Terapie antyagregacyjne w położnictwie i ginekologii – perspektywy zastosowania wystandaryzowanego ekstraktu z pomidorów (Stanowisko Zespołu Ekspertów)

Wstęp

Terapia antyagregacyjna polega na zahamowaniu aktywacji i patologicznej agregacji płytek krwi, zapobiegając powstawaniu groźnych dla zdrowia i życia zakrzepów i zatorów. Postępowanie antyagregacyjne stanowi istotne narzędzie prewencji zdarzeń sercowo – naczyniowych takich jak zawał serca czy udar mózgu [1]. Strategie zapobiegające agregacji płytek krwi mają także zastosowanie w ginekologii i położnictwie [2]. Najszerzej stosowanym lekiem hamującym agregację płytek krwi jest kwas acetylosalicylowy (ASA, aspiryna). Stosowanie ASA poza niezaprzeczalnymi korzyściami zdrowotnymi wynikającymi z jego działania przeciwpłytkowego niesie ze sobą wzrost ryzyka powikłań krwotocznych, z powodu czego stosowanie tego leku w kardiologii zostało w ostatnich latach znacznie ograniczone [3]. Wzrastające zainteresowanie w tym kontekście budzi naturalny składnik antyagregacyjny w postaci rozpuszczalnego w wodzie wystandaryzowanego ekstraktu pozyskiwanego z otoczek żelowych pestek z pomidorów (water soluble standardized tomato extract – WSSTE), którego działaniu przeciwpłytkowemu nie towarzyszą działania niepożądane, a którego stosowanie wiąże się z dodatkowymi korzyściami zdrowotnymi [4].

Zastosowanie terapii antyagregacyjnej w położnictwie

Badania nad stosowaniem w położnictwie leków hamujących agregację płytek krwi prowadzone są od ponad 30 lat. Skuteczność terapii antyagregacyjnych w położnictwie była najszerzej badana w zakresie tzw. łożyskopochodnych powikłań ciąży (ang. placenta-mediated pregancy complications) [5]. Kategoria ta obejmuje takie patologie ciąży jak: poronienie nawracające, przedwczesne odklejenie łożyska, nieprawidłowe wzrastanie wewnątrzmaciczne płodu czy też preeklampsja. Wspólnym mianownikiem etiopatogenezy tych sytuacji klinicznych są zaburzenia hemostazy w rezultacie zwiększonej aktywności prozakrzepowej w obrębie naczyń trofoblastu/łożyska. Początek łańcucha etiopatogenetycznego prowadzącego do rozwoju powikłań ciąży z tej grupy ma miejsce najprawdopodobniej w bardzo wczesnych etapach rozwoju ciąży tj. w procesie implantacji, a zatem na długo przed uzyskaniem funkcjonalnej dojrzałości przez łożysko z jego krążeniem matczyno-płodowym. Szacuje się, iż patologia angiogenetyczna w zakresie powstawania trofoblastu i jego inwazji w głąb doczesnowo zmienionego endometrium leży u podłoża stanów wikłających co najmniej 25% wszystkich ciąż [2, 6–9].

R e k l a m a 

Zespół antyfosfolipidowy

Najlepiej zbadanym zarówno w zakresie nauk podstawowych, jak i pod względem klinicznym zespołem chorobowym, w którym znalazło zastosowanie leczenie przeciwagregacyjne, jest zespół antyfosfolipidowy (antiphospholipid syndrome - APS). Zespół ten leży u podłoża wielu patologii położniczych m.in. poronienia nawracającego. Tak zwany położniczy (ciążowy) zespół antyfosfolipidowy jest to współistnienie określonych powikłań położniczych u pacjentek, u których wykryto przeciwciała antyfosfolipidowe bez występowania żadnych objawów choroby o podłożu autoimmunologicznym. APS stanowi najczęstszą przyczynę autoimmunologiczną poronienia [10]. Przeciwciała antyfosfolipidowe (APLA) występują głównie w klasach IgG oraz IgM, rzadziej w klasie IgA. Wśród APLA można wyróżnić dwie grupy:

• przeciwciała skierowane przeciwko fosfolipidom błon komórkowych: fosfatydyloserynie, fosfatydylocholinie, fosfatydyloinozytolowi, fosfatydyloetanolaminie;
• przeciwciała wiążące się z wolnymi fosfolipidami lub fosfolipidami związanymi z białkami biorącymi udział w procesie krzepnięcia krwi – przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała antykoagulanta toczniowego – te właśnie przeciwciała mają największe znaczenie kliniczne.

W przypadku połączenia APLA z antygenami fosfolipidowymi dochodzi do wielu zaburzeń funkcji trofoblastu. Przeciwciała APLA powodują zahamowanie łączenia się międzykomórkowego, co w rezultacie doprowadza do wytworzenia się niepełnowartościowego łożyska oraz zaburza transport przezłożyskowy.

