100 µg),
• dorośli w wieku 19 lat i starsi z nadwagą lub otyłością – 10 000 IU (250 µg).
   

Alternatywnie w ramach postępowania zapobiegawczego można rozważyć kalcyfediol w dziennej dawce 10 µg w formie roztworu doustnego.

Pacjenci z otyłością (otyłość u osób dorosłych definiowana jako BMI >30 kg/m2) wymagają szczególnej uwagi, ponieważ stan ten zwykle wiąże się z koniecznością zastosowania podwójnej dawki cholekalcyferolu w stosunku do dawek zalecanych dla rówieśników o prawidłowej masie ciała. U osób z otyłością kalcyfediol w dziennej dawce 10 µg (roztwór doustny) można rozważyć jako alternatywę drugiego wyboru. 

W badaniach wykazano, iż witamina D zmniejsza ryzyko cukrzycy zarówno typu 1, jak i typu 2. Mechanizm jej oddziaływania obejmuje korzystny wpływ na funkcję komórek beta trzustki, wrażliwość na insulinę i redukcję stanu zapalnego [13, 14]. 

W 2020 r. opublikowano metaanalizę ośmiu badań randomizowanych z grupą kontrolną, obejmujących łącznie 4896 pacjentów ze stanem przedcukrzycowym, leczonych witaminą D lub placebo [15]. Łączny współczynnik względnego ryzyka w grupie leczonej witaminą D w porównaniu z grupą, której podawano placebo, wynosił 0,89 (95% CI, 0,80–0,99). W przypadku 1126 pacjentów z BMI <25 kg/m2 ryzyko względne wyniosło 0,73 (95% CI, 0,57–0,92), podczas gdy dla 2514 pacjentów z BMI >30 kg/m2 ryzyko względne wyniosło 0,95 (95% przedział ufności, 0,84–1,08). Istnieją co najmniej dwa powody, dla których pacjenci z wysokim BMI nie odnieśli korzyści podobnych jak osoby z niskim BMI. Jednym z nich jest to, że dawka witaminy D nie skutkowała wzrostem stężenia 25(OH)D w surowicy w takim samym stopniu jak u osób z niskim BMI, co potwierdza konieczność stosowania wyższych dawek witaminy D u pacjentów z nadmierną masą ciała. Wyniki wtórnej analizy obejmującej pacjentów ze stanem przedcukrzycowym, u których stosowano suplementację witaminy D w dawce 4000 IU/dobę, dostarcza dodatkowych dowodów na korzystne działanie witaminy D. Kiedy wyniki analizowano pod kątem samego leczenia, nie było istotnej różnicy w progresji do cukrzycy typu 2 pomiędzy grupami, jednak analiza oparta na ocenie osiągniętego stężenia 25(OH)D dla osób suplementujących witaminę D wykazała, iż współczynniki ryzyka rozwoju cukrzycy wśród uczestników leczonych witaminą D, którzy utrzymywali w badaniu stężenia 25(OH)D 40–50 ng/ml (100–124 nmol/l) i 50 ng/ml (125 nmol/l), wynosiły odpowiednio 0,48 (0,29–0,80) i 0,29 (0,17–0,50) w porównaniu z tymi, którzy zachowali stężenie 25(OH)D  20–30 ng/ml (50–74 nmol/l) [16].

Pacjenci z pierwotną nadczynnością przytarczyc są kolejną grupą chorych często narażonych na niedobór witaminy D. Z uwagi na charakter choroby, w której obrazie bardzo częstym zjawiskiem jest zmniejszenie gęstości mineralnej kości, bardzo istotne jest, aby uzupełniać u nich niedobór witaminy D. W obawie przed konsekwencjami nadmiernej suplementacji w postaci pogłębienia hiperkalcemii wielu lekarzy tego niestety nie robi. Tymczasem warto zwrócić uwagę, iż ryzyko nasilenia hiperkalcemii przy stosowaniu dawek substytucyjnych jest niewielkie. Z kolei niedobór witaminy D u tych chorych może zwiększać stężenie parathormonu i w efekcie pogłębiać negatywne konsekwencje choroby. A zatem, wdrażając odpowiednią suplementację witaminy D, możemy obniżyć stężenie PTH w surowicy. U pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie 25(OH)D w surowicy powinno być utrzymywane na poziomie >30 ng/ml. Suplementacja cholekalcyferolem powinna być jednak prowadzona z zachowaniem ostrożności, aby nie doprowadzać do dalszego wzrostu stężenia wapnia w surowicy i/lub w moczu [17].

Najnowsze metaanalizy wykazały, iż suplementacja witaminy D wyraźnie obniża stężenie przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej (aTPO) [18], ale nie ma istotnego wpływu na stężenie przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie (aTG), ani stężenie TSH, FT3 i FT4 u pacjentów z chorobą Hashimoto [19]. Niedobór witaminy D wiąże się również ze zwiększonym ryzykiem raka tarczycy [20]. 

