Skuteczność terapii natamycyną w przypadku drożdżakowego zapalenia sromu i pochwy u kobiety w ciąży powikłanej cukrzycą

Drożdżakowe zakażenie sromu i pochwy – kandydoza lub kandydiaza (rzadziej używany termin) (vulvovaginal candidosis vel candidiasis – VVC) – jest po bakteryjnej waginozie (bacterial vaginosis – BV) drugą co do częstości występowania infekcją dróg rodnych. Etiologicznie kandydoza stanowi ok. 20–30% wszystkich zakażeń żeńskiego narządu płciowego. 
Fizjologicznie drożdżaki występują na powierzchni błon śluzowych pochwy, jelita grubego i skóry. Badania mikrobiologiczne wskazują, że w niewielkich koloniach grzyby z rodzaju Candida są obecne w drogach rodnych u 10–20% zdrowych kobiet nieciężarnych i u 30–40% zdrowych kobiet w ciąży. Objawy zakażenia pojawiają się, gdy drożdżaki stają się florą dominującą i inwazyjną. Z uwagi na powszechną kolonizację tym komensalnym organizmem infekcja drożdżakami jest obecnie uważana za konsekwencję dysbiozy, zmniejszenia ilości fizjologicznej flory bakteryjnej, tj. pałeczek kwasu mlekowego, skutkującej wtórnym nadmiernym rozwojem grzybów w ekosystemie pochwy [1]. 
Spośród znanych gatunków drożdżaków ok. 10 stanowi potencjalne patogeny. Najczęściej izolowanym drożdżakiem z organizmu ludzkiego (w mniej więcej 70% przypadków) jest Candida albicans. Inne gatunki odpowiadają obecnie za blisko jedną trzecią zakażeń i ten odsetek stale rośnie z uwagi na powszechnie stosowane w terapii grzybic azole – leki pierwszego rzutu w standardowej terapii (tab. 1) [2]. Coraz częstsze stosowanie tej grupy leków przez kobiety, także bez kontroli lekarskiej (niektóre azole są dostępne jako leki OTC – over the counter, bez recepty), powoduje eliminację najbardziej wrażliwych na te preparaty gatunków Candida albicans i faworyzowanie gatunków azoloopornych, tj. Candida glabrata czy Candida krusei. Ponadto nagminne stosowanie azoli powoduje coraz częściej obserwowane zjawisko wtórnej lekooporności, co przyczynia się do nawrotów schorzenia. Dane literaturowe pokazują, że po leczeniu azolami VVC rozwija się ponownie w 53% przypadków w ciągu trzech miesięcy i w 75% przypadków w ciągu roku od zakończenia terapii, a 8–10% kobiet ma nawrotową postać zakażenia RVVC (recurrent VVC), tj. powyżej czterech epizodów infekcji w ciągu roku [3]. 
Ciąża sprzyja zakażeniom grzybiczym z uwagi na wysoką estrogenizację nabłonka śluzówki pochwy i przez to dużą zawartość ziaren glikogenu w komórkach nabłonka. Glikogen zawarty w złuszczonych komórkach nabłonka jest podstawowym substratem pokarmowym dla rozwoju grzybów. Drugim powodem dwukrotnie częstszego występowania VVC u kobiet ciężarnych jest immunosupresyjne działanie steroidów płciowych, somatotropiny łożyskowej i glikokortykoidów na lokalne komórki immunologicznie kompetentne. Co należy podkreślić, VVC w ciąży jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia niekorzystnych następstw położniczych, tj. poronienia, przedwczesnego pęknięcia błon płodowych, porodu przedwczesnego, grzybiczego zakażenia płodu [4].
Cukrzyca jest niezależnym czynnikiem zwiększającym ryzyko infekcji grzybiczej dróg rodnych. Szczególnie dotyczy to kobiet z nieprawidłowo kontrolowaną glikemią, gdyż wysokie stężenia glukozy we krwi i płynach ustrojowych (np. w moczu, wydzielinie pochwy) są pożywką dla rozwoju inwazyjnych grzybów [5]. 