Kryteria diagnostyczne zespołu antyfosfolipidowego dzielimy na kliniczne oraz laboratoryjne [11]. W tzw. położniczej postaci APS spełnione musi być przynajmniej jedno kryterium kliniczne i jedno kryterium laboratoryjne. Wśród kryteriów klinicznych największe znaczenie ma wywiad obciążony jednym z poniższych niepowodzeń położniczych:

• co najmniej jedno obumarcie morfologicznie prawidłowego płodu po 10. tyg. ciąży (prawidłowa morfologia płodu udokumentowana za pomocą USG lub badania autopsyjnego),
• jedno lub więcej urodzeń przedwczesnych morfologicznie prawidłowego noworodka przed 34. tyg. ciąży w związku ze stanem przedrzucawkowym, rzucawką lub ciężką niewydolnością łożyska,
• trzy lub więcej samoistnych poronień o niewyjaśnionej przyczynie przed 10. tyg. ciąży, przy wykluczeniu przyczyn związanych ze zmianami anatomicznymi lub zaburzeniami hormonalnymi u matki albo genetycznymi u obojga rodziców.

Kryteria laboratoryjne APS są następujące:

• antykoagulant toczniowy obecny w osoczu wykryty przynajmniej 2-krotnie w odstępie przynajmniej 12 tygodni, metodami zaleconymi przez International Society on Thrombosis and Haemostasis,
• przeciwciała antykardiolipinowe IgG i/lub IgM w surowicy lub w osoczu w średnim lub wysokim mianie (tj. > 40 GPL lub MPL (jednostki antyfosfolipidowego przeciwciała  IgG lub IgM), wykryte przynajmniej 2-krotnie w odstępie przynajmniej 12 tygodni standaryzowaną metodą ELISA,
• przeciwciała przeciwko beta-2-glikoproteinie I w surowicy lub w osoczu, wykryte przynajmniej 2-krotnie w odstępie przynajmniej 12 tygodni standaryzowaną metodą ELISA.

Pierwsze publikacje dotyczące zastosowania leków przeciwzakrzepowych u kobiet z nawracającymi stratami ciąż pojawiły się już w latach 80-tych ubiegłego stulecia i dotyczyły heparyn, kwasu acetylosalicylowego (ASA) lub kombinacji obu tych leków. Rekomendowane dzisiaj algorytmy strategii prewencyjnych z użyciem leków przeciwzakrzepowych rozróżniają tzw. położniczą postać trombofilii od postaci wrodzonej. Wg zaleceń American College of Chest Physicians kobiety spełniające kliniczne i laboratoryjne kryteria APS powinny otrzymywać profilaktyczne dawki heparyny drobnocząsteczkowej oraz aspiryny. Skuteczność prewencyjna takiego postępowania posiada dowody na poziomie 1B. U pacjentek z wrodzoną postacią trombofilii i wywiadem obciążonym powikłaniami ciąży nie rekomenduje się profilaktyki przeciwzakrzepowej (2C), podobnie jak u pacjentek z dwoma lub więcej poronieniami w wywiadzie nie spełniających kryteriów laboratoryjnych APS (1B). Opublikowane ostatnio prace o wysokim poziomie wiarygodności danych wskazują również na brak skuteczności terapii przeciwzakrzepowych  w przypadkach nawracających poronień o nieustalonej etiologii.

Literatura przedmiotu zawiera niejednoznaczne wyniki badań dotyczące porównania skuteczności heparyny i aspiryny, a także łącznego zastosowania obu tych leków w przypadkach APS. Istnieją dowody na wzrost odsetka żywych urodzeń (z 41 do 72%) po zastosowaniu aspiryny i heparyny w porównaniu z przypadkami, gdzie stosowano tylko ASA. Inne badania wykazały z kolei brak różnic skuteczności prewencyjnej samego ASA vs. terapia kombinowana w przypadkach APS. Populacją o potencjalnie największych korzyściach terapii przeciwzakrzepowej w prewencji nawracających poronień są kobiety z hyperhomocysteinemią.

Niejednoznaczne są zalecenia dotyczące rozpoczęcia terapii przeciwzakrzepowej heparyną. Na ogół rekomenduje się rozpoczęcie podawania heparyny przed 7. tyg. ciąży, a ASA po ukończeniu I trymestru [12–18].

Preeklampsja

Drugim obok zespołu antyfosfolipidowego wskazaniem do zastosowania terapii antyagregacyjnej w położnictwie opartym na Evidence Based Medicine jest prewencja preeklampsji [19]. Powikłanie to jest jedną z najgroźniejszych patologii ciąży o dużej i wzrastającej częstości. Preeklampsja jest czołową przyczyną położniczych zgonów kobiet o częstości występowania wahającą się od 2 do 8% wszystkich ciąż. Wyniki przeprowadzonych w tej mierze badań wskazują na umiarkowany, ale znamienny „zysk” terapii antyagregacyjnej mierzony prewencją preeklampsji w kolejnych ciążach. Rekomenduje się stosowanie niskich dawek ASA począwszy od 12. tyg. ciąży u pacjentek z przynajmniej jednym czynnikiem wysokiego ryzyka lub więcej niż jednym czynnikiem umiarkowanego ryzyka preeklampsji. Za czynniki wysokiego ryzyka uznaje się:

• nadciśnienie w poprzedniej ciąży,
• przewlekłą  chorobę nerek;
• choroby autoimmunologiczne np. toczeń układowy lub zespół antyfosfolipidowy;
• cukrzycę typu 1 lub 2;
• przewlekłe nadciśnienie.

Do grupy czynników umiarkowanego ryzyka preeklampsji zaliczamy:

• pierwszą ciążę,
• wiek ciężarnej ≥ 40 lat,
• odstęp między ciążami większy niż 10 lat,
• BMI ≥ 30 kg/m2 na pierwszej wizycie prenatalnej,
• dodatni wywiad rodzinny w kierunku preeklampsji,
• ciążę wielopłodową.