Podsumowanie 

Niedobór witaminy D jest powszechny w populacji polskiej, a konsekwencje jej niedoboru poważne. Pacjentki ciężarne i karmiące piersią oraz pacjenci ze schorzeniami gruczołów dokrewnych są w grupie ryzyka niedoboru witaminy D. Podawanie cholekalcyferolu jest metodą z wyboru w przypadku zarówno suplementacji, jak i leczenia niedoboru. Alternatywą jest stosowanie kalcyfediolu, jeśli stosowanie cholekalcyferolu nie przyniosło oczekiwanych rezultatów. Stosowane dawki należy indywidualizować, biorąc pod uwagę przede wszystkim wiek, masę ciała oraz schorzenia towarzyszące i monitorując stężenie 25(OH)D w surowicy. 

Piśmiennictwo

1. Sewerynek E., Cieślak K., Janik M. et al. Evaluation of vitamin D concentration in a population of young, healthy women – the effects of vitamin D supplementation. Endokrynol Pol 2017; 68 (5): 533–540.
2. Sutherland J.P., Zhou A., Hyppönen E. Vitamin D deficiency increases mortality risk in the UK Biobank: a nonlinear mendelian randomization study. Ann Intern Med 2022; 175 (11): 1552–1559.
3. Grant W.B., Boucher B.J., Al Anouti F. et al. Comparing the evidence from observational studies and randomized controlled trials for nonskeletal health effects of vitamin D. Nutrients 2022; 14 (18): 3811.
4. Płudowski P., Kos-Kudła B., Walczak M. et al. Guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency: a 2023 update in Poland. Nutrients 2023; 15 (3): 695.
5. Pludowski P., Holick M.F., Pilz S. et al. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality-a review of recent evidence. Autoimmun Rev 2013; 12 (10): 976–989.
6. Hu K.L., Zhang C.X., Chen P. et al. Vitamin D levels in early and middle pregnancy and preeclampsia, a systematic review and meta-analysis. Nutrients 2022; 14 (5): 999.
7. Palmrich P., Thajer A., Schirwani N. et al. Longitudinal assessment of serum 25-hydroxyvitamin D levels during pregnancy and postpartum – are the current recommendations for supplementation sufficient? Nutrients 2023; 15 (2): 339.
8. Rostami M., Tehrani F.R., Simbar M. et al. Effectiveness of prenatal vitamin D deficiency screening and treatment program: a stratified randomized field trial. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103 (8): 2936–2948.
9. Wagner C.L., Hollis B.W. The implications of vitamin D status during pregnancy on mother and her developing child. Front Endocrinol (Lausanne) 2018; 9: 500.
10. Suárez-Varela M.M., Uçar N., Peraita-Costa I. et al. Vitamin D-related risk factors for maternal morbidity during pregnancy: a systematic review. Nutrients 2022; 14 (15): 3166.
11. Suárez-Varela M.M., Uçar N., Soriano J.M. et al. Vitamin D-related risk factors for maternal morbidity and mortality during pregnancy: systematic review and meta-analysis. Nutrients 2022; 14 (19): 4124.
12. Taheriniya S., Arab A., Hadi A. et al. Vitamin D and thyroid disorders: a systematic review and Meta-analysis of observational studies. BMC Endocr Disord 2021; 21 (1): 171.
13. Altieri B., Grant W.B., Della Casa S. et al. Vitamin D and pancreas: the role of sunshine vitamin in the pathogenesis of diabetes mellitus and pancreatic cancer. Crit Rev Food Sci Nutr 2017; 57 (16): 3472–3488.
14. Zhang D., Zhong X., Cheng C. et al. Effect of vitamin D and/or calcium supplementation on pancreatic β-cell function in subjects with prediabetes: a randomized, controlled trial. J Agric Food Chem 2023; 71 (1): 347–357.
15. Zhang Y., Tan H., Tang J. et al. Effects of vitamin D supplementation on prevention of type 2 diabetes in patients with prediabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2020; 43 (7): 1650–1658.
16. Dawson-Hughes B., Staten M.A., Knowler W.C. et al. Intratrial exposure to vitamin D and new-onset diabetes among adults with prediabetes: a secondary analysis from the vitamin D and type 2 diabetes (D2d) study. Diabetes Care 2020; 43 (12): 2916–2922.
17. Bilezikian J.P., Khan A.A., Silverberg S.J. et al. Evaluation and management of primary hyperparathyroidism: summary statement and guidelines from the Fifth International Workshop. J Bone Miner Res 2022; 37 (11): 2293–2314.
18. Zhang J., Chen Y., Li H. et al. Effects of vitamin D on thyroid autoimmunity markers in Hashimoto’s thyroiditis: systematic review and meta-analysis. J Int Med Res 2021; 49 (12): 3000605211060675.
19. Jiang H., Chen X., Qian X. et al. Effects of vitamin D treatment on thyroid function and autoimmunity markers in patients with Hashimoto’s thyroiditis – A meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Pharm Ther 2022; 47 (6): 767–775.
20. Zhao J., Wang H., Zhang Z. et al. Vitamin D deficiency as a risk factor for thyroid cancer: A meta-analysis of case-control studies. Nutrition 2019; 57: 5–11.