Metformina – działanie
Metformina (MF) (1,1-dimethylbiguanide hydrochloride) jest pochodną biguanidu stosowaną od ponad 70 lat w medycynie, w szczególności jako lek w terapii cukrzycy typu 2 (T2DM) z uwagi na jej wysoką skuteczność w obniżaniu poziomu glukozy we krwi [1, 2].
Obecnie jest to najczęściej stosowany doustny lek normalizujący glikemię, rekomendowany jako pierwsza linia terapii dla nowo zdiagnozowanych pacjentów z T2DM [3]. Spośród trzech biguanidów przeznaczonych dla terapii cukrzycy metformina ma najwyższy profil bezpieczeństwa i jest dobrze tolerowana. Dwa inne biguanidy – fenformina i buformina – nie są stosowane z uwagi na istotne działania niepożądane, w tym zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej i zwiększoną śmiertelność z powodu epizodów sercowo-naczyniowych. Te komplikacje w przypadku stosowania dawek terapeutycznych metforminy pojawiają się bardzo rzadko i nie jest to odsetek większy niż przy innych terapiach, stosowanych od lat. Metformina może być stosowana zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami obniżającymi poziom glikemii. Jej przewagą jest brak wpływu na przybór masy ciała oraz bezpieczeństwo związane z faktem, że nie powoduje ona niekontrolowanej hipoglikemii.
W ostatnich latach pojawia się coraz więcej danych o roli metforminy nie tylko w leczeniu T2DM, ale również w leczeniu insulinooporności, otyłości [4], nowotworów [5], chorób neurodegeneracyjnych [6] czy w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych [7]. Działanie metforminy polega na hamowaniu I kompleksu mitochondrialnego, co prowadzi do aktywacji AMPK (adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase) [8–10]. AMPK jest kluczowym regulatorem licznych szlaków metabolicznych, w tym metabolizmu glukozy, lipidów i szlaków utrzymujących homeostazę energetyczną w organizmie [11, 12]. Metformina jako biguanid hydrofilny jest obecna w wielu tkankach układu hormonalnego, takich jak podwzgórze, przysadka czy gonady, w stężeniu podobnym lub nawet większym niż w narządach (takich jak wątroba, trzustka) czy tkance tłuszczowej. Ma ona zdolność gromadzenia się w układzie rozrodczym na poziomach wyższych niż w osoczu [9].
Podwzgórze jest odpowiedzialne za produkcję hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), który stymuluje produkcję folikulotropiny (FSH) oraz lutropiny (LH).
Te zjawiska zachodzą przy użyciu ścieżek AMPK-zależnych. Jako że metformina jest aktywatorem AMPK, powoduje ona zmniejszenie amplitudy wydzielania FSH oraz LH [13].
Metformina działa hamująco na wydzielanie insuliny oraz sygnalizację receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF), co również wpływa na hemostazę metaboliczną [14]. MF zmniejsza ilość tkanki tłuszczowej oraz zwiększa wrażliwość tkanek na insulinę, tym samym obniża poziom glukozy, normalizuje metabolizm węglowodanów oraz lipidów oraz zapobiega rozwojowi stresu oksydacyjnego oraz stanu zapalnego w tkankach [15, 16]. W ostatnim czasie pojawiły się doniesienia, że metformina może wpływać na liczne procesy komórkowe, w tym procesy starzenia czy zapobieganie rozwojowi nowotworów. Badania te były możliwe dzięki użyciu testów komplementacji fragmentów białek z dynamiką monomeru (hdPCA), które umożliwiają mapowanie funkcji genów i docelowych szlaków konkretnych leków [17].
Mimo że wiemy coraz więcej na temat mechanizmu działania metforminy na organizm, nadal nie wszystkie te procesy są w pełni poznane. Praca ta ma na celu podsumowanie wiedzy na temat wpływu metforminy na funkcje rozrodcze u kobiet.
Istnieje wiele badań wskazujących na poprawę funkcji rozrodczych u kobiet z zespołem policystycznych jajników (PCOS), T2DM, cukrzycą ciążową (GDM) oraz podchodzących do technik wspomaganego rozrodu (ART). Już od lat metformina jest akceptowana jako bezpieczny i efektywny lek do zmniejszenia insulinooporności w T2DM lub w PCOS u kobiet, które planują zajść w ciążę. Są też doniesienia wskazujące na jej pozytywny wpływ na przebieg ciąży u kobiet otyłych [18, 19]. Badania pokazały, że metformina ma korzystny wpływ na efektywność technik zapłodnienia pozaustrojowego (ART), takich jak zapłodnienie
in vitro (IVF) oraz docytoplazmatyczna iniekcja plemnika (ICSI), i może być używana jako lek dodatkowy podczas stymulacji owulacji [19].