Ostatnio opublikowane analizy dotyczące skuteczności prewencji preeklampsji przy użyciu aspiryny wykazały, iż całkowita redukcja ryzyka PE po zastosowaniu ASA waha się od 2 do 5% w zależności od wyjściowego poziomu ryzyka preeklampsji [20, 21].

Zastosowanie strategii antyagregacyjnych w medycynie rozrodu

Pomimo tego, iż w ostatnich dekadach miał miejsce ogromny postęp w zakresie technik wspomaganego rozrodu a szczególnie zapłodnienia pozaustrojowego (IVF) wskaźniki implantacji oraz ciąż potwierdzonych klinicznie po tych procedurach nadal dalekie są od satysfakcjonujących. Poprawienie efektywności tych procedur pozostaje nadal największym wyzwaniem medycyny rozrodu. Spośród terapii adiuwantowych stosowanych u pacjentek poddawanych procedurom zapłodnienia pozaustrojowego jedną z najbardziej obiecujących wydaje się być stosowanie aspiryny. U podłoża zastosowania kwasu acetylosalicylowego u pacjentek poddawanych zapłodnieniu pozaustrojowemu leży hipoteza, iż za niepowodzenie IVF odpowiedzialny jest wysokooporowy przepływ przez tętnice zaopatrujące endometrium skutkujący obniżeniem wskaźników tego przepływu. Aspiryna posiada udowodniony wpływ na perfuzję krwi w tej tkance. W ostatnio opublikowanej metaanalizie podsumowano wyniki 13 randomizowanych i kontrolowanych za pomocą placebo badań dotyczących stosowania niskich dawek aspiryny po transferze zarodka u pacjentek poddawanych procedurze IVF/ICSI. Metaanaliza ta obejmowała ogółem 3104 kobiety [22]. Analiza ta wykazała, iż zastosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawce 100 mg/dzień znamiennie poprawia wskaźnik ciąż potwierdzonych klinicznie (RR=1,16; 95% CI=1,04-1,28). Jakkolwiek określenie rzeczywistego wpływu aspiryny na wskaźniki sukcesu zapłodnienia pozaustrojowego wymaga przeprowadzenia badań o najwyższym stopniu wiarygodności danych, większość centrów medycyny rozrodu wprowadziło takie postępowanie do swojej rutyny.

Kwas acetylosalicylowy – mechanizm działania i ograniczenia stosowania

Najszerzej stosowanym lekiem antyagregacyjnym w medycynie w tym również w położnictwie i ginekologii jest kwas acetylosalicylowy (ASA), czyli aspiryny. Kwas acetylosalicylowy posiada zdolność hamowania cyklooksygenazy w płytkach krwi. Cyklooksygenaza w trombocytach odpowiedzialna jest za produkcję tromboksanu. Aspiryna właśnie w ten sposób hamuje zdolność płytek krwi do agregacji oraz do tworzenia skrzepów. Płytki krwi nie mają zdolności regulacji stężenia i aktywności cyklooksygenazy. W związku z tym raz zahamowane pozostają nieaktywne aż do ich lizy, czyli około 7 dni. Niesie to niezwykle ważne konsekwencje kliniczne np. w odniesieniu do sytuacji, kiedy pacjent przewlekle leczony aspiryną ma być operowany [23].

Przedmiotem wielu dotychczas przeprowadzonych badań był profil bezpieczeństwa długoterminowej terapii aspiryną. Aspektowi bezpieczeństwa stosowania ASA poświęcona była metaanaliza obejmująca dziewięć badań klinicznych, w których wzięło udział 100 tys. zdrowych osób. Połowa spośród badanych przyjmowała niską dawkę kwasu acetylosalicylowego średnio przez 6 lat. Druga połowa badanej populacji stosowała placebo. Zaobserwowano, że ryzyko schorzeń układu sercowo-naczyniowego zmniejszyło się o 10% w grupie stosującej aspirynę. Redukcja ryzyka miała miejsce w większości przypadków w odniesieniu do zawałów serca nieprowadzących do śmierci. Wpływ aspiryny na ryzyko śmierci z powodu zawału czy udaru mózgu nie został jednoznacznie udowodniony. Analiza ta wykazała jednocześnie 30% wzrost ryzyka potencjalnie śmiertelnego lub prowadzącego do niepełnosprawności krwotoku wewnętrznego przy długotrwałym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego. W badaniu tym wykazano, że u jednej osoby na 120 badanych udało się zapobiec chorobie układu sercowo-naczyniowego na skutek przyjmowania ASA, podczas gdy u jednej na 73 doszło do krwotoku wewnętrznego w związku z tą kuracją [3].

