Zakażenia wirusem Herpes simplex w ginekologii i położnictwie

Wirus opryszczki pospolitej jest dwuniciowym wirusem należącym do rodziny Herpesviridae, rozpowszechnionym na całym świecie, którego naturalnym gospodarzem jest człowiek [1]. Jego obecność w organizmie manifestuje się w zróżnicowany sposób – od bezobjawowego nosicielstwa do zagrażających życiu infekcji, zwłaszcza u osób immunologicznie niekompetentnych. W rodzinie herpeswirusów wyróżnia się dwa gatunki wirusa opryszczki – HSV-1 oraz HSV-2. Oba infekują neurony czuciowe i mogą powodować zmiany chorobowe w miejscu lub w pobliżu miejsca wniknięcia. Do zakażenia pierwszym z nich dochodzi głównie drogą oralną, a infekcja objawia się zwykle zmianami na skórze twarzy oraz w obrębie błon śluzowych jamy ustnej. Drugi z nich natomiast jest najczęstszą przyczyną owrzodzeń narządów płciowych [2–4]. Wirus HSV-2 jest prawie wyłącznie przenoszony drogą płciową, wywołując opryszczkę narządów płciowych, jednak w ok. 30–50% przypadków może być ona również spowodowana wirusem opryszczki zwykłej typu 1 (HSV-1) [5]. Początkowe objawy kliniczne genitalnego zakażenia HSV-1 mogą być bardzo podobne do tych powodowanych przez HSV-2, dlatego też nie można na ich podstawie postawić jednoznacznej diagnozy [4].

Epidemiologia

Szacuje się, że w roku 2012 na całym świecie 3,7 mld osób poniżej 50. roku życia było zakażonych HSV-1, co wynosi 67% całej populacji. Najwyższą częstość zakażeń odnotowano w Afryce (87%), gdzie u 140 mln osób między 15.–49. rokiem życia doszło do zakażenia narządów płciowych [6]. Zakażonych wirusem HSV-2 było natomiast 417 mln ludzi na świecie. Co roku zarażeniu ulega 20 mln ludzi, z czego 11,8 mln stanowią kobiety. Wykazano również, że częstość wzrasta wraz z wiekiem, choć najwyższą liczbą osób nowo zarażonych były nastolatki [7]. Jednak według najnowszych doniesień, w latach 2007–2016 obserwuje się nieznaczną tendencję spadkową zakażeń zarówno u płci żeńskiej, jak i męskiej wynoszącą 23,3 przypadki na 10 tys. osób [8, 9].
Częstość występowania wirusa HSV-1 wśród kobiet w ciąży jest szacowana na 63%, natomiast wirusa HSV-2 na 22%, z czego u ponad 2% dochodzi do zarażenia w czasie ciąży. Ponadto podaje się, że oba typy wirusa wykrywa się u 13% ciężarnych [10, 11]. U noworodków częstość występowania zakażenia wirusem HSV szacuje się na 1 na 3 tys. do 20 tys. żywych urodzeń, z czego 75% przypada na wirusa HSV-2 [12].

Transmisja i patogeneza

Do tzw. infekcji pierwotnej wirusem HSV dochodzi w momencie kontaktu błony śluzowej lub uszkodzonej skóry z genitaliami, owrzodzeniem lub płynami ustrojowymi osoby zakażonej wirusem. Największa zakaźność występuje w czasie objawowej infekcji u osoby zakażonej, czyli w przypadku pojawienia się owrzodzeń. Wirus może być również przenoszony, gdy żadne objawy nie są odczuwalne lub widoczne. Po wniknięciu do komórek nabłonka rozpoczyna się replikacja wirusa. Następnie dochodzi do jego migracji do nerwów czuciowych, a stamtąd jest on transportowany wzdłuż aksonu do zwoju nerwowego, który unerwia dany obszar skóry. Tam dochodzi do kolejnej replikacji oraz jego późniejszej latencji. Wielkość i zasięg zmian wywołanych w trakcie infekcji pierwotnej mogą proporcjonalnie odzwierciedlać prawdopodobieństwo nawrotu choroby, jednakże zaledwie 10–30% nowych zakażeń daje objawy kliniczne [4, 13]. Reaktywację wirusa mogą powodować takie czynniki, jak obniżenie odporności, silny stres, gorączka, ekspozycja na światło ultrafioletowe czy też uszkodzenie tkanek. Podaje się, że w przeciągu pierwszego roku od infekcji pierwotnej dochodzi do nawrotów objawów opryszczki narządów płciowych u 20–50% zakażonych wirusem HSV-1 oraz u 70–90% u osób z HSV-2 [4, 14].