Natamycyna

Z uwagi na konieczność zastosowania leczenia przeciwgrzybiczego w ciąży, bezpiecznego dla ciężarnej i płodu, skutecznego wobec szerokiego spektrum patogenów powodujących VVC, szczególnie w przypadkach nawracających zakażeń w przeszłości oraz braku zaobserwowanej dotychczas lekooporności, lekiem z wyboru coraz częściej staje się natamycyna. Jest to stosunkowo dawno odkryty (wyprodukowany i zastosowany w lecznictwie w 1955 r.), a przez to dobrze przebadany klinicznie tetraenowy antybiotyk z grupy polienów o szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego i przeciwpierwotniakowego. Pozyskany z przesączu hodowli bakterii z rodzaju Streptomyces natalensis (nazwa systematyczna tego gatunku promieniowca pochodzi od południowoafrykańskiej prowincji Natal, skąd po raz pierwszy z gleby wyizolowano ten szczep bakterii, a rdzeń taksonomiczny włączono do nazwy leku) działa grzybobójczo na drożdżaki z rodzaju Candida, kropidlaki z rodzaju Aspergillus, trzęsakowate rodzaju Cryptococcus, gruzełkowate rodzaju Fusarium, workowce rodzaju Blastomyces, a także pierwotniakobójczo na rzęsistka pochwowego Trichomonas vaginalis i lamblię jelitową Giardia lamblia. 
Mechanizm działania natamycyny polega na wiązaniu się cząsteczki leku ze składnikiem błony komórkowej patogenu, głównie z ergosterolem, co powoduje zmianę jej przepuszczalności dla istotnych metabolicznie molekuł, tj. jonu potasu i jonu wodorkowego, co prowadzi do zakwaszenia cytozolu, fuzji wakuoli i zahamowania funkcji enzymatycznych w komórce grzyba. 
Natamycyna po podaniu miejscowym nie ulega wchłanianiu ogólnoustrojowemu, przez co jest lekiem bezpiecznym dla kobiet w ciąży i karmiących piersią. Lek jest dobrze tolerowany, ma stosunkowo mało działań ubocznych związanych najczęściej z osobniczą nadwrażliwością i wystąpieniem podrażnienia w miejscu podania. Dotychczas nie zaobserwowano wtórnej lekooporności na natamycynę [6]. 
 