Niejednoznaczne są wyniki badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania kwasu acetylosalicylowego w ciąży. Aspiryna przechodzi przez łożysko, a badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały potencjał teratogenny ASA. Metaanaliza obejmująca ponad 32 tys. kobiet w ciąży, u których stosowano aspirynę w prewencji preeklampsji nie wykazała wzrostu ryzyka strat ciąż, powikłań krwotocznych u noworodka ani zaburzeń wewnątrzmacicznego wzrostu płodu. Analiza ta nie zawierała jednak przypadków stosowania aspiryny w pierwszym trymestrze. W innym badaniu stwierdzono, iż podawanie kobietom w ciąży kwasu acetylosalicylowego w I trymestrze ciąży zwiększa dwukrotnie ryzyko wady wrodzonej w postaci gastroschisis. W literaturze przedmiotu istnieją doniesienia sugerujące, iż ryzyko poronienia może być największe w przypadku, gdy podawanie aspiryny rozpoczynamy w okresie okołokoncepcyjnym. Tezy tej jednak nie potwierdzają inne badania. Ze względu na niejednoznaczne wyniki badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania niskich dawek aspiryny w okresie organogenezy, w obecnie obowiązujących rekomendacjach zaleca się rozpoczynanie podawania ASA po ukończeniu pierwszego trymestru ciąży pomimo tego, iż skuteczność terapii antyagregacyjnej wg przesłanek teoretycznych jest tym większa im wcześniejsze etapy placentogenezy obejmuje. Należy także pamiętać, że zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego nie należy stosować ASA w III trymestrze ciąży [24, 25].

W związku z ryzykiem poważnych działań niepożądanych ASA zastosowanie tego leku w prewencji chorób sercowo-naczyniowych ulega w ostatnich latach ograniczeniu. Zgodnie z najnowszymi zaleceniami stosowanie ASA nie jest wskazane w kardiologicznej prewencji pierwotnej (czyli u osób, które nie miały jeszcze incydentu sercowo-naczyniowego), podczas gdy nadal ma zastosowanie w profilaktyce wtórnej (po zawałach i udarach) [3, 26].

Nowe preparaty antyagregacyjne – WSSTE

Poszukuje się nowych sposobów prewencji omawianych wyżej powikłań położniczych poprzez modyfikację stosowanych dotychczas algorytmów lub testowanie zupełnie nowych strategii profilaktycznych. W tym kontekście zachęcające są przesłanki dotyczące zarówno skuteczności, jak i profilu bezpieczeństwa terapii preparatami pochodzenia roślinnego. Szczególnie ciekawe wydają się być doniesienia z ostatnich lat na temat możliwości wykorzystania klinicznego właściwości przeciwpłytkowych rozpuszczalnego w wodzie wystandaryzowanego ekstraktu pozyskiwanego z otoczek żelowych pestek z pomidorów WSSTE ( ang. water soluble standardized tomato extract) [4].

WSSTE to standaryzowany ekstrakt bezlikopenowy będący źródłem związków bioaktywnych, takich jak: polifenole, nukleotydy i izoflawonoidy.  Wielokierunkowe działanie WSSTE: antyagregacyjne, hipotensyjne, antydiabetogenne oraz ochronne na śródbłonek wynika ze złożonego składu ekstraktu, który standaryzowany jest na zawartość aż 37 związków bioaktywnych znanych w medycynie ze swoich korzystnych właściwości prozdrowotnych. W skład WSSTE wchodzą min. adenozyna, kwercetyna, kemferol, luteolina, które działają antyagregacyjnie, rozszerzająco na naczynia, przeciwzapalnie, przeciwarytmicznie oraz regulują ciśnienie krwi [27–31].

WSSTE – mechanizm działania

WSSTE ma wpływ na najważniejsze receptory trombocytów, które biorą udział w procesach krzepnięcia krwi. WSSTE wpływa na wzrost aktywności cyklazy adenylowej poprzez hamowanie receptora P2Y12 dla adenozynodifosforanu (ADP), co powoduje wzrost stężenia cAMP wewnątrz trombocytu i spadek wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia. WSSTE wpływa ograniczająco na proces eksternalizacji ziarnistości wewnątrzkomórkowych zawierających tromboksan, ADP, PF4 i selektynę P (poprzez spadek stężenia wapnia). Wystandaryzowany ekstrakt z pomidora powoduje również spadek aktywności wewnątrzkomórkowej trombocytów poprzez blokadę receptora P2Y1. Proces ten wpływa na zmniejszenie stężenia trifosforanu inozytolu. Ostatecznie dochodzi do spadku stężenia jonów wapnia w komórce. WSSTE wpływa także na hamowanie procesu wiązania kolagenu z glikoproteiną VI, a także czynnika von Willebranda z receptorem glikoproteiny Ib. Ekstrakt ten wpływa również na spadek aktywności fosfolipazy Cβ oraz fosfolipazy Cy2. Ostatecznie procesy te prowadzą do spadku stężenia wewnątrzkomórkowego jonów wapnia i modulowania aktywność kinazy białkowej C. Procesy te wpływają na zmianę organizacji cytoszkieletu trombocytu oraz na jego kształt, a także na zmiany jakościowe integryny wewnątrz płytki krwi. Ponadto WSSTE powoduje hamowanie aktywacji receptora glikoproteiny IIb/IIIa, który bezpośrednio zaangażowany jest w proces agregacji [32–35].

W oparciu o wyniki opublikowanych badań, Europejska Agencja do Spraw Bezpieczeństwa Żywności i Żywienia (EFSA, European Food Safety Authority) w roku 2009 zatwierdziła wystandaryzowany ekstrakt z pomidorów jak środek dietetyczny utrzymujący prawidłową agregację trombocytów [36].

Ostatnio opublikowane doniesienia wskazują na to, iż korzystne działanie WSSTE obejmuje nie tylko efekt przeciwagregacyjny ale także wpływ na redukcję ciśnienia krwi [37, 38]. Mechanizm działania hipotensyjnego wyjaśnia praca Biswas i wsp. z 2013 roku. Badacze ci wykazali, że WSSTE znamiennie hamuje aktywność enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Określono, że składnikami odpowiedzialnymi za działanie hipotensyjne WSSTE są flawonoidy, które wykazują umiarkowaną, niższą niż leki z grupy inhibitorów ACE zdolność hamowania tego enzymu [35].