Objawy kliniczne opryszczki narządów płciowych

Zakażenia opryszczką narządów płciowych zazwyczaj przebiegają bezobjawowo lub łagodnie, dlatego często nie są rozpoznawane [15]. Większość zakażonych ludzi nie jest świadomych, że są zarażeni, przez to są nosicielami i stwarzają niebezpieczeństwo epidemiologiczne. To zjawisko nazywane jest bezobjawowym rozsiewaniem wirusa (asymptomatic virus shedding – AVS) i częściej dotyczy kobiet zakażonych HSV-2 [18]. Dlatego to w okresie bezobjawowym dochodzi do większości zakażeń drogą płciową [29]. Jedynie 10–20% osób z zakażeniem HSV-2 zgłasza wcześniejszą diagnozę opryszczki narządów płciowych [14].
W przypadku wystąpienia manifestacji klinicznej opryszczka narządów płciowych charakteryzuje się pęcherzami oraz owrzodzeniami narządów płciowych lub odbytu. Zmianom może towarzyszyć ból, dysuria i upławy. W przypadku wczesnego zakażenia często występują objawy ogólne, jak gorączka, bóle mięśniowe, bóle głowy i powiększenie węzłów chłonnych. W sporadycznych przypadkach może dojść do zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i neuropatii autonomicznej, objawiającej się zastojem moczu (głównie u kobiet) [16]. 
Pierwotne zakażenie HSV jest groźniejsze dla kobiet w ciąży niż dla kobiet nieciężarnych [17]. W III trymestrze ciąży u kobiet z pierwotnym zakażeniem błon śluzowych występuje podwyższone ryzyko rozwoju rozsianego zakażenia HSV, co może spowodować progresję zmian skórnych i zajęcie narządów wewnętrznych powikłane zapaleniem wątroby, mózgu, trombocytopenią, leukopenią i koagulopatią. Śmiertelność wynosi ok. 50%. Ponadto istnieje ryzyko transmisji zakażenia na noworodka podczas porodu [16].
Po początkowym zakażeniu wirusem opryszczki narządów płciowych HSV-2 objawy nawracają, ale często są mniej nasilone i trwają 7–10 dni. Wraz z czasem trwania infekcji zmniejsza się ich częstość. Osoby zakażone mogą na kilka godzin lub dni przed nawrotem opryszczki odczuwać objawy prodromalne, takie jak świąd, przeczulica i neuralgia w obrębie kończyn dolnych, bioder i pośladków [14, 18]. Za większość przypadków nawrotów opryszczki odpowiada wirus HSV-2 [15, 18].

Diagnostyka

Ze względu na niespecyficzność, często małe nasilenie objawów oraz okresy bezobjawowe choroby każde podejrzenie opryszczki narządów płciowych powinno być potwierdzone testami laboratoryjnymi [19]. W diagnostyce zakażenia wirusem HSV można wykorzystać metody bezpośrednie oraz pośrednie. Pierwsza z nich polega na wykrywaniu wirusa lub jego antygenów – jest ona zalecana u osób z zauważalnymi zmianami chorobowymi w okolicach genitaliów. W metodach bezpośrednich wykorzystuje się izolację wirusa z hodowli komórek, rozpoznanie cytologiczne testem Tzancka lub PCR (polymerase chain reaction). Metody pośrednie, które polegają na wykrywaniu swoistych przeciwciał klasy IgG, są wykorzystywane w przypadku braku widocznych objawów choroby. Do potwierdzenia zakażenia wykorzystuje się badanie Western Blot lub testy immunoenzymatyczne [17, 18].