Opis przypadku

Do poradni ginekologiczno-położniczej zgłosiła się 25-letnia kobieta w 26. tygodniu pierwszej ciąży, chorująca na cukrzycę typu I od 13. roku życia (klasa C według White). Powodem zgłoszenia się na nieplanowaną w tym terminie wizytę były występujące od trzech dni dolegliwości: świąd i pieczenie w przedsionku pochwy nasilające się w czasie mikcji, upławy i zaczerwienienie skóry sromu. 
Pacjentka pozostaje pod stałą kontrolą lekarza diabetologa i od ósmego tygodnia ciąży jest leczona za pomocą osobistej pompy insulinowej (OPI). Dane pozyskane z poradni diabetologicznej oraz wykazane przez pacjentkę w dzienniku kontroli glikemii potwierdziły prawidłowe wartości glikemii na czczo (w przedziale 84–92 mg/dl) i w pierwszej godzinie po posiłku (w przedziale 90–138 mg/dl). Stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c) wynosiło 6,4%. W przebiegu ciąży glikozuria w porannej analizie moczu epizodyczna, nie stwierdzono ketonurii. Pacjentka z prawidłowym indeksem masy ciała wynoszącym 23,5 (body mass index – BMI)
i przyrostem masy ciała w ciąży 5,8 kg. Pacjentka podaje, że w przeszłości w okresie przed ciążą kilkakrotnie występowały podobne objawy i najczęściej stosowała leki: klotrimazol w kremie lub flukonazol doustnie. 
W badaniu przedmiotowym stwierdzono: dno macicy na wysokości 2 cm powyżej pępka, macica zrelaksowana. Część pochwowa szyjki macicy o długości ok. 3,5 cm, stożkowata, skierowana ku kości krzyżowej. Ujście zewnętrzne kanału szyjki punktowate, tarcza części pochwowej i sklepienie pochwy pokryte obfitą białą, serowatą wydzieliną, pH treści pochwy 4,0. Błona śluzowa przedsionka pochwy zaczerwieniona, obrzęknięta. Skóra warg sromowych większych i krocza zaczerwieniona, z obecnością plam rumieniowo-zapalnych, ze złuszczaniem naskórka o festonowatych granicach ze skórą niezmienioną, sięgających okolicy pachwin. Akcja serca płodu prawidłowa, miarowa, o częstości 152 na min. Ciśnienie tętnicze o wartości 117/72, tętno 84 na min, temperatura ciała 36,7°C.
Celem potwierdzenia diagnozy przeprowadzono badanie mikroskopowe wydzieliny z pochwy w preparacie bezpośrednim poddanym działaniu 10-proc. KOH, z obrazowaniem kontrastowo-fazowym (powiększenie 400 razy). Charakterystykę struktury komórek drożdży przydatną w rozpoznawaniu mikroskopowym przedstawiono w tabeli 2 [7]. Stwierdzono liczne kolonie drożdżaków, blastospory i pseudostrzępki oraz brak pałeczek kwasu mlekowego. Na podstawie wywiadu i przeprowadzonego badania klinicznego rozpoznano VVC spowodowane przez Candida albicans i wdrożono leczenie za pomocą sześciodniowej kuracji natamycyną w dawce 100 mg dziennie w globulkach dopochwowych oraz dwutygodniowej terapii miejscowej natamycyną w 2-proc. kremie stosowanym dwa razy dziennie w cienkiej warstwie na zmienioną chorobowo skórę sromu i krocza.
Kontrolne badanie ginekologiczne przeprowadzone po tygodniu od rozpoczęcia terapii wykazało ustąpienie objawów klinicznych infekcji w pochwie. Stwierdzono jeszcze niewielkiego stopnia przebarwienie skóry krocza. Wykonane badanie mikroskopowe preparatu bezpośredniego treści pochwowej nie wykazało obecności strzępek grzyba oraz niewielką ilość pałeczek kwasu mlekowego, pH treści pochwowej wynosiło 4,4. Zalecono powstrzymanie się od kontaktów seksualnych do końca ciąży i stosowanie probiotyku z Lactobacillus acidophilus drogą dopochwową codziennie przez dwa miesiące. 
W czasie kolejnego badania kontrolnego przeprowadzonego po 14 dniach od rozpoczęcia leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie zmian skórnych, pH pochwy wynosiło 4,0. W badaniu mikroskopowym potwierdzono brak komórek i strzępek grzyba oraz liczne pałeczki kwasu mlekowego. Kryteria te uznano za spełnienie warunków skuteczności leczenia VVC. 
Dalsze badania kontrolne dokonywane co dwa tygodnie do 38. tygodnia ciąży nie wykazały nawrotu zakażenia. 
 

Podsumowanie

Koincydencja dwóch czynników sprzyjających rozwojowi VVC, tj. ciąży powikłanej cukrzycą, jest wyzwaniem terapeutycznym w aspekcie bezpieczeństwa stosowanego leczenia dla matki i płodu oraz uzyskania efektu szybkiego wyleczenia z minimalizacją możliwości nawrotu zakażenia. Wskaźniki remisji objawów chorobowych, eradykacja grzybów drożdżopodobnych z dróg rodnych, uważane za wyleczenie mikologiczne, oraz restauracja prawidłowej biocenozy pochwy są zależne przede wszystkim od możliwości skutecznego działania destrukcyjnego na grzybiczy biofilm w pochwie [8]. Na wybór leku wpływa wiele czynników, m.in. wywiad chorobowy, czas trwania, charakter i stopień nasilenia objawów klinicznych, częstość nawrotów, skuteczność stosowanego poprzednio leczenia oraz identyfikacja w badaniu mikrobiologicznym, czy zakażenie etiologicznie jest spowodowane przez gatunek Candida albicans czy nie-albicans. Większość szczepów Candida albicans jest podatna na leczenie imidazolami (np. klotrimazol, mikonazol czy butakonazol), lecz ok. 15% jest na te leki pierwotnie oporne. Gatunki Candida nie-albicans są najczęściej azolooporne [1]. 
Wiele danych wskazuje, że doustne preparaty przeciwgrzybicze, zwłaszcza triazole (np. flukonazol), nie powinny być stosowane w okresie ciąży i laktacji. W ciąży w terapii miejscowej nie należy stosować również preparatów z kwasem borowym czy jodopowidonem. Dlatego korzystną opcją wydaje się leczenie VVC w ciąży za pomocą natamycyny. Antybiotyki polienowe w badaniach in vitro wykazują skuteczność wobec tworzącego się biofilmu grzybiczego zarówno w fazie adhezji komórek planktonicznych do nabłonka, jak i w fazie dojrzewania i różnicowania komórek biofilmu [9]. Liczne prace dowodzą skuteczności terapii natamycyną zarówno w kuracji trzydniowej, sześciodniowej, jak i dziesięciodniowej u kobiet nieciężarnych. Wskaźnik wyleczeń mikologicznych jest szacowany na poziomie 91–96% [10–13]. Badania mikrobiologiczne przeprowadzone w Polsce w latach 90. udowodniły, że przeszło 80% grzybów z rodzaju Candida cechuje wysoka wrażliwość na natamycynę, i wykazały podobną wrażliwość różnych szczepów Candida na natamycynę na przestrzeni 10 lat, co potwierdza brak tworzenia wtórnej lekooporności [14].

Piśmiennictwo

1. Mendling W., Brasch J. Guideline vulvovaginal candidosis (2010) of the German Society for Gynecology and Obstetrics, the Working Group for Infections and Infectimmunology in Gynecology and Obstetrics, German Society of Dermatology, the Board of German Dermatologists and the German Speaking Mycological Society. Mycoses 2012; 55 (suppl. 3): 1–13.
2. Tortorano A.M., Peman J., Bernhardt L. et al. The ECMM Working Group on candidemia epidemiology of candidemia in Europe: results of 28-month European Confederation of Medical Mycology (ECMM). Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: 317–322. 
3. Yano J., Sobel J.D., Nyirjesy P. et al. Current patient perspectives of vulvovaginal candidiasis: incidence, symptoms, management and post-treatment outcomes. BMC Womens Health 2019; 19: 48.
4. Sobel J.D. Vulvovaginal candidiosis. Lancet 2007; 369: 1961–1971.
5. Bohanna N.J. Treatment of vulvovaginal candidiasis in patients with diabetes. Diabetes Care 1998; 21: 451–456.
6. Malayeri F.A., Rezaei A.A., Raiesi O. Antifungal agents: polyene, azole, antimetabolite, other and future agents. J Bas Res Med Sci 2018; 5: 48–55.
7. Osumi M. The ultrastructure of yeast: cell Wall structure and formation. Micron 1998; 29: 207–233.
8. Lohse M.B., Gulati M., Johnson A.D. et al. Developmnet and regulation of single- and multi-species Candida albicans biofilms Nat Rev Microbiol 2018; 16: 19–31.
9. Kean R., Ramage G. Combined antifungal resistance and biofilm tolerance: the global threat of Candida auris. mSphere 2019; 4: e00458-19.
10. Malova I.O., Kuznetsova Yu.A. Combination of vulvovaginal and intestinal candidiasis: substantination of rational approach to therapy. Bulletin of Medical Science 2017; 3: 66–72.
11. Paszkowski T. Skuteczność trzydniowej kuracji natamycyną w przypadkach ostrej postaci niepowikłanego drożdżakowego zapalenia pochwy. Przegląd Menopauzalny 2009; 3: 137–142.
12. Buch A., Christensen E.S. Treatment of vaginal candidosis with natamycin and effect of treating the partner AT the same time. Acta Obstet Gynecol Scand 1982; 61: 393–396.
13. Ainsworth J.W., Mellor G.P., Rutherford A.M. Clinical efficacy of Pimafucin (natamycin) vaginal tablets in ten-day course for vaginal candidiasis. NZ Med J 1980; 91: 420–421.
14. Kurnatowska A., Horwatt E. Działanie natamycyny in vitro na szczepy Candida wyodrębnione od pacjentów z kandydozą wieloogniskową. Mikol Pol 1998; 5: 9–12.