Rozpatrując mechanizm działania WSSTE i ASA należy zwrócić uwagę, że jakkolwiek działanie przeciwagregacyjne WSSTE jest słabsze niż ASA, to jest ono wielokierunkowe i pozbawione groźnych skutków ubocznych. Wynika to z faktu, że WSSTE działa aż na 6 różnych szlaków agregacji płytek krwi, blokując je w sposób odwracalny, podczas gdy ASA działa tylko na jeden szlak ale za to w sposób nieodwracalny, co prowadzi do wzrostu ryzyka krwawień. Niewątpliwie dodatkową zaletą WSSTE dla wybranych grup pacjentów jest jego korzystny wpływ na ciśnienie krwi.

Badania kliniczne nad WSSTE 

Badania kliniczne opisujące działanie WSSTE trwają od ponad 10 lat. Skuteczność i tolerancję WSSTE w populacji ogólnej zdrowych ochotników, u pacjentów z różnych grup ryzyka sercowo-naczyniowego oraz u kobiet w ciąży badano w ośrodkach klinicznych w Europie, w tym także w Polsce.

W roku 2006 O’Kennedy i wsp. opublikowali randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane za pomocą placebo badanie, które dotyczyło stosowania WSSTE jako suplementu diety w celu zapobiegania aktywacji płytek. Badaniu poddano 90 zdrowych osób w wieku 45–70 lat, obojga płci, z prawidłową czynnością płytek. Ocenie poddano agregację płytek po 3 godz. od spożycia suplementów wzbogaconych w WSSTE lub suplementów kontrolnych. W badaniu tym wykazano znaczące zmniejszenie ex vivo agregacji płytek, która wywołana była przez ADP i kolagen po suplementacji WSSTE. Badacze nie zaobserwowali natomiast istotnych statystycznie zmian w grupie kontrolnej. Udało się ponadto wykazać, że w podgrupie o najwyższym stężeniu homocysteiny i białka C-reaktywnego w osoczu hamowanie agregacji płytek krwi za pomocą WSSTE było największe. Należy ponadto zaznaczyć, że nie wykazano zmian w koagulogramie krwi [39].

Ten sam zespół badaczy porównał skuteczność działania WSSTE, aspiryny oraz placebo, w randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 47 zdrowych osób. Wykazano, że pojedyncza dawka WSSTE (150 mg), podobnie jak pojedyncza dawka ASA (75 mg), działa antyagregacyjnie upośledzając funkcję trombocytów, powodując znaczące wydłużenie czasu potrzebnego do wytworzenia skrzepu hemostatycznego i redukując stężenie tromboksanu A2 [40].

Ze względu na liczne potencjalne wskazania do suplementowania diety kobiet ciężarnych za pomocą WSSTE, w 2014 roku wykonano badanie obejmujące 40 kobiet ciężarnych w wieku 18–40 lat, u których rozpoczęto stosowanie preparatu ZAAX™ zawierającego jako substancję aktywną 150mg WSSTE. Populację badaną stanowiły zdrowe ciężarne bez obciążonego wywiadu położniczego. Pacjentki przyjmowały ZAAX™ w dawce 1 tabletka dziennie przez okres 28–32 dni (średnio 30 dni). Rozpoczęcie terapii miało miejsce między 16. a 34. tyg. ciąży. Przed i po 30-dniowej terapii pobierano od pacjentek krew żylną, w której badano potencjał agregacyjny za pomocą pomiaru czasu okluzji płytek Col/Epi (test PFA – Collagen/EPI f-my Siemens). Przed leczeniem mediana czasu okluzji płytek Col/Epi wynosiła 92,5 sek. (zakres 43–146 sek.) a po miesiącu leczenia parametr ten wzrósł o 17,3% do 108,5 sek. (zakres 73–150). Test kolejności par Wilcoxona wykazał, że różnica ta była wysoce istotna statystycznie (p<0,001). Wyniki tego badania wskazują na znamienną aktywność przeciwagregacyjną WSSTE u kobiet ciężarnych [2].

Niezwykle ciekawe obserwacje poczynił zespół polskich badaczy z Kliniki Hipertensjologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Krasińska i wsp. w randomizowanym badaniu klinicznym porównywali efekt działania ASA (75mg) i WSSTE (150mg) u 65 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, którzy nie mieli rozpoznanej choroby kardiologicznej (prewencja pierwotna). Efekty oceniano po 4 tygodniach terapii. Szczególnie ciekawe dane zaobserwowano w populacji osób z otyłością. Wykazano, brak skuteczności antyagregacyjnej ASA w populacji osób otyłych, podczas gdy WSSTE hamował zdolność do agregacji trombocytów w tej grupie. Autorzy wskazują, że otyłość może powodować zmniejszoną skuteczność aspiryny w mechanizmie szybszej jej inaktywacji [38].

Krasińska i wsp. wykazali także, że stosowanie WSSTE w połączeniu ze standardowym leczeniem hipotensyjnym wywołuje dodatkową istotną redukcję wartości ciśnienia tętniczego w porównaniu z grupą kontrolną [41].

