Dołącz do czytelników
Brak wyników

Temat numeru

4 maja 2022

NR 63 (Kwiecień 2022)

Jak skutecznie leczyć infekcje pochwy, aby zminimalizować ryzyko nawrotów?

0 712

Błędna diagnoza zakażeń pochwy, zastosowanie nieprawidłowych leków, wzrost oporności na stosowane leczenie, niedostateczna eliminacja mikroorganizmów patogennych, jak również brak odnowy ekosystemu pochwy mogą być przyczyną nawrotów infekcji i pogorszenia komfortu życia kobiety. Zarówno w rozwoju zakażeń, jak również w nawrotach infekcji istotną rolę odgrywa biofilm pochwy, odpowiedzialny w znacznym stopniu za rozwój waginozy bakteryjnej (BV – bacterial vaginosis). W leczeniu zakażeń pochwy warto zwrócić uwagę na działanie produktów z udokumentowaną skutecznością w eradykacji biofilmu. U kobiet z nawracającymi infekcjami pochwy, w terapii regeneracyjnej szczególną korzyść obserwuje się przy zastosowaniu połączenia pałeczek kwasu mlekowego oraz niskich dawek estriolu. Terapia regeneracyjna ma również doskonały profil bezpieczeństwa, może być wykorzystana w profilaktyce nawrotów odległych bakteryjnego zapalenia pochwy, jak również u kobiet ciężarnych.

Na prawidłową, fizjologiczną florę pochwy składają się przede wszystkim bakterie tlenowe, oraz w mniejszym stopniu również bakterie beztlenowe, w stosunku 5:2. W mikroflorze pochwy zdrowej kobiety obserwujemy przede wszystkim pałeczki Lactobacillus spp., bakterie Gram-dodatnie (Bifidobacterium spp., Clostubacterium spp., Propionibacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.) oraz bakterie Gram-ujemne (Prevotella spp., Fusobacterium spp., Veillonella spp.). W skład mikrośrodowiska pochwy mogą również wchodzić grzyby i w niewielkim odsetku mikroorganizmy patogenne [1]. Wśród mikroorganizmów relatywnie patogennych najczęstsze są bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Streptococcus gr D, Streptococcus beta-haemolyticus, bakterie Gram-ujemne: Escherichia coli, Klebsiella spp., Gardnerella vaginalis, Proteus spp., mikoplazmy: Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis oraz grzyby Candida spp. [2]. Dodatkowo dla prawidłowego funkcjonowania środowiska pochwy istotna jest niezaburzona struktura komórek nabłonka oraz optymalne lokalne działanie estrogenów. Niesłychanie delikatny ekosystem pochwy ulega zaburzeniu w przypadku rozrostu flory patogennej, a zaistniała infekcja może prowadzić do uszkodzenia nabłonka i zaburzenia równowagi mikroflory u pacjentek w każdym wieku [3, 4].
Lactobacillus spp., dominujące w prawidłowej florze pochwy, hamują rozrost patogenów poprzez syntezę kwasu mlekowego i obniżenie pH pochwy. Pałeczki kwasu mlekowego czynnie uczestniczą również w syntezie nadtlenku wodoru (H2O2) i substancji przeciwdrobnoustrojowych, jak bakteriocyny i substancje bakteriocynopodobne [5, 6]. Lactobacillus silnie przylegają do komórek nabłonka i w ten sposób w mechaniźmie kompetycyjnym zapobiegają kolonizacji pochwy przez patogeny. Dodatkowo pałeczki kwasu mlekowego konkurują z patogenami o składniki odżywcze. Wzrost bakterii może być również hamowany przez Lactobacillus dzięki modulacji mechanizmów immunologicznych [12]. Aktywacja bakteryjnych czynników sygnalizacyjnych powoduje lokalną syntezę defensyn, lizozymu i hemocydyny [8]. Modulacja układu odpornościowego powoduje rozpoznanie drobnoustrojów poprzez receptory Toll-podobne (TLR – Toll-like receptors), co wiąże się ze wzrostem ekspresji receptorów TLR typu -2, -4, -6, jak również z rozpoznaniem struktur grupowych mikrobów [9]. Stymulacja receptorów Toll-podobnych powoduje uruchomienie ścieżek sygnałowych, a poprzez czynnik transkrypcyjny poprzez NFkappaB, przyłączającego się do DNA jądrowego, następuje synteza i modulacja działania szeregu cytokin [10, 11]. Proces ten skutkuje wzrostem cytokin przeciwzapalnych jak IL-10 oraz zmniejszeniem cytokin prozapalnych IL-β1, TNF-α, i IL-6, indukując odpowiedź immunologiczną w środowisku pochwy, co zahamuje proliferację patogenów [7, 13]. 
Należy podkreślić, że nie każdy szczep Lactobacillus wywiera korzystny wpływ na ekosystem pochwy [14–16]. 
Infekcje pochwy są częstą przyczyną zgłaszania się pacjentek do lekarza ginekologa, niestety, tylko ok. 50% pacjentek rozwija objawy infekcji. Są to często objawy niespecyficzne, które nie pozwalają na postawienie właściwej diagnozy, a tym samym na wdrożenie odpowiedniego leczenia. Dlatego diagnoza infekcji pochwy powinna być oparta na obserwacji objawów klinicznych oraz zastosowaniu kryteriów mikrobiologicznych i biochemicznych [17].
Błędna diagnoza zakażeń pochwy, zastosowanie nieprawidłowych leków, wzrost oporności na stosowane leczenie, niedostateczna eliminacja mikroorganizmów patogennych, jak również brak odnowy ekosystemu pochwy mogą być przyczyną nawrotów infekcji i pogorszenia komfortu życia kobiety. Zarówno w rozwoju zakażeń, jak również w nawrotach infekcji istotną rolę odgrywa biofilm pochwy.