Zakażenie HSV u ciężarnych i noworodków 

Opryszczka noworodków może wystąpić w przypadku zakażenia matki. Do transmisji wirusa HSV-2 w 85% przypadków dochodzi w okresie śródporodowym, natomiast możliwe jest także zarażenie płodu w trakcie ciąży, jest to jednak zdecydowanie rzadsze zjawisko z częstością ok. 5% [16, 20]. Największe ryzyko stanowi pierwotne zakażenie matki w III trymestrze ciąży – wówczas istnieje 30–50% szans przeniesienia wirusa na dziecko. Ryzyko to spada nawet do 1%, jeśli do zarażenia dojdzie w pierwszej połowie ciąży [21]. 
Transmisja wirusa na płód do 20. tygodnia ciąży niesie ze sobą ryzyko poronienia, zapalenia tęczówki, małogłowia, małoocza oraz jaskry. Natomiast jeśli do zakażenia dojdzie w czasie porodu, poprzez kontakt dziecka z wydzielinami matki, wówczas choroba może objawiać się zmianami na skórze, błonach śluzowych i oczach w przypadku postaci śluzówkowo-skórnej, uszkodzeniem wątroby, układu oddechowego i nadnerczy w przypadku postaci uogólnionej lub uszkodzeniami neurologicznymi, jeśli dojdzie do zakażenia ośrodkowego układu nerwowego [22].

Postępowanie w przypadku zakażenia HSV w ciąży – zalecenia

Literatura podaje, by w przypadku zakażenia pierwotnego do II trymestru ciąży dwukrotnie zbadać wydzieliny z pochwy w kierunku obecności wirusa metodą hodowli po 32. tygodniu ciąży. Nie ma przeciwwskazań do porodu siłami natury, jeśli oba testy dadzą ujemny wynik, a u ciężarnej nie zaobserwuje się objawów choroby [17]. W przypadku zakażenia pierwotnego i pojawienia się widocznych zmian na narządach płciowych w III trymestrze ciąży, zaleca się wykonanie cięcia cesarskiego, ze względu na brak możliwości uzyskania przez matkę pełnej serokonwersji do czasu porodu [17, 23]. Przy aktywnych objawach nawrotowej opryszczki narządów płciowych w I i II trymestrze należy rozpocząć leczenie przeciwwirusowe i wykonywać badania wydzieliny pochwowej w kierunku obecności wirusa metodą hodowli. W przypadku braku klinicznej manifestacji choroby i dodatniego wyniku posiewu przed porodem należy rozwiązać ciążę metodą cięcia cesarskiego [22, 24].
Według Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego (PTG), każde objawowe zakażenie narządów płciowych wirusem HSV jest wskazaniem do zakończenia ciąży metodą cięcia cesarskiego [22].

Leczenie

Dla dorosłych i młodzieży przy pierwszym epizodzie klinicznym zakażenia HSV narządów płciowych wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia sugerują stosowanie acyklowiru w dawce 400 mg doustnie trzy razy dziennie przez 10 dni lub walacyklowiru w dawce 500 mg doustnie dwa razy na dobę przez 10 dni, lub famcyklowiru w dawce 250 mg doustnie trzy razy dziennie przez 10 dni (tab. 1) [25].
Według PTG, u ciężarnych z objawową infekcją pierwotną w I i II trymestrze ciąży leczeniem z wyboru jest stosowanie acyklowiru w formie doustnej w dawce 200 mg 5 × dziennie przez 7–10 dni [kategoria bezpieczeństwa według Food and Drug Administration (FDA) – B]. Jako alternatywę w leczeniu opryszczki narządów płciowych u kobiet w ciąży można zastosować walacyklowir w dawce 2 × 500 mg doustnie lub famcyklowir w dawce 2 × 250 mg doustnie, jednakże nie są one tak dobrze udokumentowane w stosowaniu u ciężarnych jak acyklowir (tab. 1) [22].

Zakażenie wirusem HSV-2 w kontekście wirusa HIV

Wykazano, że HSV-2 i HIV (human immunodeficiency virus) wpływają na siebie nawzajem. Wirus HSV-2 należy do najczęstszych zakażeń u osób żyjących z HIV, występując u 60–90% osób zakażonych HIV. Infekcja wirusem HSV-2 około trzykrotnie zwiększa ryzyko nabycia nowego zakażenia HIV [14]. Ponadto osoby zarażone równocześnie HIV i HSV-2 częściej rozprzestrzeniają HIV na innych. Koinfekcja wirusem HIV i HSV-2 u kobiet jest związana z większą bioróżnorodnością flory bakteryjnej pochwowej i zapaleniem błony śluzowej. W przypadku braku terapii antyretrowirusowej zmiany te mogą ułatwić rozsiewanie wirusa HIV [26]. W badaniu CAPRISA (Centre for the AIDS Programme of Research in South Africa) 004 wykazano, że zastosowanie żelu tenofowiru (TFV) podczas stosunku płciowego zapewniło ochronę przed nabyciem HSV-2 [27].
Zakażenie HSV-2 u osób żyjących z HIV (i innych osób z obniżoną odpornością) często przebiega ciężej i występują częstsze nawroty. W zaawansowanej chorobie HIV HSV-2 może prowadzić do poważnych, ale rzadkich powikłań, takich jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie przełyku, zapalenie wątroby, zapalenie płuc, martwica siatkówki lub sepsa [14].

Profilaktyka

Osoby zakażone HSV powinny powstrzymywać się od aktywności seksualnej. Konsekwentne i prawidłowe stosowanie prezerwatyw może pomóc zmniejszyć ryzyko rozprzestrzeniania się opryszczki narządów płciowych [14]. Trzeba jednak pamiętać, że prezerwatywy nie zapewniają pełnej ochrony przed zarażeniem [15]. Również kobietom ciężarnym należy rekomendować używanie prezerwatyw przez cały okres ciąży, aby zmniejszyć ryzyko zakażenia, nawet jeśli u partnerów nie występują aktywne ogniska opryszczki [16].
Kobiety w ciąży z objawami opryszczki narządów płciowych oraz nawracającej opryszczki wargowej powinny poinformować o tym lekarza prowadzącego ich ciążę. [29] 
Wszystkim ciężarnym z aktywną opryszczką przed porodem lub z częstymi nawrotami należy zalecić profilaktyczne przyjmowanie acyklowiru w III trymestrze ciąży [10, 15, 30]. U wszystkich kobiet, u których podejrzewa się o zakażenie HPV, przed porodem należy przeprowadzić ostrożne badanie ginekologiczne, by uniknąć przypadkowego przebicia błon płodowych [10].

Podsumowanie

Zakażenie wirusem opryszczki zwykłej jest jedną z najczęstszych chorób przenoszonych drogą płciową na świecie i najczęstszym powodem owrzodzeń narządów płciowych. Ryzyko przeniesienia wirusa z matki na płód lub noworodka stało się dużym problemem medycznym ze względu na dużą liczbę zakażeń HSV, szczególnie u kobiet w wieku rozrodczym. Jeśli dojdzie do zakażenia, jest ono nieuleczalne, a objawy choroby mogą nawracać w przypadku reaktywacji wirusa. Nawracające objawy opryszczki narządów płciowych mogą być bolesne, a zakażenie może prowadzić do stygmatyzacji społecznej i stresu psychicznego. Czynniki te mogą mieć istotny wpływ na jakość życia i związków seksualnych. Niezbędna jest świadomość konsekwencji i zagrożeń, jakie niesie ze sobą zakażenie wirusem HSV i odpowiednio szybkie wdrażanie metod skutecznej profilaktyki i obowiązujących schematów leczenia.

Piśmiennictwo

1. Kleymann G. Novel agents and strategies to treat herpes simplex virus infections. Expert Opinion on Investigational Drugs 2003; 12 (2): 165–183.
2. Fatahzadeh M., Schwartz R.A. Human herpes simplex virus infections: Epidemiology, pathogenesis, symptomatology, diagnosis, and management. Journal of the American Academy of Dermatology 2007; 57 (5): 737–763.
3. Brady R., Bernstein D. Treatment of herpes simplex infections. Antiviral Res 2004; 61: 73–81.
4. Whitley R., Roizman B. Herpes simplex virus infections. Lancet 2001; 357 (9267): 1513–18.
5. Roberts C.M., Pfister J.R., Spear S.J. Increasing proportion of herpes simplex virus type 1 as a cause of genital herpes infection in college students. Sex Transm Dis. 2003; 30 (10): 797–800.
6. Looker K.J., Magaret A.S., May M.T. i wsp. Global and Regional Estimates of Prevalent and Incident Herpes Simplex Virus Type 1 Infections in 2012. PLoS ONE 2015; 10 (10): e0140765. 
7. Looker K.J., Magaret A.S., Turner K.M.E. i wsp. Global Estimates of Prevalent and Incident Herpes Simplex Virus Type 2 Infections in 2012. PLoS ONE 2015; 10 (1): e114989.
8. Stahlman S. i wsp. Sexually transmitted infections, active component. U.S. Armed Forces, 2010–2018. MSMR 2019.
9. Stahlman S., Oetting A.A. Sexually transmitted infections, active component. U.S. Armed Forces, 2007–2016. MSMR 2017; 24 (9): 15–22.
10. Baker D.A. Consequences of herpes simplex virus in pregnancy and their prevention. Current Opinion in Infectious Diseases 2007; 20 (1): 73–76.
11. Stephenson-Famy A., Gardella C. Herpes Simplex Virus Infection During Pregnancy. Obstetrics and Gynecology Clinics of North America 2014; 41 (4): 601–614.
12. Waggoner-Fountain L.A., Grossman L.B. Herpes Simplex Virus. Pediatrics in Review 2004; 25 (3): 86–93.
13. Whitley R.J. Herpes simplex virus. W: Fields’ virology. Howley R.M., Knipe D.M. (eds.). 4th ed. Lippincott Press, New York (in press).
14. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. Laboratory diagnosis of sexually transmitted infections, including human immunodeficiency virus. World Health Organization 2013.
15. Kriebs J.M. Understanding herpes simplex virus: transmission, diagnosis, and considerations in pregnancy management. J Midwifery Womens Health 2008; 53: 202–208.
16. Sauerbrei A., Wutzler P. Herpes simplex and varicella-zoster virus infections during pregnancy: current concepts of prevention, diagnosis and therapy. Part 1: herpes simplex virus infections. Med Microbiol Immunol 2007; 196: 89–94.
17. Anzivino E., Fioriti D., Mischitelli M. i wsp. Zakażenie wirusem Herpes simplex w czasie ciąży i u noworodków: epidemiologia, diagnozowanie, leczenie i zapobieganie. Dermatologia po Dyplomie 2010; 1 (2): 45–58.
18. Cusini M., Ghislanzoni M. The importance of diagnosing genital herpes. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 9–16.
19. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2002. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep 2002; 51 (RR-6): 1–78.
20. Enright A.M., Prober C.G. Neonatal herpes infection: Diagnosis, treatment and prevention. Semin Neonatol 2002; 7: 283–291.
21. Centers for Disease Control and Prevention Website: Sexually transmitted disease guidelines (//www. cdc. gov/std/treat ment/2006/rr5511. Pdf).
22. Karowicz-Bilińska A., Kurowska E., Nowak-Markwitz E. i wsp. Management of Herpes Simplex Virus infection in obstetrics. Recommendations of the Polish Gynecological Society. Ginekol Pol 2015; 86 (9): 715–717.
23. Brown Z.A., Gardella C., Wald A. i wsp. Genital Herpes Complicating Pregnancy. Obstetrics & Gynecology 2005; 106 (4): 845–856.
24. Brown Z.A., Wald A., Morrow R.A. i wsp. Effect of serologic status and cesarean delivery on transmission rates of herpes simplex virus from mother to infant. JAMA 2003; 289: 203–209.
25. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. WHO guidelines for the treatment of genital herpes simplex virus. World Health Organization 2016.
26. Keller M.J., Huber A., Espinoza L. i wsp. Impact of Herpes Simplex Virus Type 2 and HIV Dual Infection on Female Genital Tract Mucosal Immunity and the Vaginal Microbiome. The Journal of Infectious Diseases 2019.
27. Marrazzo J.M., Rabe L., Kelly C. i wsp. Tenofovir gel for prevention of herpes simplex virus type-2 acquisition: findings from the VOICE Trial. The Journal of Infectious Diseases 2019.
28. American Academy of Pediatrics: Committee on Infectious Diseases. In Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases 25th edition. Edited by: Pickering LK. Elk Grove Village, IL 2003: 309–318.
29. Dickson N., van Roode T., Herbison P. i wsp. Risk of herpes simplex virus type 2 acquisition increases over early adulthood: Evidence from a cohort study. Sex Transm Infect 2007; 83: 87–90.
30. Andrews W.W., Kimberlin D.F., Whitley R. i wsp. Valacyclovir therapy to reduce recurrent genital herpes in pregnant women. Am J Obstet Gynecol 2006; 194: 774–781.