Wpływ WSSTE na ciśnienie tętnicze poddała badaniu grupa badaczy z Norwegii. Uddin i wsp. w randomizowanym, podwójnie zaślepionym i  kontrolowanym za pomocą placebo badaniu, z udziałem osób z wysokim prawidłowym ciśnieniem tętniczym wykazali, że w porównaniu z placebo już pojedyncza dawka WSSTE (150 mg) istotnie redukuje wartości ciśnienia tętniczego, średnio o 5–8% w obserwacji 24  godzinnej (p<0,05) oraz  normalizuje wartości ciśnienia skurczowego w ciągu dnia, poprzez 57% redukcję ilości skoków ciśnienia skurczowego ponad zakres wartości prawidłowych (tj. > 135 mmHg w ciągu dnia i/lub > 120 mmHg w czasie snu; p<0,05) [37].

Eksperci z zakresu kardiologii i hipertensjologii w oparciu o analizę literatury przedmiotu podkreślają, iż dzięki wielokierunkowemu działaniu WSSTE preparat ten może istotnie obniżać ryzyko sercowo-naczyniowe będąc szczególnie korzystną alternatywą wobec ASA jako narzędzie profilaktyki pierwotnej. Stanowisko to odzwierciedlone jest w wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2015 oraz 2019 roku, rekomendujących WSSTE jako preparat alternatywny wobec ASA w profilaktyce pierwotnej [26, 42].

Perspektywy zastosowania WSSTE w położnictwie i ginekologii

Wobec obszernej literatury dokumentującej skuteczność kliniczną WSSTE, doskonale opisanego mechanizmu działania oraz braku działań niepożądanych, w tym szczególnie typowego dla ASA wzrostu ryzyka powikłań krwotocznych, WSSTE stanowi przedmiot zainteresowania kardiologów, lekarzy rodzinnych, diabetologów a także ginekologów i położników [43, 2].

Jako pierwsi potencjalne zastosowanie WSSTE wskazali eksperci Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, sugerując rozważenie jego stosowania u następujących pacjentów [44]:

1. osoby z grupy wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, u których istnieją: nadwrażliwość na ASA, przeciwwskazania do zastosowania tego leku lub wysokie ryzyko powikłań typowych dla ASA,
2. chorzy na cukrzycę i/lub nadciśnienie tętnicze bez jawnej choroby sercowo-naczyniowej (aktualnie niekwalifikujący się do leczenia ASA),
3. chorzy z nadciśnieniem tętniczym trudno poddającym się kontroli, z nadciśnieniem i uszkodzeniami narządowymi, którzy z innych przyczyn nie przyjmują ASA,
4. osoby z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego według SCORE niekwalifikujące się jeszcze do terapii przeciwpłytkowej,
5. osoby z nadwagą lub otyłością.

Perspektywy zastosowania WSSTE u kobiet ciężarnych wynikają z odrębnych mechanizmów działania WSSTE i ASA. W przeciwieństwie do ASA mechanizm działania antyagregacyjnego WSSTE jest wielokierunkowy i dotyczy wielu szlaków aktywności metabolicznej trombocytów. Mechanizm działania WSSTE jest całkowicie i szybko odwracalny. Czynność płytek krwi nie jest całkowicie wyłączona i utrzymywana jest na odpowiednim poziomie, umożliwiającym agregację w sytuacji uszkodzenia naczyń. WSSTE może być stosowany długookresowo. Ważny z punktu widzenia klinicznego jest również fakt, iż nie wykazano interakcji WSSTE z innymi lekami.

Dotychczas nie przeprowadzono badań z klinicznymi punktami końcowymi, które dostarczałyby dowodów na skuteczność stosowania WSSTE w prewencji powikłań położniczych lub w ramach procedur rozrodu wspomaganego. Suplementowanie diety kobiet ciężarnych za pomocą WSSTE wydaje się jednak posiadać następujące przesłanki teoretyczne:

• skuteczność w redukowaniu potencjału agregacyjnego płytek w tej populacji,
• korzystniejszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym, a w związku z tym możliwość rozpoczęcia terapii antyagregacyjnej już od momentu zajścia w ciążę, a nawet w okresie okołokoncepcyjnym,
• mniejsze ryzyko powikłań krwotocznych podczas prowadzenia terapii.

Na rozważenie zasługuje również zastosowanie WSSTE w przypadkach, w których zasadne wydaje się sięgnięcie po terapię antyagregacyjną pomimo tego, iż nie są spełnione wszystkie kryteria kwalifikujące do podawania aspiryny w ciąży lub istnieją przeciwwskazania do jej stosowania. Zastosowanie WSSTE może być korzystne:

• w okresie okołokoncepcyjnym i w ciąży, w prewencji łożyskopochodnych powikłań ciąży u kobiet obarczonych czynnikami ryzyka jak np. 1 lub 2 poronienia w wywiadzie nie spełniające jeszcze kryterium poronień nawracających,
• u kobiet w I trymestrze ciąży, u których istnieją wskazania do terapii antyagregacyjnej, z uwagi na jednoczesne ograniczenia stosowania ASA w okresie organogenezy (np. zespół antyfosfolipidowy, preeklampsja w wywiadzie),
• u kobiet w III trymestrze ciąży, u których istnieją wskazania do terapii antyagregacyjnej, z uwagi na przeciwwskazania do stosowania ASA w tym okresie,
• u kobiet ciężarnych z nadciśnieniem przewlekłym,
• u kobiet otyłych, zarówno ciężarnych, jak i np. w okresie menopauzy
• u kobiet w okresie menopauzy z nadciśnieniem,
• w przypadku przeciwwskazań do stosowania ASA np. u kobiet z czynną chorobą wrzodową żołądka i/lub dwunastnicy lub krwawieniami z przewodu pokarmowego w wywiadzie,
• jako dodatek do terapii ASA szczególnie u kobiet otyłych z uwagi na uzupełniający się mechanizm działania na płytki krwi.