POLECAMY

Biofilm jako źródło niepowodzeń w leczeniu infekcji pochwy

Biofilm określany jest jako skupisko komórek drobnoustrojów, przeważnie bakterii tworzących kolonie, które trwale i nieodwracalnie łączą się z powierzchnią komórek nabłonka pochwy. Kolonie te są przytwierdzone do powierzchni nabłonka dzięki egzopolisacharydom wydzielanym przez bakterie. Biofilmy utworzone przez drobnoustroje patogenne pozostają niewrażliwe zarówno na mechanizmy obronne gospodarza, jak również na działanie leków stosowanych w terapii zakażeń pochwy. W takim przypadku skuteczność działania przeciwdrobnoustrojowego leków stosowanych w leczeniu zakażeń pochwy jest wybitnie zmniejszona [18, 19]. 
Udowodniono, że biofilm pochwy jest odpowiedzialny w znacznym stopniu za rozwój infekcji, szczególnie waginozy bakteryjnej (BV – bacterial vaginosis). BV jest jedną z najczęstszych infekcji u kobiet, charakteryzującą się nadmiernymi upławami i silnym zapachem wydzieliny, co w znacznym stopniu wpływa niekorzystnie na jakość życia kobiety [20].Obecność gęstego i wielogatunkowego biofilmu z do-
minacją bakterii takich jak Gardnella vaginalis oraz Atopobium vaginae stwierdza się w 90% przypadków BV [21]. Bakterie Gardnerella spp. wykazują zwiększoną ekspresję czynników wirulencji, wykazując większą cytotoksyczność wobec komórek nabłonka. Dodatkowo stwierdzono, że Atopobium vaginae, przeważąjące w przypadku BV, wykazują oporność na działanie metronizadolu [22]. Stąd leczenie zakażenia BV stanowi niekiedy duży problem ze względu na konieczność zwalczenia struktury biofilmu oraz występowanie częstych nawrotów infekcji [23, 24, 25]. 

Eradykacja biofilmu

Chlorek dekwaliniowy (DQC – dequalinium chloride) w leczeniu zakażeń pochwy wykazuje udokumentowaną skuteczność, szczególnie w eradykacji biofilmu. Ta czwartorzędowa sól amoniowa o działaniu przeciwdrobnoustrojowym, ma działanie antyseptyczne oraz przeciwzapalne, wpływa na przepuszczalność błon komórkowych bakterii oraz inaktywuje niektóre enzymy bakteryjne.
Chlorek dekwaliniowy wykazuje szerokie spektrum działania wobec tlenowych bakterii Gram-dodatnich, Gram-ujemnych oraz bakterii beztlenowych, stąd może być stosowany w leczeniu zakażeń mieszanych. Empiryczne leczenie infekcji pochwy o różnej etiologii z zastosowaniem DQC jako leku pierwszego wyboru zostało wskazane w rekomendacjach PTGiP [29]. Ogólnoustrojowe wchłanianie chlorku dekwaliniowego jest znikome, udowodniono bezpieczeństwo DQC podczas stosowania u kobiet z zakażeniami pochwy, jak również bezpieczeństwo stosowania u ciężarnych [26, 27, 28].
Obecnie wydaje się, że DQC jest również skuteczny w leczeniu przypadków klinicznych BV. Dotychczas w leczeniu BV szeroko stosowano metronidazol i klindamycynę, co niekiedy skutkowało opornością na leczenie, niezdolnością do eradykacji biofilmów nabłonka pochwy i w dalszej konsekwencji prowadziło do niepowodzenia leczenia nawrotów BV [30]. Chlorek dekwaliniowy wykazuje dużą aktywność przeciwbakteryjną wobec komórek Atopobium vaginae [31] i Candida albicans [32]. Wykazano również zdecydowany wpływ chlorku dekwaliniowego na biofilm Gardnerella spp., co wskazuje na korzystne właściwości DQC w leczeniu infekcji BV. 
W przeciwieństwie do klindamycyny nie zaobserwowano indukcji mechanizmów odporności w komórkach mikroorganizmów przy zastosowaniu DQC.
W badaniach odnotowano, że stosowanie chlorku dekwaliniowego powoduje znaczne naruszenie architektury macierzy, zmniejszając w ten sposób aktywność metaboliczną biofilmu i do pewnego stopnia biomasę flory patologicznej [30]. 
W badaniu w grupie 321 kobiet z bakteryjnym zakażeniem pochwy pokazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania chlorku dekwaliniowego (dopochwowo, tabletki 10 mg) w porównaniu do stosowania klindamycyny (dopochwowo, krem 2%). 
W czasie leczenia DQC pokazano tendencję do szybszej regeneracji ekosystemu pochwy, ponadto nie obserwowano żadnych objawów niepożądanych ze strony innych układów [33].
Również w badaniu Gaspar i wsp. wykazano skuteczny wpływ DQC na redukcję biomasy i aktywności metabolicznej biofilmu Gardnerella spp. [34]. Wyniki pokazały, że DQC był szczególnie skuteczny w niszczeniu Gardnerella spp. związanej z BV. Zakłócenie architektury biofilmu było prawdopodobnie spowodowane wielorakim mechanizmem działania DQC jako środka antybiofilmowego. Stąd wydaje się, że chlorek dekwaliniowy jest ważną opcją w terapii BV oraz zapobiega nawrotom tego zakażenia [34].
Ze względu na minimalne ogólnoustrojowe narażenie na chlorek dekwaliniowy stosowanie DQC można również rozważyć u ciężarnych i kobiet karmiących. W celu zmniejszenia narażenia na kontakt z DQC, powinno unikać się stosowania chlorku dekwaliniowego tuż przed porodem (poniżej 12 godzin) [29].

Terapia regeneracyjna poinfekcyjna

Utrzymanie równowagi ekosystemu pochwy u kobiet jest niesłychanie istotne w aspekcie zapobiegania nawrotom infekcji waginalnych [35]. Czynnikiem istotnie wpływającym na złożony ekosystem pochwy jest lokalny poziom estrogenów. W stężeniach fizjologicznych estriol E3, podobnie jak inne estrogeny, stymuluje proliferację i dojrzewanie nabłonka pochwy, nie wywołując przy tym działania estrogenowego na endometrium, kości i gruczoł piersiowy. Podany dopochwowo estriol omija metabolizm wątrobowy, nie wykazuje wpływu proliferacyjnego na endometrium i jest bardziej skuteczny w łagodzeniu objawów ze strony układu moczowo-płciowego w porównaniu do preparatów doustnych [36]. W terapii regeneracyjnej po leczeniu zakażeń pochwy preferowane jest miejscowe podawanie estriolu, ponieważ hormon ten jest bezpieczniejszy niż inne estrogeny i wywołuje bardziej znaczącą odpowiedź miejscową. 
Do utrzymania lub przywrócenia zdrowego ekosystemu pochwy, obok odpowiedniego poziomu estrogenów, niezbędna jest również kolonizacja pochwy przez pałeczki kwasu mlekowego. Wydaje się, że wahania poziomu estrogenów wraz z towarzyszącymi zmianami w proliferacji i dojrzewaniu nabłonka mogą zmieniać przyczepność bakterii Lactobacillus i znacząco wpływać na skład mikroflory pochwy [37]. W badaniach 
in vitro zaobserwowano, że przyleganie komórek Lactobacillus do nabłonka pochwy jest silniejsze przy wysokim stężeniu estrogenów a podawanie estrogenów jest w stanie przywrócić kolonizację pochwy u kobiet po menopauzie [38]. Ale nie zawsze pozostaje jasne, czy zaburzenia ekosystemu pochwy są wynikiem niskiego poziomu estrogenów. Stąd stosowanie połączenia pałeczek kwasu mlekowego i niskich dawek estriolu w celu wspomagania odbudowy ekosystemu pochwy jest korzystne u kobiet po menopauzie, jak również u kobiet w wieku rozrodczym.
Dodatkowo estrogeny obecne w wydzielinie pochwy wpływają w znaczący sposób na modulację odpowiedzi immunologicznej komórek nabłonka pochwy. Jednym z działań estrogenów jest hamowanie ekspresji NFkappaB, co w następstwie powoduje redukcję ekspresji genów i syntezy cytokin prozapalnych (IL-6, IL-8, IL-1, TNF-alfa). Ten proces prawdopodobnie przeciwdziała rozwojowi nadmiernej odpowiedzi immunologicznej [39].
W przypadku infekcji obserwujemy uszkodzenie nabłonka pochwy oraz zmniejszenie liczby Lactobacillus spp., co sprzyja dominacji patogenów w mikrośrodowisku pochwy. Skuteczne leczenie infekcji eliminuje nie tylko drobnoustroje chorobotwórcze, ale także zmniejsza liczebność pałeczek kwasu mlekowego i naraża pacjentki na ponowne wystąpienie infekcji [40]. Niestety ekosystem pochwy nie wraca do stanu prawidłowego natychmiast po odstawieniu leku przeciwinfekcyjnego. Miejscowe leczenie przeciwzakaźne, szczególnie długotrwałe i powtarzane, bez stosowania probiotyku, wyraźnie wpływa na zmniejszenie liczby Lactobacillus spp. [15, 38]. Stąd w terapii poinfekcyjnej zwraca się uwagę na zastosowanie produktu zawierającego pałeczki kwasu mlekowego, które korzystnie wpływają na mikroflorę pochwy wraz z estriolem, który bierze udział w odbudowywaniu uszkodzonego przez infekcję nabłonka. Dostateczny poziom estrogenów zapewnia proliferację i dojrzewanie nabłonka pochwy, jak również wpływa na odpowiednią podaż glikogenu, substancji odżywczej dla pałeczek kwasu mlekowego. Wydaje się, że wzmocnienie terapii regeneracyjnej niskimi dawkami estriolu prowadzi do znacznie większej poprawy stanu pochwy. 
Skuteczność podawania żywych pałeczek kwasu mlekowego w połączeniu z niską dawką estriolu w odbudowie ekosystemu pochwy po terapii przeciwinfekcyjnej wykazano w kilku badaniach klinicznych dotyczących leczenia bakteryjnego zapalenia pochwy, drożdżycy pochwy, nieswoistego zapalenia szyjki macicy i pochwy oraz zanikowego zapalenia pochwy [42]. W otwartym badaniu bez grupy kontrolnej wykazano, że terapia regeneracyjna z zastosowaniem Gynofloru (tabletki dopochwowe, Lactobacillus acidophilus 50 mg, estriol 0,03 mg) powoduje znaczną poprawę stopnia czystości flory pochwy i stopnia proliferacji nabłonka pochwy [43]. 
W interesującym randomizowanym badaniu z placebo Ozkinay i wsp. również analizowano efekty terapii regeneracyjnej u kobiet z infekcjami pochwy (rzęsistkowica, drożdżyca, waginoza bakteryjna, upławy –
360 kobiet, 17–65 lat). Diagnoza stawiana była w oparciu o objawy kliniczne (obecność charakterystycznej wydzieliny, zapachu, świądu, zaczerwienienia) oraz starannie przeprowadzone badanie mikroskopowe [37]. Wszystkie kobiety otrzymywały leczenie przeciwinfekcyjne w zależności od postawionej diagnozy. W przypadku rzęsistkowicy oraz bakteryjnego zapalenia pochwy lekiem z wyboru był podawany doustnie metronidazol, kandydoza była leczona doustnie flukonazolem (w ciężkich przypadkach dodatkowo stosowano ketokonazol dopochwowo). W przypadku upławów zastosowano miejscowo roztwór jodu powidonu. Również u partnerów kobiet z powyższymi infekcjami zastosowano odpowiednio ogólnoustrojową terapię metronidazolem (rzęsistkowica, bakteryjne zapalenie pochwy) oraz flukonazolem (kandydoza). 
Dwa do trzech dni po zakończeniu terapii przeciwinfekcyjnej kobiety zostały losowo przydzielone do grupy placebo (120 kobiet) lub grupy testowanej, w której podawano tabletki dopochwowe (Gynoflor, Medinova, Zurych, Szwajcaria) (240 kobiet). Kobietom w okresie przedmenopauzalnym podano jedną tabletkę dopochwową (Gynoflor lub placebo) codziennie przez 6 dni, a kobietom po menopauzie przez 12 dni. Pierwsze badanie kontrolne odbyło się 3–7 dni po zakończeniu leczenia, drugie badanie po 4–6 tygodniach. Ocenę stanu flory pochwy przeprowadzano z zastosowaniem wskaźnika NFI (Normal Flora Index), (liczba Lactobacillus spp., liczba leukocytów, ocena drobnoustrojów chorobotwórczych, pH wydzieliny pochwowej). Zmiana wartości początkowej NFI była głównym punktem końcowym badania. Oceniano również pH pochwy oraz obecność objawów klinicznych takich jak: upławy, pieczenie, swędzenie, zaczerwienienie sromu/pochwy, dyspareunia.
Wśród wszystkich 360 kobiet, rzęsistkowicę rozpoznano w 274 przypadkach (76,1%), kandydozę w 61 przypadkach (16,9%), bakteryjne zapalenie pochwy w 19 przypadkach (5,3%), upławy w jednym przypadku (0,3%). Wszystkie zarejestrowane kobiety przeszły odpowiednie leczenie przeciwinfekcyjne, o czym świadczy znaczny wzrost wskaźnika NFI po terapii przeciwinfekcyjnej (NFI 3,4 przed leczeniem, 6,4 po
leczeniu). Obserwowano również obniżenie pH pochwy podczas terapii przeciwinfekcyjnej z 8,5 do 3,2. Terapia regeneracyjna spowodowała dalszy wzrost wskaźnika NFI. Wzrost NFI na drugiej wizycie kontrol-
nej w stosunku do wizyty randomizacyjnej dotyczył obydwu grup (testowej i placebo) i był istotnie wyższy w grupie testowej w porównaniu do grupy placebo. Stopień czystości flory pochwy był podobny w obu grupach kobiet podczas wizyty randomizacyjnej. Jednakże pod koniec terapii regeneracyjnej na pierwszej wizycie kontrolnej stopień czystości pochwy różnił się statystycznie istotnie między grupą testową a grupą placebo na korzyść preparatu testowego, tendencja ta utrzymywała się także na drugiej wizycie kontrolnej. Odnotowano również różnice statystycznie istotne w innych ocenianych parametrach mikroskopowych (tj. liczbie pałeczek kwasu mlekowego i leukocytów) pomiędzy grupami kobiet na korzyść preparatu testowego. Badanie to pokazało, że przy...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Położnictwa i Ginekologii"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy