Izokonazol w leczeniu zakażeń pochwy

Infekcje pochwy najczęściej występują u kobiet młodych oraz dojrzałych, które są aktywne seksualnie. Nie są powszechne wśród dziewcząt przed okresem dojrzewania. Stan zapalny pochwy i sromu jest najczęstszym powodem zgłaszania się kobiety po poradę do ginekologa.
Jeszcze kilkanaście lat temu również wśród lekarzy przeważał pogląd, że zakażenia pochwy są uciążliwą, ale błahą dolegliwością i nie pociągają za sobą poważniejszych komplikacji zdrowotnych. Obecnie wiemy, że ich konsekwencje mogą być poważne – od okresowego pogorszenia stanu zdrowia w postaci odczuwania dolegliwości ze strony układu moczowo-płciowego po powikłania infekcyjne po operacjach ginekologicznych, a nawet stany zagrożenia życia w przypadku sepsy u pacjentek hospitalizowanych na oddziałach intensywnej opieki
medycznej.
Należy wspomnieć również o wrodzonych infekcjach dróg oddechowych u noworodków i niemowląt. W czasie porodu drogami natury dochodzi do kolonizowania dróg oddechowych dziecka drobnoustrojami znajdującymi się w pochwie, w tym również patogennymi. Mogą być one przyczyną wrodzonego zapalenia płuc.

POLECAMY

Grzybica pochwy i sromu

Kandydozę pochwy i sromu rozpoznaje się w mniej więcej 40% infekcji pochwowych. Najczęściej rozwija się in vivo w sprzyjających warunkach, czyli na bazie istniejącej już, nieleczonej lub niewyleczonej infekcji bakteryjnej sromu i pochwy.
Drożdżakowe zapalenie pochwy i sromu (vulvovaginal candidiasis – VVC) jest po waginozie bakteryjnej drugą co do częstości występowania nieprawidłowością związaną z zaburzeniem biocenozy pochwy u kobiet. Większość kobiet doświadcza w ciągu życia co najmniej jednego objawowego epizodu, a 40–50% jest leczonych z tego powodu więcej niż dwa razy. Dodatkowo u 50% kobiet, u których wystąpiła kandydoza pochwy i sromu, dolegliwość ma charakter cykliczny.
Za przeważającą część przypadków grzybicy pochwy i sromu są odpowiedzialne drożdżaki z gatunku Candida albicans – stanowią one 85–90% zakażeń. Pozostałe infekcje najczęściej są spowodowane przez Candida (Torulopsis) glabrata i Candida tropicalis [1].
Najbardziej narażone na kandydozę pochwy i sromu są kobiety:

poddawane leczeniu immunosupresyjnemu,
w ciąży,
z niekontrolowaną cukrzycą,
stosujące antybiotykoterapię,
przyjmujące hormonalną terapię zastępczą,
leczone glikokortykosteroidami.

Głównym objawem grzybicy jest uciążliwe swędzenie okolic sromu. Często występuje również biała, grudkowata wydzielina z pochwy, pieczenie i ból sromu oraz dysuria lub dyspareunia [2].
Należy pamiętać, że grzybica pochwy może występować również pod postacią objawów niecharakterystycznych dla obrazu klinicznego. W celu zróżnicowania przyczyny należy wykonać posiew bakteriologiczny wymazu z pochwy.

Mikrobiom układu moczowo-płciowego

Termin „mikrobiom” po raz pierwszy został użyty przez laureata Nagrody Nobla Joshuę Lederberga, który sugerował, aby używać go do określenia zbiorowego genomu wszystkich drobnoustrojów komensalnych, symbiotycznych i chorobotwórczych bytujących w ludzkim organizmie. Obecnie „mikrobiota” oznacza wszystkie drobnoustroje, czyli bakterie, grzyby, wirusy i archeony, zasiedlające organizm człowieka, natomiast termin „mikrobiom” oznacza zbiór ich genomów. W piśmiennictwie naukowym pojęcia „mikrobiota” oraz „mikrobiom” zastąpiły pojęcie „mikroflora” [3].

Układem moczowo-płciowym są narządy płciowe oraz narządy dróg moczowych. Zostały połączone w jeden układ ze względu na wspólne pochodzenie obu zawiązków z tkanki mezodermalnej. Mikrobiota tego obszaru jest reprezentowana przez zróżnicowane drobnoustroje, stanowiąc także unikatowy i dynamiczny ekosystem.
Mikrośrodowisko pochwy zdrowych kobiet jest uzależnione przede wszystkim od wieku, zmian hormonalnych zachodzących w organizmie, a także od nawyków higienicznych i aktywności seksualnej [4].
Drobnoustroje kolonizujące ten obszar w warunkach fizjologicznych chronią go przed patogenami chorobotwórczymi oraz aktywują odpowiedź immunologiczną poprzez wytwarzanie różnych związków o działaniu przeciwdrobnoustrojowym. Dowiedziono, że mikrobiom tego obszaru jest zdominowany przez pałeczki kwasu mlekowego, których więcej wykazano u Afroamerykanek niż u kobiet rasy kaukaskiej [5].
Obecnie przyjmuje się, że Lactobacillus spp. może stanowić środowisko ochronne przed patogenami wywołującymi bakteryjne zakażenie pochwy. Bakterie te w nabłonku pochwy metabolizują glikogen do kwasu mlekowego, co sprzyja wytworzeniu środowiska o niskim pH, które powstrzymuje rozwój patogenów odpowiedzialnych za zakażenie układu rozrodczego kobiet wywołane np. Gardnerella vaginalis, E. coli, Mobiluncus spp., Candida albicans [4].
Badania dotyczące mikrobioty pochwy są prowadzone przez wielu niezależnych badaczy na podstawie klasycznych, jak również molekularnych metod hodowli. Potwierdzają one, że dominującymi gatunkami wśród pałeczek kwasu mlekowego są L. crispatus, L. jensenii, L. iners i L. gasseri. Co ważne, w wielu badaniach poza rodzajem Lactobacillus spp. potwierdzono obecność także innych bakterii Gram+, a w szczególności Atopobium vaginae, Streptoccus spp. oraz z gromady Firmicutes [5].
Badacze, porównując mikrobiom pochwy kobiet zdrowych oraz chorych na bakteryjne zapalenie pochwy, potwierdzili, że dominującą mikrobiotą bakteryjną tego obszaru są bakterie z rodzaju Lactobacillus. W przypadku dróg płciowych u kobiet zdrowych dominowały L. crispatus, L. gasseri, L. iners oraz L. jensenii, z kolei w grupie kobiet z zakażeniem pochwy dominowały bakterie z rodzaju Atopobium, Prevotella i gatunek Mycobacterium hominis.
Szczególnie ważne z punktu widzenia terapii infekcji pochwy i dróg moczowych wydają się badania potwierdzające obecność bakterii z rodzaju Gardnerella, będących rodzajem Gram-zmiennych bakterii beztlenowych, (Gram–) Prevotella oraz (Gram+) Streptococcus i Staphylococcus. W przypadku Archaea stwierdzono ich występowanie jedynie u kobiet z waginozą bakteryjną.
Drogi rodne, głównie pochwa, są swoistym mikrośrodowiskiem dla grzybów, w tym najbardziej powszechne są grzyby z rodzaju Candida, Saccharomyces, Aspergillus, Alternaria i Cladosporium. Na różnorodność populacji grzybów w tym ekosystemie mogą mieć wpływ choroby, np. cukrzyca, nawracająca kandydoza pochwy.
Wykazano, że na występowanie mikrobioty grzybiczej w obszarze układu moczowo-płciowego znaczący wpływ ma mikrobiota bakteryjna, głównie rodzaj Lactobacillus.
Bakterie, wytwarzając kwas mlekowy o niskim pH, hamują rozwój grzybów, dlatego możliwe jest, że dane z tego zakresu są ograniczone ze względu na nieuwzględnienie drobnoustrojów rodzaju Lactobacillus w badaniu [3].

Etiopatogeneza zakażenia drożdżakowego pochwy i sromu

Czynniki predysponujące do rozwoju infekcji grzybiczej:

zmiany statusu hormonalnego organizmu (okres rozrodczy, cykl płciowy, ciąża, połóg, HTZ, DTA, gliko-
kortykosteroidoterapia, tamoksyfen, schorzenia endokrynologiczne, np. niekontrolowana lub źle prowadzona cukrzyca, choroba Cushinga);
błędy dietetyczne – nadmiar cukrów rafinowanych (jogurty, soki, słodycze);
zaburzenia odporności (AIDS, sterydoterapia, immunosupresja);
patologie w obrębie żeńskiego narządu rodnego (bakteryjne zapalenie pochwy);
zabiegi chirurgiczne w obrębie żeńskiego narządu rodnego (stan po wycięciu macicy);
nawyki higieniczne (irygacje, przesadna dbałości o higienę sromu, dobrze dopasowana, nieprzewiewna syntetyczna bielizna);
aktywność seksualna, wczesna inicjacja seksualna, ryzykowne zachowania, liczni partnerzy, nowy partner w ostatnim pół roku, współżycie w czasie miesiączki, seks oralno-genitalny, seks analny, diafragmy, spermicydy, lubrykanty;
nieracjonalne stosowanie antybiotyków, zwłaszcza u bezobjawowych nosicielek;
wiek < 40 lat;
czynniki genetyczne (czarna rasa, grupy krwi ABO – Lewis o fenotypie niewydzielającym niektórych klas immunoglobulin);
inne czynniki: niedobór żelaza, podrażnienia chemiczne, atopia, odczyny alergiczne i uczulenia na środki higieny osobistej, papier toaletowy, tampony i podpaski higieniczne [6].

Bardzo ważnym rezerwuarem drożdżaków są nieleczeni partnerzy, którzy mogą mieć bardzo łagodne objawy albo nie mieć ich wcale. Wówczas mężczyzna zakaża wyleczoną już pacjentkę (tzw. zakażenie ping-pong) i wymaga leczenia. Zastosowanie produktu leczniczego w postaci kremu dopochwowego zawierającego izokonazol 1% pozwala na profilaktyczne leczenie również partnera pacjentki [7].

Izokonazol 1% krem dopochwowy a bakterie Gram+

Do bakteryjnego zakażenia pochwy (bacterial vaginosis – BV) dochodzi wskutek zaniku prawidłowej flory bakteryjnej składającej się z pałeczek kwasu mlekowego (Lactobacilli) i nadmiernego, niekontrolowanego namnażania głównie bakterii beztlenowych (Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Bacteroides, Mycoplasma hominis, Mobiluncus spp.), które wytwarzają metabolity hamujące rozwój pałeczek Lactobacillus.
Istnieje również zakażenie pochwy nazywane tlenowym bakteryjnym zapaleniem pochwy lub aerobic vaginitis (AV). Towarzyszą mu zaburzenia jakościowego i ilościowego składu mikroflory pochwy spowodowane przez bakterie funkcjonujące w warunkach tlenowych. Ten typ infekcji charakteryzuje się zmniejszeniem liczby bakterii z rodzaju Lactobacillus i rozwojem mieszanej tlenowej flory pochwy, głównie ziarenkowców Gram+: paciorkowców grupy B, Enterococcus spp., S. aureus oraz pałeczek Gram–: E. coli.
Izokonazol 1% w postaci kremu dopochwowego jest wskazany w leczeniu grzybicy pochwy oraz mieszanych zakażeń bakteriami Gram+. Mimo że bazy danych (PubMed oraz Embase) nie dysponują publikacjami na temat stosowania izokonazolu w zakażeniach pochwy o etiologii bakteryjnej lub mieszanej, wyszukiwanie literatury pozwoliło wskazać opracowania, w których dowiedziono aktywność przeciwbakteryjną izokonazolu w warunkach in vitro.
Udowodniono bakteriostatyczne działanie izokonazolu wyłącznie na bakterie Gram+ takie jak Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Propionibacterium acnes i Corynebacterium tuberculostearicum. Okazało się, że izokonazol jest skuteczny również w hamowaniu wielolekoopornego szczepu
S. aureus (MRSA) [7].
Bakteriostatyczne i bakteriobójcze działanie izokonazolu przeciwko bakteriom Gram+ może obejmować także wzrost ROS (ang. reactive oxygen species). Zwiększone stężenie ROS w komórkach bakterii prowadzi do powstania stresu oksydacyjnego, co skutkuje apoptozą. Staphylococcus aureus wytwarza przeciwutleniacz, który pomaga drobnoustrojowi uniknąć reaktywnych form tlenu wykorzystywanych przez układ odpornościowy gospodarza do zwalczania patogenów. Co ciekawe, badania wykazały, że izokonazol przeszedł przez ochronną powłokę S. aureus i indukował śmierć komórki poprzez wytworzenie ROS w jej wnętrzu [8].
Do informacji na temat terapeutycznego działania izokonazolu należy dodać, że krem dopochwowy zawierający 1% izokonazolu jest środkiem przeciwbakteryjnym, ale ponieważ nie jest konwencjonalnym antybiotykiem, jego stosowanie nie przyczynia się do rozwoju oporności bakterii. Jest to szczególnie ważne, ponieważ wiadomo, że stosowanie antybiotyków jest czynnikiem zwiększającym zagrożenie oporności bakterii wśród zwierząt oraz ludzi [7].

Podsumowanie

Mikrobiom człowieka w kontekście bakterii, grzybów, Archaea, a w szczególności wirusów, w tym bakteriofagów i wirusów olbrzymich, stanowi nadal stosunkowo mało poznany fragment wiedzy biologicznej, który jest bardzo ważny, ponieważ warunkuje homeostazę organizmu. Badania prowadzące do poznania mikrobiomu człowieka zarówno pod względem różnorodności drobnoustrojów, jak i ich oddziaływania to fakty ważne chociażby z powodu przybliżenia poznania etiologii, a nawet patogenezy wielu chorób.
Wzrost zachorowań na nawracającą kandydozę sromu i pochwy stanowi bodziec do poszukiwania skutecznych schematów leczenia. Ze szczególnym zainteresowaniem ginekolodzy oczekują na kolejne naukowe informacje dotyczące mikrobiomu pochwy i dróg moczowych.
W leczeniu i profilaktyce wznowy infekcji grzybiczych pochwy wybierany jest krem dopochwowy zawierający 10 mg izokonazolu azotanu w 1 g kremu. Wykazuje on szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego, działa na dermatofity, drożdżaki, pleśniaki, jak również na grzyby i bakterie Gram+. Produkt leczniczy charakteryzuje się wysokim profilem bezpieczeństwa, jest łatwy w użyciu, efektywnie zapobiega nawrotom schorzenia i nie powoduje zmian w biocenozie pochwy [3, 9].
W przypadkach wymagających leczenia współistniejącej grzybicy pochwy i sromu powinno się stosować inne preparaty. Kremu dopochwowego zawierającego 10 mg izokonazolu azotanu nie należy stosować na skórę i odwrotnie, a kremu na skórę zawierającego 10 mg izokonazolu azotanu, wykorzystywanego w zakażeniach grzybicy sromu i okolicy pachwin, nie wolno stosować dopochwowo. Preparaty te nie mogą być stosowane zamiennie.

Wnioski

Izokonazol 1% krem dopochwowy jest wskazany w leczeniu grzybicy pochwy, zakażeń mieszanych grzybiczo-bakteryjnych (bakterie Gram+) oraz zakażeń bakteryjnych, działając wyłącznie na bakterie (Gram+).
Przyjmuje się i należy o tym pamiętać w procesie leczenia, że Lactobacillus spp. mogą stanowić środowisko ochronne przed patogenami wywołującymi bakteryjne zakażenie pochwy.
Izokonazol 1% krem dopochwowy jest środkiem przeciwbakteryjnym, ale jego stosowanie nie przyczynia się do rozwoju oporności bakterii.
Do leczenia grzybicy sromu należy stosować – zgodnie z zarejestrowanymi wskazaniami – wyłącznie krem na skórę.

Piśmiennictwo

Blostein F., Levin-Sparenberg E., Wagner J. et al. Recurrent vulvovaginal candidiasis. Annals of Epidemiology 2017; 27 (9): 575–582.
Davis J., Harper A. Treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis. Am Fam Physician 2011; 83: 1482–1484.
Malinowska M., Tokarz-Deptuła B., Deptuła W. Mikrobiom człowieka. Post Mikrobiol 2017; 56: 33–42.
Ma B., Forney L.J., Ravel J. The vaginal microbiome: rethinking health and diseases. Annu Rev Microbiol 2012; 66: 371–389.
Zhou X., Brown C., Abdo Z. et al. Differences in the compostion of vaginal microbial communities fund In health Caucasian and black women. ISME J 2007; 1 (2): 121–133.
Kotarski J., Drews K., Maleszka R. et al. Stanowisko zespołu ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w sprawie leczenia ostrego i nawrotowego grzybiczego zapalenia pochwy i sromu – stan wiedzy na 2008 rok. Ginekol Po. 2008; 79: 638–652.
Skrzypulec-Plinta V., Zborowska K., Bielecka W. Zastosowanie izokonazolu 1% kremu dopochwowego w leczeniu infekcji pochwy. Forum Ginekologii i Położnictwa 2021; 57.
Czaika V.A. Reactive oxygen species and the bacteriostatic and bactericidal effects of isoconazole nitrate. Mycoses 2013; 56: 16–22.
Hills R.D., Pontefract B.A., Mishcon H.R. et al. Gut Microbiome: Profound Implications for Diet and Disease. Nutrients 2019; 11: 1613.