Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy

29 sierpnia 2019

NR 47 (Sierpień 2019)

Terapie antyagregacyjne w położnictwie i ginekologii – perspektywy zastosowania wystandaryzowanego ekstraktu z pomidorów (Stanowisko Zespołu Ekspertów)

0 41

Wstęp

Terapia antyagregacyjna polega na zahamowaniu aktywacji i patologicznej agregacji płytek krwi, zapobiegając powstawaniu groźnych dla zdrowia i życia zakrzepów i zatorów. Postępowanie antyagregacyjne stanowi istotne narzędzie prewencji zdarzeń sercowo – naczyniowych takich jak zawał serca czy udar mózgu [1]. Strategie zapobiegające agregacji płytek krwi mają także zastosowanie w ginekologii i położnictwie [2]. Najszerzej stosowanym lekiem hamującym agregację płytek krwi jest kwas acetylosalicylowy (ASA, aspiryna). Stosowanie ASA poza niezaprzeczalnymi korzyściami zdrowotnymi wynikającymi z jego działania przeciwpłytkowego niesie ze sobą wzrost ryzyka powikłań krwotocznych, z powodu czego stosowanie tego leku w kardiologii zostało w ostatnich latach znacznie ograniczone [3]. Wzrastające zainteresowanie w tym kontekście budzi naturalny składnik antyagregacyjny w postaci rozpuszczalnego w wodzie wystandaryzowanego ekstraktu pozyskiwanego z otoczek żelowych pestek z pomidorów (water soluble standardized tomato extract – WSSTE), którego działaniu przeciwpłytkowemu nie towarzyszą działania niepożądane, a którego stosowanie wiąże się z dodatkowymi korzyściami zdrowotnymi [4].

Zastosowanie terapii antyagregacyjnej w położnictwie

Badania nad stosowaniem w położnictwie leków hamujących agregację płytek krwi prowadzone są od ponad 30 lat. Skuteczność terapii antyagregacyjnych w położnictwie była najszerzej badana w zakresie tzw. łożyskopochodnych powikłań ciąży (ang. placenta-mediated pregancy complications) [5]. Kategoria ta obejmuje takie patologie ciąży jak: poronienie nawracające, przedwczesne odklejenie łożyska, nieprawidłowe wzrastanie wewnątrzmaciczne płodu czy też preeklampsja. Wspólnym mianownikiem etiopatogenezy tych sytuacji klinicznych są zaburzenia hemostazy w rezultacie zwiększonej aktywności prozakrzepowej w obrębie naczyń trofoblastu/łożyska. Początek łańcucha etiopatogenetycznego prowadzącego do rozwoju powikłań ciąży z tej grupy ma miejsce najprawdopodobniej w bardzo wczesnych etapach rozwoju ciąży tj. w procesie implantacji, a zatem na długo przed uzyskaniem funkcjonalnej dojrzałości przez łożysko z jego krążeniem matczyno-płodowym. Szacuje się, iż patologia angiogenetyczna w zakresie powstawania trofoblastu i jego inwazji w głąb doczesnowo zmienionego endometrium leży u podłoża stanów wikłających co najmniej 25% wszystkich ciąż [2, 6–9].

Zespół antyfosfolipidowy

Najlepiej zbadanym zarówno w zakresie nauk podstawowych, jak i pod względem klinicznym zespołem chorobowym, w którym znalazło zastosowanie leczenie przeciwagregacyjne, jest zespół antyfosfolipidowy (antiphospholipid syndrome - APS). Zespół ten leży u podłoża wielu patologii położniczych m.in. poronienia nawracającego. Tak zwany położniczy (ciążowy) zespół antyfosfolipidowy jest to współistnienie określonych powikłań położniczych u pacjentek, u których wykryto przeciwciała antyfosfolipidowe bez występowania żadnych objawów choroby o podłożu autoimmunologicznym. APS stanowi najczęstszą przyczynę autoimmunologiczną poronienia [10]. Przeciwciała antyfosfolipidowe (APLA) występują głównie w klasach IgG oraz IgM, rzadziej w klasie IgA. Wśród APLA można wyróżnić dwie grupy:

  • przeciwciała skierowane przeciwko fosfolipidom błon komórkowych: fosfatydyloserynie, fosfatydylocholinie, fosfatydyloinozytolowi, fosfatydyloetanolaminie;
  • przeciwciała wiążące się z wolnymi fosfolipidami lub fosfolipidami związanymi z białkami biorącymi udział w procesie krzepnięcia krwi – przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała antykoagulanta toczniowego – te właśnie przeciwciała mają największe znaczenie kliniczne.

W przypadku połączenia APLA z antygenami fosfolipidowymi dochodzi do wielu zaburzeń funkcji trofoblastu. Przeciwciała APLA powodują zahamowanie łączenia się międzykomórkowego, co w rezultacie doprowadza do wytworzenia się niepełnowartościowego łożyska oraz zaburza transport przezłożyskowy.

Kryteria diagnostyczne zespołu antyfosfolipidowego dzielimy na kliniczne oraz laboratoryjne [11]. W tzw. położniczej postaci APS spełnione musi być przynajmniej jedno kryterium kliniczne i jedno kryterium laboratoryjne. Wśród kryteriów klinicznych największe znaczenie ma wywiad obciążony jednym z poniższych niepowodzeń położniczych:

  • co najmniej jedno obumarcie morfologicznie prawidłowego płodu po 10. tyg. ciąży (prawidłowa morfologia płodu udokumentowana za pomocą USG lub badania autopsyjnego),
  • jedno lub więcej urodzeń przedwczesnych morfologicznie prawidłowego noworodka przed 34. tyg. ciąży w związku ze stanem przedrzucawkowym, rzucawką lub ciężką niewydolnością łożyska,
  • trzy lub więcej samoistnych poronień o niewyjaśnionej przyczynie przed 10. tyg. ciąży, przy wykluczeniu przyczyn związanych ze zmianami anatomicznymi lub zaburzeniami hormonalnymi u matki albo genetycznymi u obojga rodziców.

Kryteria laboratoryjne APS są następujące:

  • antykoagulant toczniowy obecny w osoczu wykryty przynajmniej 2-krotnie w odstępie przynajmniej 12 tygodni, metodami zaleconymi przez International Society on Thrombosis and Haemostasis,
  • przeciwciała antykardiolipinowe IgG i/lub IgM w surowicy lub w osoczu w średnim lub wysokim mianie (tj. > 40 GPL lub MPL (jednostki antyfosfolipidowego przeciwciała  IgG lub IgM), wykryte przynajmniej 2-krotnie w odstępie przynajmniej 12 tygodni standaryzowaną metodą ELISA,
  • przeciwciała przeciwko beta-2-glikoproteinie I w surowicy lub w osoczu, wykryte przynajmniej 2-krotnie w odstępie przynajmniej 12 tygodni standaryzowaną metodą ELISA.

Pierwsze publikacje dotyczące zastosowania leków przeciwzakrzepowych u kobiet z nawracającymi stratami ciąż pojawiły się już w latach 80-tych ubiegłego stulecia i dotyczyły heparyn, kwasu acetylosalicylowego (ASA) lub kombinacji obu tych leków. Rekomendowane dzisiaj algorytmy strategii prewencyjnych z użyciem leków przeciwzakrzepowych rozróżniają tzw. położniczą postać trombofilii od postaci wrodzonej. Wg zaleceń American College of Chest Physicians kobiety spełniające kliniczne i laboratoryjne kryteria APS powinny otrzymywać profilaktyczne dawki heparyny drobnocząsteczkowej oraz aspiryny. Skuteczność prewencyjna takiego postępowania posiada dowody na poziomie 1B. U pacjentek z wrodzoną postacią trombofilii i wywiadem obciążonym powikłaniami ciąży nie rekomenduje się profilaktyki przeciwzakrzepowej (2C), podobnie jak u pacjentek z dwoma lub więcej poronieniami w wywiadzie nie spełniających kryteriów laboratoryjnych APS (1B). Opublikowane ostatnio prace o wysokim poziomie wiarygodności danych wskazują również na brak skuteczności terapii przeciwzakrzepowych  w przypadkach nawracających poronień o nieustalonej etiologii.

Literatura przedmiotu zawiera niejednoznaczne wyniki badań dotyczące porównania skuteczności heparyny i aspiryny, a także łącznego zastosowania obu tych leków w przypadkach APS. Istnieją dowody na wzrost odsetka żywych urodzeń (z 41 do 72%) po zastosowaniu aspiryny i heparyny w porównaniu z przypadkami, gdzie stosowano tylko ASA. Inne badania wykazały z kolei brak różnic skuteczności prewencyjnej samego ASA vs. terapia kombinowana w przypadkach APS. Populacją o potencjalnie największych korzyściach terapii przeciwzakrzepowej w prewencji nawracających poronień są kobiety z hyperhomocysteinemią.

Niejednoznaczne są zalecenia dotyczące rozpoczęcia terapii przeciwzakrzepowej heparyną. Na ogół rekomenduje się rozpoczęcie podawania heparyny przed 7. tyg. ciąży, a ASA po ukończeniu I trymestru [12–18].

Preeklampsja

Drugim obok zespołu antyfosfolipidowego wskazaniem do zastosowania terapii antyagregacyjnej w położnictwie opartym na Evidence Based Medicine jest prewencja preeklampsji [19]. Powikłanie to jest jedną z najgroźniejszych patologii ciąży o dużej i wzrastającej częstości. Preeklampsja jest czołową przyczyną położniczych zgonów kobiet o częstości występowania wahającą się od 2 do 8% wszystkich ciąż. Wyniki przeprowadzonych w tej mierze badań wskazują na umiarkowany, ale znamienny „zysk” terapii antyagregacyjnej mierzony prewencją preeklampsji w kolejnych ciążach. Rekomenduje się stosowanie niskich dawek ASA począwszy od 12. tyg. ciąży u pacjentek z przynajmniej jednym czynnikiem wysokiego ryzyka lub więcej niż jednym czynnikiem umiarkowanego ryzyka preeklampsji. Za czynniki wysokiego ryzyka uznaje się:

  • nadciśnienie w poprzedniej ciąży,
  • przewlekłą  chorobę nerek;
  • choroby autoimmunologiczne np. toczeń układowy lub zespół antyfosfolipidowy;
  • cukrzycę typu 1 lub 2;
  • przewlekłe nadciśnienie.

Do grupy czynników umiarkowanego ryzyka preeklampsji zaliczamy:

  • pierwszą ciążę,
  • wiek ciężarnej ≥ 40 lat,
  • odstęp między ciążami większy niż 10 lat,
  • BMI ≥ 30 kg/m2 na pierwszej wizycie prenatalnej,
  • dodatni wywiad rodzinny w kierunku preeklampsji,
  • ciążę wielopłodową.

Ostatnio opublikowane analizy dotyczące skuteczności prewencji preeklampsji przy użyciu aspiryny wykazały, iż całkowita redukcja ryzyka PE po zastosowaniu ASA waha się od 2 do 5% w zależności od wyjściowego poziomu ryzyka preeklampsji [20, 21].