POLECAMY
Metformina i PCOS
PCOS jest schorzeniem występującym u 9–18% kobiet w wieku rozrodczym. Charakteryzuje się licznymi zaburzeniami zarówno endokrynologicznymi, jak i metabolicznymi [20]. Jest wiele teorii na temat powstania PCOS. Opisuje się wpływ czynników epigenetycznych, w tym zwiększoną metylację genów, modyfikację histonów czy zmiany we wzorach mikroRNA, jako jednych z głównych przyczyn powstania zespołu oraz występowania różnic w jego manifestacji [21–25]. Wiadomym jest również, że na występowanie PCOS mają wpływ czynniki środowiskowe oraz socjoekonomiczne, takie jak pochodzenie etniczne, odżywianie, czynniki środowiskowe (toksyny, mutageny chemiczne czy promieniowanie jonizujące) [26, 27]. Wpływ hormonów matczynych w życiu płodowym również może warunkować rozwój i nasilenie PCOS [28–30].
Do cech tego zespołu zaliczamy:
- dysfunkcję jajników charakteryzującą się nieregularną owulacją lub jej brakiem (oligo- i amenorrhea), (OM – zaburzenia miesiączkowania o typie zbyt rzadkich miesiączek),
- podwyższone wydzielanie androgenów (kliniczny lub biochemiczny hiperandrogenizm [HA]),
- charakterystyczny obraz jajników w ultrasonografii (zwiększona objętość jajników >10 ml oraz znaczna liczba pęcherzyków antralnych – 20 lub więcej pęcherzyków [2–9 mm] w każdym z jajników PCOM – Policystic ovary morphologuy).
Kryteria ustalone przez Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group pozwoliły na wyodrębnienie czterech fenotypów PCOS:
- I – klasyczny, z obecnością wszystkich trzech kryteriów,
- II – HA + OM,
- III – HA + PCOM,
- IV – OM + PCOM [31].
Uważa się, że ok. 80% kobiet z niepłodnością wynikającą z cyklów bezowulacyjnych ma PCOS [20]. Poza cechami, które wchodzą w skład kryteriów diagnostycznych, u kobiet z PCOS obserwuje się zwiększoną produkcję estrogenów, co może prowadzić m.in. do hiperplazji endometrium. Znacznie częściej obserwuje się też zaburzenia wydzielania insuliny w trzustce, a w konsekwencji insulinooporność (IR)
w tkankach oraz zmiany funkcjonalne na osi podwzgórze–przysadka–jajnik [32–35]. Są to procesy, które są obecne również w otyłości, zespole metabolicznym (MetS) czy T2DM, dlatego PCOS jest znacznie częstszy u kobiet z zaburzeniami metabolicznymi (w mniej więcej 30% przypadków), a u znacznej liczby tych kobiet jest obserwowana insulinooporność z kompensującą ją hiperinsulinemią [36–39].
Od wielu lat metforminę stosuje się w leczeniu PCOS celem poprawy nieprawidłowości hormonalnych i metabolicznych, co ma wpływ na funkcje reprodukcyjne w tej grupie pacjentek, w tym wyniki zapłodnienia pozaustrojowego (IVF) lub docytoplazmatycznej iniekcji plemnika (ICSI) [40–43]. Najlepsze wyniki leczenia metforminą obserwuje się w grupie pacjentek z PCOS oraz towarzyszącymi mu zaburzeniami typu otyłość, dyslipidemia, nasilona insulinooporność lub rozwinięta T2DM [35, 44, 45]. Metformina działa łagodząco na ww. zaburzenia, zwiększa wrażliwość tkanek na insulinę, poprawia metabolizm lipidów oraz glukozy w tkankach i metabolizm komórkowy, sprzyja zmniejszeniu stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego zarówno w jajnikach, jak i w innych tkankach organizmu, a tym samym poprawia u kobiet zdolności reprodukcyjne.
Należy zwrócić uwagę, że w przypadkach gdy PCOS nie towarzyszą istotne zmiany metaboliczne, metformina może prowadzić do zaburzeń równowagi energetycznej i hormonalnej i wręcz pogarszać funkcje rozrodcze kobiet. Ma to potwierdzenie w licznych badaniach, które pokazały, że stosowanie MF u kobiet bez nieprawidłowości metabolicznych sprzyjało zwiększonemu uwalnianiu glukozy na czczo oraz nadmiernej produkcji endogennej glukozy [46, 47]. Zaobserwowano też, że metformina może niekorzystnie wpływać na zmiany w mikrobiomie pacjentów bez cukrzycy [48]. Badania na zdrowych gryzoniach wskazują na pojawienie się zaburzeń metabolicznych i hormonalnych przy długotrwałym stosowaniu metforminy bez istotnych wskazań [19].
Metformina a inne leki w leczeniu PCOS
Stosowanie metforminy w skojarzeniu z innymi lekami wykazało poprawę funkcji jajników i parametrów metabolicznych w PCOS. Liczne prace wskazują na korzystny wpływ MF jako leku wspomagającego indukcję owulacji w tej grupie pacjentek [49–52]. Bardzo efektywne jest stosowanie metforminy w połączeniu z cytrynianem klomifenu (CC) – niesteroidowym antagonistą estrogenów lub z letrozolem – niesteroidowym inhibitorem aromatazy, który ma za zadanie zapobiegać konwersji androgenów do estrogenów [53–56]. Łączona terapia metforminą z cytrynianem klomifenu w PCOS pokazała istotną statystycznie poprawę wyników położniczych. Dowiedziono również, że jest ona efektywniejsza w indukcji owulacji niż monoterapia CC.
Pojawiły się jednak badania, które nie wskazywały na zwiększenie odsetka ciąż i żywych urodzeń po dodaniu metforminy [57, 58]. Jedną z przyczyn tych sprzecznych wyników może być różnica we wrażliwości na cytrynian klomifenu i metforminę u odmiennych fenotypów PCOS. Najsilniejszy wpływ metforminy na indukcję owulacji i wzrost odsetka ciąż występuje u pacjentek z wyraźną opornością na cytrynian klomifenu [54]. Chang i wsp. opisali przypadki niewrażliwości na metforminę, co wynika z wielu czynników, w tym polimorfizmów i mutacji inaktywujących obserwowanych w białkach przezbłonowych ułatwiających transport wewnątrzkomórkowy MF [59]. Wydaje się, że terapia skojarzona przynosi największe korzyści pacjentkom z PCOS ze zmniejszoną wrażliwością na cytrynian klomifenu, wyraźną otyłością, podwyższoną insulinoopornością i dyslipidemią oraz wysoką wrażliwością na metforminę.
Ostatnie lata pokazały, że pacjentki, u których zaobserwowano oporność na cytrynian klomifenu, czerpały korzyści ze skojarzonej terapii metforminą oraz letrozolem. Takie leczenie poprawiało odsetek implantacji, ciąż klinicznych oraz żywych urodzeń w tych grupach pacjentek [54, 60].
Co więcej, badania pokazały, że połączenie metforminy i letrozolu jest efektywniejsze od terapii CC + MF [55, 61]. Wydaje się, że metformina może być traktowana jako lek drugiego wyboru w przypadku oporności na cytrynian klomifenu oraz w grupie pacjentek, które potrzebują terapii antyandrogennej zamiast stosowania dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych [52].
Metformina ma też zastosowanie we wspomaganiu indukcji owulacji u kobiet ze znaczną otyłością i zaburzeniami lipidowymi [43]. Biorąc pod uwagę te korzyści, bardzo istotnym czynnikiem sprzyjającym częstemu stosowaniu metforminy u kobiet w wieku rozrodczym jest to, że ma ona bardzo mało lub praktycznie nie wykazuje działań niepożądanych na przebieg ciąży i wyniki położnicze oraz zdrowie płodu i noworodków i może być bezpiecznie stosowana w czasie zapłodnienia, jak również do końca pierwszego trymestru ciąży [62–64].
U otyłych kobiet z PCOS bardzo skuteczna w normalizacji cyklów miesiączkowych jest łączona terapia MF z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi estrogenowo-progestagenowymi (OC), które hamują nadprodukcję androgenów w jajnikach [65, 66]. Należy jednak podkreślić, że to samo leczenie skojarzone (MF i OC) stosowane u kobiet z PCOS o normalnej lub zmniejszonej masie ciała może powodować zmniejszenie masy mięśniowej, prowadzić do retencji wody i powstania osteosarkopenii [67].
Ten spadek masy mięśniowej wynika z obniżenia przez metforminę i OC stężenia androgenów w krwi krążącej, co koreluje z ilością masy mięśniowej [68]. Badania w grupie osób z T2DM pokazały, że aktywacja AMPK przez stosowanie metforminy, a tym samym zmiany w produkcji energii mitochondrialnej, inicjują procesy kataboliczne w tkance mięśniowej, co powoduje jej atrofię [69]. Te dane powodują, że rozważając możliwość zastosowania skojarzonej terapii MF i OC, należy uwzględnić proporcje tkanki mięśniowej i ocenić wskaźnik masy ciała u kobiet z PCOS, a także nasilenia hiperandrogenizmu [67].
Nowe terapie leczenia insulinooporności, T2DM, MetS oraz otyłości polegają na stosowaniu agonisty receptora glucagon-like peptide-1 (GLP-1) – liraglutydu. Zauważono, że metformina wzmaga wpływ liraglutydu na wrażliwość tkanek na insulinę oraz metabolizm glukozy. 12-tygodniowa terapia 30 otyłych pacjentek z PCOS za pomocą metforminy (1000 mg dwa razy dziennie) oraz liraglutydu (1,2 mg na dzień) znacznie obniżyła insulinooporność, poprawiła parametry glikemii we krwi. Terapia skojarzona była w tym wypadku znacznie efektywniejsza niż monoterapia [70]. Spadek masy ciała oraz obniżenie hiperglikemii i insulinooporności, które są efektem terapii skojarzonej metformina + liraglutyd prowadzą do obniżenia hiperandrogenizmu oraz uregulowania cyklów miesiączkowych [71, 72].
Zauważono również poprawę regularności cyklów miesiączkowych oraz płodności u kobiet z zespołem HAIR-AN, co wynika z obniżenia poziomu androgenów oraz spadku hiperinsulinemii [73].
Zespół HAIR-AN cechuje się hiperandrogenizmem (HA), insulinoopornością (IR) i acanthosis nigricans (AN).
Jest to rzadka choroba, zbliżona w swoich objawach do PCOS, ale cechująca się ciężką insulinoopornością. Zespół HAIR-AN może wynikać z dwóch bardzo różnych rodzajów nieprawidłowości – blokowania przeciwciał przeciwko receptorowi insuliny lub genetycznie nieobecnej bądź zmniejszonej liczby funkcji receptora insuliny – pacjentki z obydwoma typami mają wysoki poziom androgenów.
Dane pokazują, że taka terapia skojarzona może mieć pozytywny wpływ na płodność pacjentek z otyłością i PCOS.
Metformina, hiperandrogenizm i insulinooporność
U kobiet z PCOS nasilenie insulinooporności koreluje pozytywnie z nasileniem hiperandrogenizmu i nieregularnymi cyklami miesiączkowymi. Pacjentki z PCOS, które mają rzadkie miesiączki, ale nie obserwuje się u nich hiperandrogenizmu, najczęściej nie mają również insulinooporności. Natomiast jeżeli rzadkiemu miesiączkowaniu towarzyszy hiperandrogenizm, najczęściej obserwuje się również nasilenie insulinooporności [74]. Kobiety, które mają regularne miesiączki i PCOS, zazwyczaj nie mają IR, natomiast zaburzenia owulacji w tej grupie najczęściej korelują ze znaczną insulinoopornością [75].
Wykazano działanie antyandrogenne metforminy zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym [76–79]. Stosowanie przez rok u kobiet z nadwagą lub otyłością oraz PCOS metforminy w dawce 1700 mg na dzień obniżało znamiennie poziom wolnego testosteronu, dehydroepiandrosteronu (DHEA) oraz androstendionu, jak również zmniejszało nasilenie hirsutyzmu. Wyniki te korelowały z obniżeniem wskaźnika insulinooporności HOMA-IR (homeostasis model assessment of insulin resistance index) oraz poprawą tolerancji glukozy. Nie zauważono jednak korelacji ze spadkiem masy ciała, co pokazuje, że główne działanie antyandrogenne w tym przypadku ma zmniejszenie hiperinsulinemii oraz insulinooporności [80].
Kurzthaler i wsp. pokazali, że metformina zmniejsza zarówno podstawowy, jak i stymulowany gonadotropiną poziom testosteronu, a efekty te obserwowano nawet przy krótkotrwałym leczeniu MF. Podawanie metforminy kobietom z PCOS spowodowało spadek poziomu testosteronu stymulowany przez hormon luteinizujący (LH). Efekt ten nie wynikał ze spadku masy ciała i zmian wskaźników metabolicznych, co wskazuje na potencjalny bezpośredni wpływ metforminy na aktywność steroidogenną w komórkach jajnika [81].
Metformina wydaje się sprzyjać zapobieganiu negatywnemu wpływowi nadmiaru androgenów na komórki jajnika [82, 83]. Badanie na myszach, u których wyindukowano PCOS pokazało, że leczenie przy użyciu metforminy (500 mg/kg, 20 dni) poprawiło jakość oocytów i wpłynęło pozytywnie na wczesne etapy rozwoju embrionalnego. W jajnikach myszy leczonych metforminą wykazano przywrócenie liczby oocytów w metafazie II, poprawę potencjału błony mitochondrialnej i poziomów ATP. Dodatkowo metformina zmniejszała stres oksydacyjny, na co wskazuje spadek poziomu reaktywnych form tlenu i wzrost zredukowanej formy glutationu [82].
Metformina w technikach wspomaganego rozrodu (ART)
Stosowanie metforminy sprzyja uregulowaniu cyklów miesiączkowych i poprawie częstości owulacji, szczególnie przy równoczasowym stosowaniu gonadotropin [84, 85]. Wydaje się, że metformina może poprawiać wrażliwość komórek jajnika na gonadotropiny, co może mieć wpływ na poprawę wyników ART. Wydaje się, że najskuteczniejsza w tej grupie pacjentek podchodzących do ART jest łączona terapia MF z gonadotropinami [40].
U pacjentek z PCOS stosujących ART metformina poprawia odsetek ciąż klinicznych i żywych urodzeń [40–42], zwiększa procent implantacji zarodków oraz obniża odsetek poronień [86, 87].
Wu i wsp. wykazali, że normalizacja wyników metabolicznych, hormonalnych, w tym poziomów androgenów, w grupie pacjentek z PCOS poprawia efektywność IVF i ICSI, co było związane z poprawą wrażliwości jajników na gonadotropiny, zwiększonym odsetkiem implantacji i spadkiem liczby poronień [43]. Hodowla ludzkich komórek jajowych w obecności metforminy pokazała spadek gonadotropino- oraz insulinozależnej produkcji hormonów steroidowych. Podobne wyniki obserwowano, jeżeli chodzi o produkcję progesteronu oraz estradiolu w komórkach ziarnistych oraz androstendionu w komórkach tekalnych [88].
Podanie 10 mM metforminy do hodowli bydlęcych komórek ziarnistych powodowało spadek podstawowego poziomu progesteronu i estradiolu, jak również poziomów stymulowanych przez FSH oraz IGF-1 [89].
Należy podkreślić, że istnieją badania, które nie potwierdzają pozytywnego wpływu metforminy na wyniki ART. Praca opublikowana przez Abdalmageed i wsp. pokazywała jedynie wpływ krótkoterminowego stosowania metforminy od momentu stymulacji owulacji do potwierdzenia ciąży, dlatego wydaje się, że mógł to być zbyt krótki czas terapii, by mogła ona poprawić parametry metaboliczne i hormonalne u tej grupy pacjentek [90].
Metformina zmniejsza ekspresję receptorów FSH, tym samym osłabiając stymulujący wpływ FSH na steroidogenezę i proliferację komórek ziarnistych, które zazwyczaj są nasilone w PCOS, co prowadzi do normalizacji folikulogenezy i owulacji. Leczenie metforminą opóźnia wyzwolenie procesów zapewniających prawidłowy wzrost pęcherzyków antralnych, zapewniając tym samym bardziej odpowiednie okno czasowe potrzebne do ich różnicowania i rozwoju (średnio po mniej więcej trzech miesiącach terapii) [91]. Dodatkowo poprzez zmniejszenie wrażliwości jajników na FSH metformina zapobiega zespołowi hiperstymulacji jajników (OHSS) – najczęstszemu powikłaniu jatrogennemu stymulacji owulacji za pomocą gonadotropin.
Metformina a hormon antymüllerowski (AMH)
W ostatnich latach AMH stał się jednym z charakterystycznych wskaźników oceny rezerwy jajnikowej kobiet, jak również przydatnym markerem w diagnostyce PCOS. AMH jest glikoproteiną produkowaną w komórkach ziarnistych pęcherzyków preantralnych i antralnych jajnika [92, 93]. Poziom AMH pozytywnie koreluje z liczbą pęcherzyków antralnych, rezerwą jajnikową. W PCOS poziomy AMH są zazwyczaj co najmniej dwukrotnie podwyższone [93, 94].
Mimo że wiemy, iż wysokie poziomy AMH świadczą o wysokiej rezerwie jajnikowej, co jest korzystne z punktu widzenia płodności, należy pamiętać, że zbyt wysokie poziomy AMH prowadzą do upośledzenia folikulogenezy, zapobiegając rekrutacji pierwotnych pęcherzyków do puli rosnących pęcherzyków i zmniejszając reaktywność dojrzewających pęcherzyków na FSH [95–97].
Prawdopodobnie w PCOS podwyższony poziom AMH wynika z hiperandrogenizmu i hiperinsulinemii [98–100], a także wzrostu poziomu LH we krwi oraz zwiększonej wrażliwości komórek ziarnistych na LH. Badania in vitro wskazują, że kobiety z PCOS z zaburzonym cyklem miesiączkowym wykazują wzrost zarówno wytwarzania AMH indukowanego przez LH, jak i reaktywności komórek ziarnistych na ten czynnik [101]. Nadmierne stężenia AMH powodują zaburzenia folikulogenezy, wstrzymują rekrutację pęcherzyków primordialnych do puli pęcherzyków wzrastających oraz ograniczają odpowiedź pęcherzyków na FSH [102].
W warunkach fizjologicznych u zdrowych kobiet androgeny produkowane przez komórki tekalne jajnika indukują spadek poziomów AMH, co powoduje inhibicję rozwoju pęcherzyków antralnych i poprzedza owulację. Przedłużona ekspozycja na wysokie poziomy androgenów, tak jak w PCOS, powoduje nieprawidłową odpowiedź komórek ziarnistych na androgeny, przez co nie występuje androgenozależny spadek AMH, a tym samym zostaje zaburzony rozwój pęcherzyków [103].
Metformina, obniżając poziom insuliny i androgenów oraz normalizując poziom gonadotropin, osłabia wydzielanie AMH przez jajniki, co prowadzi do zmniejszenia jego hamującego wpływu na folikulogenezę. Mało satysfakcjonujące wyniki obniżania AMH podczas stosowania metforminy wynikają najczęściej z wyjściowego łagodnego hiperandrogenizmu i insulinooporności lub ich braku [92, 93].
Badania pokazały, że ośmiotygodniowa terapia metforminą (1500 mg na dzień) obniżała poziom AMH we krwi z 10 ± 3,75 do 7,8 ± 3,7 ng/ml [93]. Taka sama dawka metforminy stosowana przez sześć miesięcy powodowała spadek AMH, objętości jajników oraz liczby pęcherzyków antralnych (AFC) u kobiet z PCOS [92].
Badania na szczurach pokazały, że połączenie metforminy i rozweratrolu u szczurów z PCOS powodowało zmniejszenie objętości jajników oraz poziomu AMH [104].
Obserwując liczne badania oceniające wpływ metforminy na poziom AMH, w tym również takie, które nie zauważyły korzystnego efektu działania MF, zwraca uwagę fakt, że dużo zależy od stosowanej dawki metforminy oaz czasu terapii. Czteromiesięczna terapia metforminą nie wpływała na poziom AMH, natomiast już stosowanie tego leku przez osiem miesięcy dawało pozytywne efekty. W każdym z tych wypadków osiągano korzystny spadek poziomu androstendionu oraz uregulowanie cyklów miesiączkowych [105].
Wydaje się, że w tym przypadku poprawa wyników klinicznych w efekcie stosowania metforminy rozpoczyna się od uregulowania poziomu androgenów, insuliny oraz gonadotropin, tak by w wyniku tych procesów zmieniła się ekspresja i wydzielanie AMH. Najlepsze efekty działania metforminy na poziom AMH obserwowano u pacjentek z wysokim BMI oraz z wysokim początkowym poziomem AMH [106]. Uważa się nawet, że spadek poziomu AMH wynikający z terapii metforminą może być uważany za czynnik prognostyczny efektywności terapii MF [19, 106, 107].
Wpływ metforminy na protekcję jajników i zabezpieczenie płodności w trakcie chemioterapii
Poprawa wyników chemioterapii adjuwantowej, jak również terapii hormonalnych znacznie poprawia przeżywalność młodych pacjentek z nowotworami, szczególnie tych chorujących na raka piersi [108].
Wraz ze wzrostem przeżywalności zaczęto się koncentrować na poprawie jakości życia tych pacjentek, jak również na bardzo ważnym aspekcie dla młodych osób, jakim jest zabezpieczenie płodności. Nawet u kobiet, które nie planują dzieci, konsekwencje braku aktywności jajników i wczesnej menopauzy pogarszają jakość życia i są przyczyną rozwoju licznych dolegliwości [109].
Mechanizm, nasilenie i ryzyko przedwczesnego wygasania czynności jajników wynikające z gonadotoksyczności chemioterapii zależy w dużej mierze od rodzaju leczenia zastosowanego w danym przypadku. Mechanizmy tych uszkodzeń to m.in. bezpośrednie uszkodzenie oocytów, wpływ na unaczynienie jajników oraz indukowanie włóknienia tkanki jajnikowej.
Badania pokazują, że czynniki alkilujące oraz powodujące interkalację DNA są najbardziej gonadotoksyczne [110, 111]. Wśród nich cyklofosfamid (CP) jest pierwszym chemioterapeutykiem, którego gonadotoksyczność potwierdzono zarówno w badaniach na zwierzętach [112], jak i u ludzi. Jego główne działanie uszkadzające wynika z niekontrolowanej przedwczesnej aktywacji pęcherzyków primordialnych i ich uszkadzaniu oraz ich przedwczesnym zużyciu, tak samo jak pęcherzyków już dojrzewających. Badania wykazały, że powoduje on także apoptozę komórek ziarnistych, atrezję stromy [113], stan zapalny oraz uszkodzenie naczyń [114]. Stosowany jest w leczeniu białaczek, chłoniaków, raka piersi czy chorób autoimmunologicznych takich jak reumatoidalne zapalenie stawów czy toczeń układowy [115, 116].
Goldman i wsp. wykazali, że użycie ewerolimu – czynnika hamującego działanie kinazy mTOR – powoduje zachowanie płodności u myszy. Jednakże bardzo duży koszt terapii (ok. 342 USD na dzień) oraz liczne działania niepożądane powodują ograniczenia stosowania tego leku [117, 118].
Chu-Chun Huang i wsp. zbadali, czy metformina, która ma hamujący wpływ na mTOR, może pełnić funkcję ochronną przeciwko toksycznemu działaniu cyklofosfamidu. Badania przeprowadzono na myszach, które poddawano terapii m.in. samym cyklofosfamidem lub łączonej CP + MF, CP + ewerolim przez cztery tygodnie. Terapia samym cyklofosfamidem znacznie zaburzyła funkcję jajników i płodność u myszy.
W porównaniu do terapii cyklofosfamidem terapia CP + MF wyraźnie chroniła komórki jajnika (liczba pęcherzyków primordialnych: 17,6 ± 4,2 vs. 10,3 ± 2,7; P = 0,027; AFC 5,4 ± 1,1 vs. 2,5 ± 1,6; poziom AMH 4,6 ± 1,2
vs. 2,0 ± 0,8 ng/ml). Wydaje się, że metformina może mieć istotne znaczenie w niepłodności u kobiet poddawanych terapii cyklofosfamidem, szczególnie że jest to lek ogólnie dostępny, tani, niemający wielu szczególnie ciężkich działań niepożądanych [116].
Podsumowanie
Chciałybyśmy stwierdzić, że metformina jest lekiem tanim, bezpiecznym, o szerokim spektrum zastosowań. Może być z powodzeniem stosowana w monoterapii i w leczeniu skojarzonym u kobiet z zaburzeniami hormonalnymi i metabolicznymi w wieku rozrodczym. Jak pokazują liczne badania, metformina może być nazywana aspiryną XXI w. szczególnie dla pacjentek z PCOS i insulinoopornością, u których znajduje liczne zastosowania terapeutyczne na różnych etapach życia.