Dołącz do czytelników
Brak wyników

Temat numeru

29 czerwca 2020

NR 52 (Czerwiec 2020)

Ocena profilu tolerancji ultraniskodawkowej antykoncepcji zawierającej 15 µg etinylestradiolu i 60 µg gestodenu

262

Celem badania była ocena profilu tolerancji ultraniskodawkowej antykoncepcji zawierającej 15 µg etinylestradiolu i 60 µg gestodenu u kobiet. Badaniem o charakterze prospektywnym objęto populację 80 kobiet, u których zastosowano preparat zawierający 15 µg etinylestradiolu i 60 µg gestodenu zgodnie z zalecanym schematem (24+4). Wizyty kontrolne odbyły się w czasie trzech i sześciu miesięcy terapii. Zastosowanie ultraniskodawkowej antykoncepcji zawierającej 15 µg etinylestradiolu i 60 µg gestodenu istotnie zmniejsza objętość i bolesność krwawień miesiączkowych, redukuje plamienia śródcykliczne, korzystnie wpływa na samopoczucie, zmniejsza występowanie i nasilenie bólów głowy, bólów brzucha, tkliwości piersi, nudności, obrzęków kończyn dolnych, trądziku oraz pozytywnie modyfikuje libido i satysfakcję seksualną. Pacjentki zgłaszają zadowolenie ze stosowania preparatu.

Etinylestradiol (EE) to od wielu lat najpowszechniej stosowana komponenta estrogenowa doustnej antykoncepcji hormonalnej (DTA). Wykazuje działanie 5–10-krotnie silniejsze niż estradiol. Jego farmakokinetyka charakteryzuje się istotnym efektem pierwszego przejścia w wątrobie, a przez to wykazuje dużą zmienność osobniczą. Szacuje się, że jego całkowita dostępność biologiczna wynosi 45%, a okres półtrwania – ok. 15 godzin [1]. Etinylestradiol wspiera progestageny w działaniu antykoncepcyjnym przez hamowanie uwalniania FSH i LH. Ponadto stabilizuje błonę śluzową endometrium i zwiększa syntezę SHBG (choć się z nim nie wiąże). Wpływa zarówno na profil lipidowy (zwiększa stężenia HDL i trójglicerydów, zmniejsza stężenie LDL), jak i na układ krzepnięcia krwi, działając prozakrzepowo. Świadomość ryzyka wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych uzależnionych od stężenia estrogenów i chęć poprawy bezpieczeństwa DTA zaowocowały stopniową redukcją dawek EE w dwuskładnikowej antykoncepcji hormonalnej i promocją takich preparatów jako obarczonych mniejszym ryzykiem powikłań [2]. W istocie zmniejszenie dawki etinylestradiolu do 20 μg (w porównaniu do 30–40 μg) redukuje względne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego (do 0,82), zatorowości płucnej (do 0,75) i zawału mięśnia sercowego (do 0,56) [3]. Inną korzyścią płynącą z redukcji dawki estrogenów jest znamienne zmniejszenie częstości i nasilenia skutków ubocznych: tkliwości piersi, wzmożonej retencji płynów i obrzęków czy nudności, a to właśnie one są najczęstszą przyczyną rezygnacji z dalszej terapii preparatami DTA [4, 5, 6].
Pozytywne doświadczenia kliniczne i chęć poprawy profilu bezpieczeństwa doprowadziły do dalszej redukcji dawek etinylestradiolu. Obecnie na rynku dostępny jest preparat ultraniskodawkowy zawierający 15 µg EE. Liczne badania potwierdziły, że taka dawka komponenty estrogenowej jest wystarczająca do zahamowania owulacji i supresji endometrium. 
Gestoden należy do progestagenów trzeciej generacji i charakteryzuje się niemal 100-proc. biodostępnością, a maksymalne stężenia w osoczu osiąga już po godzinie. Okres półtrwania wynosi ok. 13 godzin, a przy jednoczasowej podaży z etinylestradiolem wydłuża się do 20 godzin [1]. Dzięki temu siła działania antykoncepcyjnego jest niemal trzykrotnie wyższa, dlatego skuteczne i stosowane obecnie dawki gestodenu są znacznie niższe niż pozostałych gestagenów. Gestoden, chociaż jest agonistą receptorów androgenowych, charakteryzuje się stosunkowo niską aktywnością androgenną, ponadto silnie hamuje 5-alfa-reduktazę. W mniejszym stopniu niż lewonorgestrel, dezogestrel i norge­stymat wyraża się jego niekorzystny wpływ na profil lipidowy (zmniejszanie stężenia HDL, a zwiększanie stężeń LDL i cholesterolu całkowitego) [7]. 
Gestoden jako antagonista receptorów mineralokortykoidowych zmniejsza retencję sodu i wody w organizmie, czego wykładnikiem jest mniejsza skłonność do obrzęków, tkliwości piersi i przyrostu masy ciała [8].
Skuteczność antykoncepcyjna DTA zawierających różne gestageny dostępne na rynku jest zbliżona. W badaniu jednofazowego preparatu zawierającego 75 µg gestodenu i 30 µg etinylestradiolu wskaźnik Pearla wynosił 0,062–0,22, przy akceptacji terapii przez 90% użytkowniczek [9, 10]. Podczas oceny skuteczności ultraniskodawkowego preparatu zawierającego 60 µg gestodenu i 15 µg EE w badaniu Gestodene Stu­dy Group na ponad 18 000 owulacji udokumentowano jedynie trzy przypadki ciąż, co daje wskaźnik Pearla wynoszący 0,21 [11]. 
W badaniach nad działaniami niepożądanymi preparatów zarówno jedno-, jak i trójfazowych zawierających gestoden do najczęściej zgłaszanych skarg należały bóle głowy (0,6–13,1%), tkliwość piersi (0,5–12,4%) i zawroty głowy (0–2,9%). Nie odnotowano istotnego przyrostu masy ciała czy wzrostu ciśnienia tętniczego krwi, a trądzik wystąpił u 0,3–5,8% pacjentek [12, 13].

POLECAMY

Cel pracy

Celem projektu badawczego była ocena profilu tolerancji ultraniskodawkowej antykoncepcji zawierającej 15 µg etinylestradiolu i 60 µg gestodenu u kobiet.

Materiał i metody

Badaniem o charakterze prospektywnym objęto wstępnie populację 100 kobiet w przedziale wiekowym 18–40 lat, u których zastosowano preparat ultraniskodawkowej antykoncepcji zawierający 15 µg etinylestradiolu i 60 µg gestodenu. Kryteria włączenia do badania stanowiły: wiek 18–40 lat, niestosowanie innej terapii hormonalnej, ogólny dobry stan zdrowia, brak czynników ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, brak schorzeń ogólnoustrojowych (np. cukrzyca, zaburzenia hormonalne), zachowana aktywność seksualna.
Kryteria wyłączenia z badania były następujące: jakakolwiek terapia hormonalna (w tym antykoncepcyjna) prowadzona aktualnie lub w okresie ostatniego miesiąca, przeciwwskazania do zastosowania doustnej antykoncepcji hormonalnej, brak zgody pacjentki. 
Do ostatecznej analizy zakwalifikowano 80 kobiet spełniających wszystkie kryteria włączenia do badania, u których zastosowano preparat zawierający 15 µg etinylestradiolu i 60 µg gestodenu zgodnie z zalecanym schematem 24+4 (24 żółte tabletki zawierające substancję czynną oraz cztery zielone tabletki placebo).
Badanie obejmowało trzy wizyty. Na pierwszej wizycie (inicjującej) pacjentki zostały zakwalifikowane do terapii produktem zawierającym 15 µg etinylestradiolu i 60 µg gestodenu; przeprowadzono wywiad kliniczny, badanie fizykalne, badanie ultrasonograficzne przezpochwowe i/lub badanie cytologiczne. Pacjentki otrzymały pierwszy kwestionariusz badawczy obejmujący dane socjodemograficzne oraz dokonały wstępnej oceny: objętości i bolesności krwawień miesiączkowych, plamień śródcyklicznych, samopoczucia, występowania i nasilenia bólów głowy, bólów brzucha, tkliwości piersi, nudności i wzdęć, obrzęków kończyn dolnych, trądziku i łojotoku skóry głowy oraz libido i satysfakcji seksualnej w pięciopunktowej analogowej skali VAS (subiektywna ocena parametrów, gdzie wartości 0 przypisuje się całkowity brak, a 5 – najsilniejsze natężenie objawów/parametrów/dolegliwości).
Druga wizyta (kontrolna) została wyznaczona po trzech miesiącach terapii. W czasie drugiej wizyty przeprowadzono badanie lekarskie (badanie fizykalne, ginekologiczne), a pacjentki otrzymały drugi kwestionariusz badawczy, w którym oceniały: objętość i bolesność krwawień miesiączkowych, plamienia śródcykliczne, samopoczucie, występowanie i nasilenie bólów głowy, bólów brzucha, tkliwości piersi, nudności i wzdęć, obrzęków kończyn dolnych, trądziku i łojotoku skóry głowy, libido i satysfakcję seksualną oraz ogólną satysfakcję ze stosowania preparatu w pięciopunktowej analogowej skali VAS, a także występowanie ewentualnych działań niepożądanych preparatu.
Wizyta trzecia (końcowa) została wyznaczona po sześciu miesiącach terapii. W czasie tej wizyty, podobnie jak poprzednio, przeprowadzono badanie lekarskie (badanie fizykalne, ginekologiczne), a pacjentki otrzymały trzeci kwestionariusz badawczy, w którym oceniały te same parametry w pięciopunktowej analogowej skali VAS oraz występowanie ewentualnych działań niepożądanych preparatu.
Otrzymane wyniki opracowano statystycznie za pomocą oprogramowania Statistica 8.0 PL.

Wyniki

Zakres wieku badanej populacji kobiet wynosił od 18 do 40 lat (mediana 30 lat). Wszystkie badane kobiety posiadały minimum średnie wykształcenie, 27,00% kobiet posiadało wykształcenie wyższe. Aktywność fizyczną zadeklarowało 66,25% badanych kobiet, z czego częściej niż raz w tygodniu – 42,50% kobiet. 91,25% pacjentek nie zgłaszało chorób towarzyszących, a 93,75% nie przyjmowało żadnych leków. Tylko 17,5% paliło papierosy. Średni wynik BMI dla grupy wynosił 21,5 ± 3,29 kg/m2. Długość cyklu miesiączkowego wynosiła średnio 28,94 ± 2,13 dnia; krwawienia trwały 6,2 ± 1,22 dnia.
48 kobiet (60%) rozpoczynało antykoncepcję hormonalną (wcześniej nie stosowały innej DTA), a 32 kobiety (40%) zmieniły terapię z innej antykoncepcji hormonalnej po przynajmniej miesięcznej przerwie.
Badana populacja kobiet pozytywnie określiła satysfakcję ze stosowania ultraniskodawkowej antykoncepcji zawierającej 15 µg etinylestradiolu i 60 µg gestodenu po sześciu miesiącach terapii (3,88 ± 0,78) (test ANOVA: p = 0,009) (ryc. 1). Tolerancja i zadowolenie ze stosowanej terapii wyglądały następująco: bardzo niezadowolona – 0, niezadowolona – 4 (5%), trudno powiedzieć – 3 (3,75%), zadowolona – 43 (53,75%), bardzo zadowolona – 30 (37,50%). Ogółem 73 kobiety (91,25%) były zadowolone lub bardzo zadowolone z zastosowania opisywanej terapii antykoncepcyjnej.
Zastosowanie ultraniskodawkowej antykoncepcji istotnie zmniejszało objętość (I: 3,30 ± 0,62; II: 2,84 ± 2,06; III: 3,67 ± 1,00) (test ANOVA: p = 0,00 001) (ryc. 2) i bolesność krwawień miesiączkowych (I: 2,98 ± 0,95; II: 2,87 ± 0,78; III: 1,65 ± 0,88) (test ANOVA: p = 0,007) (ryc. 3) oraz zredukowało plamienia śródcykliczne 
(I: 3,11 ± 0,89; II: 1,75 ± 0,98; III: 1,75 ± 0,91) (test ANOVA: p = 0,03) po trzech i sześciu miesiącach terapii.
Ultraniskodawkowa antykoncepcja zawierająca 15 µg etinylestradiolu i 60 µg gestodenu znamiennie statystycznie wpływała korzystnie na samopoczucie (test ANOVA: p = 0,0001), zmniejszała występowanie i nasilenie bólów głowy (test ANOVA: p = 0,05), bólów brzucha (test ANOVA: p = 0,00 025), tkliwości piersi (test ANOVA: p = 0,001) (ryc. 4), nudności (test ANOVA: p = 0,03), obrzęków kończyn dolnych (test ANOVA: p = 0,0001), trądziku (test ANOVA: p = 0,01) (ryc. 5) oraz pozytywnie modyfikowała libido (I: 2,10 ± 1,02; II: 2,55 ± 1,02; III: 4,33 ± 0,91) (test ANOVA: p = 0,0001) (ryc. 6) i satysfakcję seksualną (I: 2,41 ± 1,00; II: 3,41 ± 1,00; III: 3,75 ± 1,21) (test ANOVA: p = 0,01) (ryc. 7) po trzech i sześciu miesiącach terapii. 
Nie wykazano istotnych statystycznie zależności dotyczących zmian w występowaniu łojotoku skóry głowy i wzdęć jamy brzusznej w czasie trwania terapii.

Dyskusja

Dla preparatów nisko- i ultraniskodawkowych schemat 24+4 wykazuje lepszą skuteczność antykoncepcyjną [14]. Taka forma stosowania skuteczniej hamuje aktywność jajników i powoduje mniejszą zmienność stężenia 17-beta-estradiolu. Skuteczność potwierdzono również w badaniach histopatologicznych bioptatów endometrium pobranych przed kuracją antykoncepcyjną, w jej trakcie i po sześciomiesięcznej kuracji, w których uwidoczniono jego istotną inwolucję w czasie trwania terapii [15–17].
Skrócenie okresu przerwy między kolejnymi cyklami wiąże się również z redukcją objawów często towarzyszących kobietom w tym okresie, takich jak bóle głowy, nudności, tkliwość piersi czy plamienia [18].
Zostało to także potwierdzone wynikami przedstawionych badań.

Minimalizacja dawek hormonów w preparatach antykoncepcyjnych skutkuje ich szybszym usuwaniem z organizmu, co może powodować przejściowy wzrost poziomu FSH i endogennych estrogenów w okresie przerwy w przyjmowaniu hormonów. W momencie rozpoczęcia podaży hormonów wraz z kolejnym cyklem dochodzi do gwałtownych spadków FSH i estrogenów endogennych, a to sprzyja destabilizacji endometrium i może skutkować nieplanowanymi krwawieniami. Skrócenie przerwy między kolejnymi cyklami do czterech dni ma chronić przed przejściowym wzrostem stężenia estrogenów endogennych i zmniejszać ryzyko wystąpienia nieplanowanych krwawień po rozpoczęciu kolejnego cyklu [14]. 
Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność preparatu zawierającego 60 µg gestodenu i 15 µg EE przyjmowanego w schemacie 24/4 nawiązuje do powyższych obserwacji. Już po trzecim cyklu u kobiet nie występowały plamienia i krwawienia przełomowe [17]. W badaniu porównującym skuteczność preparatu zawierającego 60 µg gestodenu (GTD) i 15 µg etinylestradiolu (przyjmowanego w schemacie 24+4) z preparatem zawierającym 150 µg desogestrelu (DSG) z 20 µg etinylestradiolu (21+7) pod uwagę wzięto obfitość i długość krwawień w trakcie terapii obejmującej sześć cykli. W obu przypadkach uzyskano skrócenie czasu krwawienia, częstości występowania obfitych miesiączek, przy czym preparat z gestodenem okazał się zdecydowanie skuteczniejszy. W przypadku preparatu z gestodenem odnotowano również znacząco mniejszą objętość krwawień i znacząco szybszy początek krwawienia z odstawienia oraz dobrą kontrolę endometrium (na skutek działania gestodenu) [18]. Powyższe obserwacje dokładnie odwzorowują wyniki przedstawionych badań.
W innych obserwacjach udało się uzyskać skrócenie średniego czasu plamienia z 4,5 na 3,9 dnia po sześciu cyklach stosowania preparatu z gestodenem [17]. Korzyści, które uzyskano ze skrócenia czasu trwania krwawień i ogólnej utraty objętości krwi miesiączkowej, pozwoliły na poprawę komfortu i jakości życia pacjentek, zmniejszenie ryzyka anemizacji oraz jej negatywnych konsekwencji.


Ultraniskodawkowa antykoncepcja zawierająca15 µg etinylestradiolu i 60 µg gestodenu spełnia kryteria w pełni bezpiecznej i skutecznej. Obawy co do zwiększania ryzyka ŻChZZ przez gestoden wydają się bezzasadne, gdyż sama substancja w niewielkim tylko stopniu zwiększa ryzyko incydentów zakrzepowych, a stosowane ultraniskie dawki pozwalają raczej wysnuć tezę, że to jeden z najbezpieczniejszych pod tym względem preparatów [18].
Modyfikacja schematu dawkowania pozwoliła zredukować znacząco ryzyko niepowodzenia antykoncepcyjnego nawet przy zminimalizowanych dawkach hormonów. Korzyścią płynącą z ich redukcji jest przede wszystkim zmniejszenie częstości i nasilenia skutków ubocznych, które nie tylko bywają groźne dla życia, ale też często są przyczyną rezygnacji z terapii. Jednocześnie taka kombinacja hormonalna istotnie redukuje objętość i długość krwawień. 

Wnioski

Zastosowanie ultraniskodawkowej antykoncepcji zawierającej 15 µg etinylestradiolu i 60 µg gestodenu istotnie zmniejsza objętość i bolesność krwawień miesiączkowych, redukuje plamienia śródcykliczne, wpływa korzystnie na samopoczucie, zmniejsza występowanie i nasilenie bólów głowy, bólów brzucha, tkliwości piersi, nudności, obrzęków kończyn dolnych, trądziku oraz pozytywnie modyfikuje libido i satysfakcję seksualną. Pacjentki zgłaszają zadowolenie i satysfakcję ze stosowania preparatu. 
Profil działania promuje ultraniskodawkową antykoncepcję zawierającą 15 µg etinylestradiolu i 60 µg gestodenu jako skuteczną terapię w leczeniu obfitych i bolesnych miesiączek, co nie tylko poprawia samopoczucie pacjentki, ale również jest prewencją wtórnej anemii.

Piśmiennictwo

  1. Leo V. De, Musacchio M., Cappelli V. et al. Hormonal contraceptives: pharmacology tailored to women’s health. Hum Reprod Update 2016; 22 (5): 634–646.
  2. Wolski H. Wybrane aspekty działań niepożądanych złożonej doustnej antykoncepcji hormonalnej. Ginekol Pol. 2014; 85: 944–949.
  3. Weill A., Dalichampt M., Raguideau F. et al. Low dose oestrogen combined oral contraception and risk of pulmonary embolism, stroke, and myocardial infarction in five million French women: cohort study. BMJ 2016; 353: i2002. Doi: 10.1136/bmj.i2002.
  4. Darney P.D. OC practice guidelines: minimizing side effects. Int J Fertil Womens Med 1997; Suppl 1: 158–169.
  5. Rosenberg M.J., Meyers A., Roy V. Efficacy, cycle control, and side effects of low- and lower-dose oral contraceptives: a randomized trial of 20 μg and 35 μg estrogen preparations. Contraception 1999; 60 (6): 321–329.
  6. Huber L.R., Hogue C.J., Stein A.D. et al. Contraceptive use and discontinuation: findings form the contraceptive history, initiation, and choice study. Am J Obstet Gynecol 2006; 194: 1290–1295.
  7. Ludicke F., Gaspard U.J, Demeyer F. et al. Randomized controlled study of the influence of two low estrogen dose oral contraceptives containing gestodene or desogestrel oncarbohydrate metabolism. Contraception 2002; 66 (6): 411–415.
  8. Stelmaszczyk A., Domagała J., Dworacka M. Safety and tolerability of active pharmaceutical ingredients in hormonal contraception. Forum Medycyny Rodzinnej 2017; 11 (3): 121–128.
  9. van Hylckama Vlieg A. et al. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ 2009; 339: b2921.
  10. Brill K., Norpoth T., Schnitker J., Albring M. Clinical experience with a modern low-dose oral contraceptive in almost 100,000 users. Contraception 1991; 43 (2): 101–110.
  11. Wender-Ożegowska E. Kontrola cyklu, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w zapobieganiu ciąży ultraniskodawkowego preparatu antykoncepcyjnego. Ginekologia po Dyplomie 2017; 06.
  12. Wilde M.I., Balfour J.A. Gestodene. A review of its pharmacology, efficacy and tolerability in combined contraceptive preparations. Drugs 1995; 50 (2): 364–395.
  13. Stanczyk F.Z., Archer D.F. Gestodene: A review of its pharmacology, potency and tolerability in combined contraceptive preparations. Contraception 2014; 89: 242–252.
  14. Commentary. Rationale for decreasing the number of days of the hormone-free interval with use of low-dose oral contraceptive formulations. Contraception 2005; 71: 304–305.
  15. Oosterbaan H.P. An open-label study of the effects of a 24-day regimen of gestodene 60 µg/ethinylestradiol 15 µg on endometrial histological findings in healthy women. The Europ Jour of Contr and Repr Health Care 1999; 4 (2): 3–8.
  16. Hauck B.A., Brown V. A primer on the hormone-free interval for combined oral contraceptives. Current Medical Research & Opinion 2015; 31 (10): 1941–1948.
  17. Jaithitivit L., Jaisamrarn U., Taneepanichskul S. Cycle control, safety and acceptability of a new oral contraceptive containing ethinylestradiol 15 micrograms and gestodene 60 micrograms. J Med Assoc Thai 2012; 95 (5): 630–635.
  18. Gestodene Study Group 324. Cycle control, safety and efficacy of a 24-day regimen of gestodene 60 µg/ethinylestradiol 15 µg and a 21-day regimen of desogestrel 150µg/ethinylestradiol 20 µg. The Europ Jour of Contr and Repr Health Care 1999; 4 (2): 17–25.

Przypisy