Trzeba jednocześnie wyraźnie powiedzieć, iż zastosowanie WSSTE u pacjentek w ciąży przy obecnym stanie wiedzy nie może być traktowane jako alternatywa do zastosowania leków przeciwzakrzepowych w przypadkach, gdzie istnieje ewidentne wskazanie do ich użycia.

Podsumowanie

Terapie antyagregacyjne są ważnym elementem praktyki ginekologiczno-położniczej. Obiecujące perspektywy zastosowania posiada WSSTE, naturalny składnik o działaniu antyagregacyjnym, który w przeciwieństwie do ASA, nie zwiększa ryzyka krwawień oferując przy tym dodatkowy „zysk” w postaci umiarkowanej redukcji ciśnienia tętniczego.
 

Piśmiennictwo

1. Kosmicki M.A. Zastosowanie kwasu acetylosalicylowego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Kadriol Op Fakt 2011; 1: 52–66.
2. Paszkowski T. Terapia antyagregacyjna w prewencji powikłań położniczych. www.e-medycyna, 2014; 1–9.
3. McNeil J.J, Wolfe R., Woods R.L. i wsp. Effect of aspirin on cardiovascular events and bleeding in the healthy elderly. N Engl J Med. 2018; 16: 1–10.
4. Sosnowska A., Wełnicki M., Mamcarz A. Praktyczne zastosowanie wystandaryzowanego ekstraktu z pomidorów – stan wiedzy na rok 2019. Medycyna Faktów 2019; 12: 42.
5. Bates S.M., Greer I.A., Middeldrop S. i wsp. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy. Chest 2012; 14 (2 Suppl): e691S–736S.
6. Greer I.A., Brenner B., Gris J.C. Antithrombotic treatment for pregnancy complications: which path for the journey to precision medicine? Br J Haematol 2014; 165 (5): 585–99.
7. James A.H., Brancazio L.R., Price T. Aspirin and reproductive outcomes. Obstet Gynecol Surv 2008; 63 (1): 49–57.
8. de Jong P.G., Goddijn M., Middeldrop S. Antithrombotic therapy for pregnancy loss. Hum Reprod Update 2013; 19 (6): 656–73.
9. Kozer E., Costei A.M., Boskovic R. i wsp. Effects of aspirin consumption during pregnancy on pregnancy outcomes: meta-analysis. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2003; 86 (1): 70–84.
10. de Jesús G.R., Rodrigues G., de Jesús N.R. i wsp. Pregnancy morbidity in antiphospholipid syndrome: what is the impact of treatment? Curr Rheumatol Rep 2014; 16 (2): 403.
11. Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Throm Haemost 2006; 4 (2): 295–306.
12. Bouvier S., Cochery-Nouvellon E., Lavigne-Lissalde G. i wsp. Comparative incidence of pregnancy outcomes in treated obstetric antiphospholipid syndrome: the NOH-APS observational study. Blood 2014; 123 (3): 404–13.
13. Chakraborty P., Banerjee S., Saha P. i wsp. Aspirin and low-molecular weight heparin combination therapy effectively prevents recurrent miscarriage in hyperhomocysteinemic women. PLos One 2013; 8 (9): e74155.
14. Goel N., Tuli A., Choudhry R. The role of aspirin versus aspirin and heparin in cases of recurrent abortions with raised anticardiolipin antibodies. Medical Science Monitor 2006; 12: CR132–CR136.
15. Jahaninejad T. Effectiveness of aspirin compare with heparin plus aspirin in recurrent pregnancy loss treatment: A Quasi experimental study. Iran J Reprod Med 2014; 12 (1): 73–6.
16. Kaandrop S., Di Nisio M., Goddijn M. i wsp. Aspirin or anticoagulants for treating recurrent miscarriage in women without antiphospholipid syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2009; 21 (1): CD004734.
17. Laskin C.A., Spitzer K.A., Clark C.A. i wsp. Low molecular weight heparin and aspirin for recurrent pregnancy lose: results from the randomized, controlled HepASA trial. Journal of Rheumatology 2009; 36: 279–287.
18. Rai R., Cohen H., Dave M. i wsp. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholopid antibodies (or antiphospholopid antibodies). Brit Med J 1997; 314: 253–257.
19. Askie L.M., Duley L., Henderson-Smart D.J. i wsp. PARIS Collaborative Group. Antiplatelet agents for prevention of pre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2007; 369 (9575): 1791–1798.
20. Moatti Z., Lawin O’Brien i wsp. Preventing pre-eclampsia – are we there yet? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014; 99 Suppl 1: A130.
21. Henderson J.T., Whitlock E.P., O’Connor E. i wsp. Low-dose aspirin for prevention of morbidity and mortality from preeclampsia: a systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2014; 160 (10): 695–703.
22. Wang L., Huang X., Li X. i wsp. Efficacy evaluation of low-dose aspirin in IVF/ICSI patients evidence from 13 RCTs. A systematic review and meta-analysis. Medicine 2017; 96: 37 (e7720).
23. Kubica J., Koziński M., Grześk G. Mechanizmy działania leków przeciwpłytkowych. Folia Cardiologica Excerpta 2009; 1: 10–17.
24. Kozer E., Nikfar S., Costei A. i wsp. Aspirin consumption during the first trimester of pregnancy and congenital anomalies: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2002; 187 (6): 1623–1630.
25. Li D.K., Liu L., Odouli R. Exposure to non-steroidal antiinflammatory drugs during pregnancy and risk of miscarriage: population based cohort study. BMJ 2003; 327 (7411): 368–372.
26. Tykarski A., Filipiak K.J., Januszewicz A. i wsp. Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2019 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze 2019; 1 (5): 1–86.
27. Burton-Freeman B., Talbor J., Park E. i wsp. Protective activity of processed tomato products on postprandial oxidation and inflammation: a clinical trial in healthy weight men and women. Mol. Nutr. Food. Res. 2012; 56: 622–631.
28. Ciccone M.M., Cortese F., Gesualdo M. i wsp. Dietary intake of carotenoids and their antioxidant and anti-inflammatory effects in cardiovascular care. Mediators Inflamm. 2013; 2013: 782137.
29. Friedman M. Anticarcinogenic, cardioprotective and other health benefits of tomato compounds lycopene, α-tomatine, and tomatidine in pure form and in fresh and processed tomatoes. J. Agric Food Chem 2013; 61: 9534–9550.
30. Gouranton E., Thabuis C., Riollet C. i wsp. Lycopene inhibits proinflammatory cytokine and chemokine expression in adipose tissue. J Nutr Biochem 2011; 22: 642–648.
31. Armoza A., Haim Y., Bashiri A. i wsp. Tomato extract and the carotenoids lycopene and lutein improve endothelial function and attenuate inflammatory NF-kB signaling in endothelial cells. J. Hypertens. 2013; 31: 521–529.
32. Balsam P., Grabowski M. Analiza właściwości przeciwpłytkowych wystandaryzowanych ekstraktów z pomidorów. Choroby Serca i Naczyń 2014; 11 (1): 1–6.
33. Palomo I., Fuentes E., Padro T. i wsp. Platelets and atherogenesis: platelet anti-aggregation activity and endothelial protection from tomatoes (Solanum lycopersicum L.) (Review). Exp. Ther. Med. 2012; 3: 577–584.
34. Scientific opinion. Water-soluble tomato concentrate (WSTC I and II) and platelet aggregation. The EFSA Journal 2009; 1101: 1–15.
35. Biswas D., Uddin M., Dizdarevic L.L. i wsp. Inhibition of angiotensin-converting enzyme by aqueous extract of tomato. Eur J Nutr. 2014; 53 (8): 1699–706.
36. Decyzja Komisji z dnia 17 grudnia 2009 r. zezwalająca na wydanie oświadczenia zdrowotnego dotyczącego wpływu rozpuszczalnego w wodzie koncentratu pomidorowego na agregację płytek krwi oraz udzielająca ochrony zastrzeżonych danych na mocy rozpprządzenia (WE) nr 1924/2006 Parlamentu Europejskiego i Rady. Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej 18.12.2009.
37. Uddin M., Biswas D., Ghosh A. i wsp. Consumption of Fruitflow® lowers blood pressure in pre-hypertensive males: a randomised, placebo controlled, double blind, cross-over study. Int J Food Sci Nutr. 2018; 69 (4): 494–502.
38. Krasińska B., Osińska A., Osiński M. i wsp. Standardised tomato extract as an alternative to acetylsalicylic acid in patients with primary hypertension and high cardiovascular risk – a randomized, controlled trial. Arch Med 2018; 14 (4): 773–780.
39. O’Kennedy N., Crosbie L., van Lieshout M. i wsp. Effects of antiplatelet components of tomato extract on platelet function in vitro and ex vivo: a time-course cannulation study in healthy humans. Am J Clin Nutr 2006; 84: 570–9.
40. O’Kennedy N., Crosbie L., Whelan S. i wsp. Effects of tomato extract on platelet function: a double-blinded crossover study in health humans. Am J Clin Nutr 2006; 84: 561–9.
41. Krasińska B., Osińska A., Krasińska A. i wsp. Favourable hypotensive effect after standardized tomato extract treatment in hypertensive subjects at high cardiovascular risk: a randomized controlled trail. Kardiol Pol 2018; 76 (2): 388–395.
42. Tykarski A., Narkiewicz K., Gaciong Z. i wsp. Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2015 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze 2015; 15: 55–82.
43. Miazga A., Kostka-Jeziorny K., Begier-Krasińska B. i wsp. Wystandaryzowany ekstrakt z pomidorów (Fruitflow) – czy stanowi alternatywę dla kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce pierwotnej chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym? Nadciśnienie Tętnicze 2014; 18 (1): 37–42.
44. Wożakowska-Kapłan B., Filipiak K.J., Mamcarz A. i wsp. Miejsce wystandaryzowanego ekstraktu z pomidorów w prewencji pierwotnej schorzeń układy sercowo-naczyniowego. Czy i kiedy stanowi alternatywę dla kwasu acetylosalicylowego? Stanowisko Grupy Ekspertów. Folia Cardiologica 2015; 10 (2): 1–6.