Zastosowanie strategii antyagregacyjnych w medycynie rozrodu

Pomimo tego, iż w ostatnich dekadach miał miejsce ogromny postęp w zakresie technik wspomaganego rozrodu a szczególnie zapłodnienia pozaustrojowego (IVF) wskaźniki implantacji oraz ciąż potwierdzonych klinicznie po tych procedurach nadal dalekie są od satysfakcjonujących. Poprawienie efektywności tych procedur pozostaje nadal największym wyzwaniem medycyny rozrodu. Spośród terapii adiuwantowych stosowanych u pacjentek poddawanych procedurom zapłodnienia pozaustrojowego jedną z najbardziej obiecujących wydaje się być stosowanie aspiryny. U podłoża zastosowania kwasu acetylosalicylowego u pacjentek poddawanych zapłodnieniu pozaustrojowemu leży hipoteza, iż za niepowodzenie IVF odpowiedzialny jest wysokooporowy przepływ przez tętnice zaopatrujące endometrium skutkujący obniżeniem wskaźników tego przepływu. Aspiryna posiada udowodniony wpływ na perfuzję krwi w tej tkance. W ostatnio opublikowanej metaanalizie podsumowano wyniki 13 randomizowanych i kontrolowanych za pomocą placebo badań dotyczących stosowania niskich dawek aspiryny po transferze zarodka u pacjentek poddawanych procedurze IVF/ICSI. Metaanaliza ta obejmowała ogółem 3104 kobiety [22]. Analiza ta wykazała, iż zastosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawce 100 mg/dzień znamiennie poprawia wskaźnik ciąż potwierdzonych klinicznie (RR=1,16; 95% CI=1,04-1,28). Jakkolwiek określenie rzeczywistego wpływu aspiryny na wskaźniki sukcesu zapłodnienia pozaustrojowego wymaga przeprowadzenia badań o najwyższym stopniu wiarygodności danych, większość centrów medycyny rozrodu wprowadziło takie postępowanie do swojej rutyny.

Kwas acetylosalicylowy – mechanizm działania i ograniczenia stosowania

Najszerzej stosowanym lekiem antyagregacyjnym w medycynie w tym również w położnictwie i ginekologii jest kwas acetylosalicylowy (ASA), czyli aspiryny. Kwas acetylosalicylowy posiada zdolność hamowania cyklooksygenazy w płytkach krwi. Cyklooksygenaza w trombocytach odpowiedzialna jest za produkcję tromboksanu. Aspiryna właśnie w ten sposób hamuje zdolność płytek krwi do agregacji oraz do tworzenia skrzepów. Płytki krwi nie mają zdolności regulacji stężenia i aktywności cyklooksygenazy. W związku z tym raz zahamowane pozostają nieaktywne aż do ich lizy, czyli około 7 dni. Niesie to niezwykle ważne konsekwencje kliniczne np. w odniesieniu do sytuacji, kiedy pacjent przewlekle leczony aspiryną ma być operowany [23].

Przedmiotem wielu dotychczas przeprowadzonych badań był profil bezpieczeństwa długoterminowej terapii aspiryną. Aspektowi bezpieczeństwa stosowania ASA poświęcona była metaanaliza obejmująca dziewięć badań klinicznych, w których wzięło udział 100 tys. zdrowych osób. Połowa spośród badanych przyjmowała niską dawkę kwasu acetylosalicylowego średnio przez 6 lat. Druga połowa badanej populacji stosowała placebo. Zaobserwowano, że ryzyko schorzeń układu sercowo-naczyniowego zmniejszyło się o 10% w grupie stosującej aspirynę. Redukcja ryzyka miała miejsce w większości przypadków w odniesieniu do zawałów serca nieprowadzących do śmierci. Wpływ aspiryny na ryzyko śmierci z powodu zawału czy udaru mózgu nie został jednoznacznie udowodniony. Analiza ta wykazała jednocześnie 30% wzrost ryzyka potencjalnie śmiertelnego lub prowadzącego do niepełnosprawności krwotoku wewnętrznego przy długotrwałym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego. W badaniu tym wykazano, że u jednej osoby na 120 badanych udało się zapobiec chorobie układu sercowo-naczyniowego na skutek przyjmowania ASA, podczas gdy u jednej na 73 doszło do krwotoku wewnętrznego w związku z tą kuracją [3].

Niejednoznaczne są wyniki badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania kwasu acetylosalicylowego w ciąży. Aspiryna przechodzi przez łożysko, a badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały potencjał teratogenny ASA. Metaanaliza obejmująca ponad 32 tys. kobiet w ciąży, u których stosowano aspirynę w prewencji preeklampsji nie wykazała wzrostu ryzyka strat ciąż, powikłań krwotocznych u noworodka ani zaburzeń wewnątrzmacicznego wzrostu płodu. Analiza ta nie zawierała jednak przypadków stosowania aspiryny w pierwszym trymestrze. W innym badaniu stwierdzono, iż podawanie kobietom w ciąży kwasu acetylosalicylowego w I trymestrze ciąży zwiększa dwukrotnie ryzyko wady wrodzonej w postaci gastroschisis. W literaturze przedmiotu istnieją doniesienia sugerujące, iż ryzyko poronienia może być największe w przypadku, gdy podawanie aspiryny rozpoczynamy w okresie okołokoncepcyjnym. Tezy tej jednak nie potwierdzają inne badania. Ze względu na niejednoznaczne wyniki badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania niskich dawek aspiryny w okresie organogenezy, w obecnie obowiązujących rekomendacjach zaleca się rozpoczynanie podawania ASA po ukończeniu pierwszego trymestru ciąży pomimo tego, iż skuteczność terapii antyagregacyjnej wg przesłanek teoretycznych jest tym większa im wcześniejsze etapy placentogenezy obejmuje. Należy także pamiętać, że zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego nie należy stosować ASA w III trymestrze ciąży [24, 25].

W związku z ryzykiem poważnych działań niepożądanych ASA zastosowanie tego leku w prewencji chorób sercowo-naczyniowych ulega w ostatnich latach ograniczeniu. Zgodnie z najnowszymi zaleceniami stosowanie ASA nie jest wskazane w kardiologicznej prewencji pierwotnej (czyli u osób, które nie miały jeszcze incydentu sercowo-naczyniowego), podczas gdy nadal ma zastosowanie w profilaktyce wtórnej (po zawałach i udarach) [3, 26].

Nowe preparaty antyagregacyjne – WSSTE

Poszukuje się nowych sposobów prewencji omawianych wyżej powikłań położniczych poprzez modyfikację stosowanych dotychczas algorytmów lub testowanie zupełnie nowych strategii profilaktycznych. W tym kontekście zachęcające są przesłanki dotyczące zarówno skuteczności, jak i profilu bezpieczeństwa terapii preparatami pochodzenia roślinnego. Szczególnie ciekawe wydają się być doniesienia z ostatnich lat na temat możliwości wykorzystania klinicznego właściwości przeciwpłytkowych rozpuszczalnego w wodzie wystandaryzowanego ekstraktu pozyskiwanego z otoczek żelowych pestek z pomidorów WSSTE ( ang. water soluble standardized tomato extract) [4].

WSSTE to standaryzowany ekstrakt bezlikopenowy będący źródłem związków bioaktywnych, takich jak: polifenole, nukleotydy i izoflawonoidy.  Wielokierunkowe działanie WSSTE: antyagregacyjne, hipotensyjne, antydiabetogenne oraz ochronne na śródbłonek wynika ze złożonego składu ekstraktu, który standaryzowany jest na zawartość aż 37 związków bioaktywnych znanych w medycynie ze swoich korzystnych właściwości prozdrowotnych. W skład WSSTE wchodzą min. adenozyna, kwercetyna, kemferol, luteolina, które działają antyagregacyjnie, rozszerzająco na naczynia, przeciwzapalnie, przeciwarytmicznie oraz regulują ciśnienie krwi [27–31].

WSSTE – mechanizm działania

WSSTE ma wpływ na najważniejsze receptory trombocytów, które biorą udział w procesach krzepnięcia krwi. WSSTE wpływa na wzrost aktywności cyklazy adenylowej poprzez hamowanie receptora P2Y12 dla adenozynodifosforanu (ADP), co powoduje wzrost stężenia cAMP wewnątrz trombocytu i spadek wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia. WSSTE wpływa ograniczająco na proces eksternalizacji ziarnistości wewnątrzkomórkowych zawierających tromboksan, ADP, PF4 i selektynę P (poprzez spadek stężenia wapnia). Wystandaryzowany ekstrakt z pomidora powoduje również spadek aktywności wewnątrzkomórkowej trombocytów poprzez blokadę receptora P2Y1. Proces ten wpływa na zmniejszenie stężenia trifosforanu inozytolu. Ostatecznie dochodzi do spadku stężenia jonów wapnia w komórce. WSSTE wpływa także na hamowanie procesu wiązania kolagenu z glikoproteiną VI, a także czynnika von Willebranda z receptorem glikoproteiny Ib. Ekstrakt ten wpływa również na spadek aktywności fosfolipazy Cβ oraz fosfolipazy Cy2. Ostatecznie procesy te prowadzą do spadku stężenia wewnątrzkomórkowego jonów wapnia i modulowania aktywność kinazy białkowej C. Procesy te wpływają na zmianę organizacji cytoszkieletu trombocytu oraz na jego kształt, a także na zmiany jakościowe integryny wewnątrz płytki krwi. Ponadto WSSTE powoduje hamowanie aktywacji receptora glikoproteiny IIb/IIIa, który bezpośrednio zaangażowany jest w proces agregacji [32–35].

W oparciu o wyniki opublikowanych badań, Europejska Agencja do Spraw Bezpieczeństwa Żywności i Żywienia (EFSA, European Food Safety Authority) w roku 2009 zatwierdziła wystandaryzowany ekstrakt z pomidorów jak środek dietetyczny utrzymujący prawidłową agregację trombocytów [36].

Ostatnio opublikowane doniesienia wskazują na to, iż korzystne działanie WSSTE obejmuje nie tylko efekt przeciwagregacyjny ale także wpływ na redukcję ciśnienia krwi [37, 38]. Mechanizm działania hipotensyjnego wyjaśnia praca Biswas i wsp. z 2013 roku. Badacze ci wykazali, że WSSTE znamiennie hamuje aktywność enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Określono, że składnikami odpowiedzialnymi za działanie hipotensyjne WSSTE są flawonoidy, które wykazują umiarkowaną, niższą niż leki z grupy inhibitorów ACE zdolność hamowania tego enzymu [35].

Rozpatrując mechanizm działania WSSTE i ASA należy zwrócić uwagę, że jakkolwiek działanie przeciwagregacyjne WSSTE jest słabsze niż ASA, to jest ono wielokierunkowe i pozbawione groźnych skutków ubocznych. Wynika to z faktu, że WSSTE działa aż na 6 różnych szlaków agregacji płytek krwi, blokując je w sposób odwracalny, podczas gdy ASA działa tylko na jeden szlak ale za to w sposób nieodwracalny, co prowadzi do wzrostu ryzyka krwawień. Niewątpliwie dodatkową zaletą WSSTE dla wybranych grup pacjentów jest jego korzystny wpływ na ciśnienie krwi.

Badania kliniczne nad WSSTE 

Badania kliniczne opisujące działanie WSSTE trwają od ponad 10 lat. Skuteczność i tolerancję WSSTE w populacji ogólnej zdrowych ochotników, u pacjentów z różnych grup ryzyka sercowo-naczyniowego oraz u kobiet w ciąży badano w ośrodkach klinicznych w Europie, w tym także w Polsce.

W roku 2006 O’Kennedy i wsp. opublikowali randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane za pomocą placebo badanie, które dotyczyło stosowania WSSTE jako suplementu diety w celu zapobiegania aktywacji płytek. Badaniu poddano 90 zdrowych osób w wieku 45–70 lat, obojga płci, z prawidłową czynnością płytek. Ocenie poddano agregację płytek po 3 godz. od spożycia suplementów wzbogaconych w WSSTE lub suplementów kontrolnych. W badaniu tym wykazano znaczące zmniejszenie ex vivo agregacji płytek, która wywołana była przez...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Położnictwa i Ginekologii"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy