Endometrioza – diagnostyka i leczenie w świetle najnowszych doniesień naukowych

Co to jest endometrioza?

Endometrioza to przewlekła choroba zapalna, w której tkanka przypominająca histologicznie endometrium znajduje się poza jamą macicy. Choroba dotyka ok. 10% światowej populacji kobiet w wieku reprodukcyjnym. Wiele z nich na co dzień boryka się z dolegliwościami bólowymi i chorobami współistniejącymi, w tym niepłodnością. Roczne koszty związane z leczeniem, utratą pracy i opieką zdrowotną są szacowane na 22 mld dol. w USA i ok. 12,5 mld funtów w Wielkiej Brytanii [1]. 

W Polsce choruje ok. 3 mln kobiet. Opóźnienie rozpoznania endometriozy u chorej trwa od 4 do 11 lat od rozpoczęcia diagnostyki, średnio 7 lat [2]. W tym czasie większość kobiet zgłasza się do trzech lub więcej klinicystów, zanim diagnoza endometriozy zostanie postawiona. 
W związku z powyższym kobiety często są niewłaściwie diagnozowane i leczone, przez co dolegliwości spowodowane endometriozą uniemożliwiają im właściwe funkcjonowanie w życiu zawodowym i prywatnym [3–7]. 

Endometrioza u kobiet charakteryzuje się zróżnicowanym obrazem zmian endometrialnych, objawami wielonarządowymi i chorobami współistniejącymi. 

Możemy je podzielić na cztery kategorie: 

• kliniczne/objawowe: zespół bólowy miednicy, bolesne miesiączkowanie, dysuria, dyschezja, dyspareunia, przewlekłe zmęczenie; 
• chirurgiczne/zmiany patologiczne, wśród których wyróżniamy trzy oddzielne jednostki: 
  – endometriozę otrzewnową, 
  – torbiele endometrialne/czekoladowe jajników (endometriomę), 
  – endometriozę głęboką (DE) (wcześniej znaną jako endometrioza głęboko naciekająca lub DIE) [8]; 
• do endometriozy głębokiej zalicza się także zmiany jatrogenne oraz endometriozę pozamiedniczą i pozabrzuszną;
• ginekologiczne choroby współistniejące: adenomioza, zwłóknienie macicy, niepłodność;
• pozaginekologiczne choroby współistniejące: zaburzenia psychiczne, w tym nerwica, zaburzenia lękowe, depresja [3, 6, 7, 9], zespół jelita drażliwego [10].
   

Klasyfikacja endometriozy - #ENZIAN

Na przestrzeni lat do oceny stopnia zaawansowania choroby wykorzystywano różne klasyfikacje. Obecnie najbardziej rekomendowaną przez środowisko eksperckie jest klasyfikacja #ENZIAN, ponieważ obejmuje ona wszystkie aspekty choroby, takie jak endometrioza otrzewnowa, endometrioza jajnika, endometrioza głęboka i zrosty. Jest ona swoistym połączeniem szeroko akceptowanej poprawionej klasyfikacji Amerykańskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu (rASRM) i dawnej klasyfikacji Enzian. 

Klasyfikacja rASRM stopniuje ciężkość choroby (I–IV) w zależności od sumy uzyskanych punktów, które przyznaje się w zależności od wielkości zmian jajnikowych i liczby zrostów, a ocenę wykonuje się podczas procedury inwazyjnej, np. laparoskopii. W świetle najnowszych rekomendacji, gdzie część pacjentek będzie miała odroczoną procedurę operacyjną lub być może nigdy nie będzie operowana, klasyfikacja ta traci na ważności. Ponadto nie uwzględnia zmian głęboko naciekających. Jest również powszechnie znane, że stopień ciężkości choroby według klasyfikacji rASRM nie koreluje z ciężkością objawów u pacjentek chorujących na endometriozę [11].
Klasyfikacja Enzian, po raz pierwszy zaproponowana do oceny endometriozy głębokiej w 2003 r. przez fundację SEF (Stiftung Endometriose-Forschung), analizuje trzy przestrzenie: 

• kompartment przedni, czyli pochwę/przestrzeń pochwowo-odbytniczą, 
• kompartment środkowy: więzadła krzyżowo-maciczne (USL)/ więzadła kardynalne, 
• kompartment tylny, tj. odbytnicę. 
   

Ocenia również zmiany w innej lokalizacji, jak adenomioza, pęcherz moczowy, moczowody, jelito cienkie i inne. Niestety, ta klasyfikacja nie ocenia w ogóle zmian na przydatkach i nie koreluje z rokowaniem dotyczącym płodności.

Z tego powodu w 2021 r. zaproponowano konsensus pod postacią klasyfikacji #ENZIAN, która uwzględnia wszystkie te elementy. Jest ona obecnie uznawana za najdokładniejszą skalę klasyfikującą endometriozę i jednocześnie dającą możliwość oceny skuteczności leczenia i monitorowania stanu pacjentek. Jako jedyna klasyfikacja wydaje się mieć związek z objawami bólowymi [12]. Wykorzystując kod literowy, można w prosty sposób opisać stopień zaawansowania choroby z uwzględnieniem wielkości i lokalizacji zmian, co ma kluczowe znaczenie w indywidualnym planowaniu terapii. Możliwość zastosowania tej skali zarówno w ocenie obrazowej, ultrasonograficznej (#ENZIAN(u)), rezonansie magnetycznym (#ENZIAN(m)), jak i w ocenie śródoperacyjnej (#ENZIAN(s)) pozwala na stworzenie międzynarodowego języka kodującego, niezależnie od planowanej formy terapii (ryc. 1). Kodowanie oczywiście nie zastępuje protokołów ultrasonograficznego, rezonansu magnetycznego czy operacyjnego, jest tylko jego uzupełnieniem [13, 14].

Diagnostyka endometriozy

Celem publikacji jest zwrócenie uwagi na objawy, które mogą sugerować endometriozę, żeby zwiększyć szanse na wczesne rozpoznanie choroby i objęcie pacjentek właściwą opieką, a także na identyfikację kobiet z grupy ryzyka rozwinięcia endometriozy i/lub adenomiozy i objęcie ich profilaktyką. Wczesna diagnoza może zmniejszyć ból i stres, a także ograniczyć postęp choroby. 

Do najważniejszych objawów endometriozy należą: 

• ciężkie bolesne miesiączkowanie, które nie przechodzi po standardowym leczeniu przeciwbólowym, 
• zespół bólowy miednicy. 
   

Doświadcza ich 30–70% cierpiących na objawową endometriozę [3]. Jednakże 3–22% kobiet chorych na endometriozę pozostaje bezobjawowych, a ciężkość dolegliwości nie koreluje z ciężkością choroby [4]. Inne objawy, wymienione wyżej, występują z różną częstotliwością. Stąd w wielu rekomendacjach [15–17] sugeruje się aktywne poszukiwanie choroby u pacjentek z silnymi objawami dysmenorrhea, szczególnie jeśli towarzyszy im chociaż jeden z poniższych objawów:

• dyspareunia, ból w trakcie stosunku płciowego i po nim,
• dyschezja i inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym bolesne ruchy perystaltyczne zależne od cyklu menstruacyjnego,
• stały ból miednicy, nasilający się podczas miesiączki,
• niepłodność,
• zaburzenie urologiczne skorelowane z cyklem menstruacyjnym.
   

Wymienione objawy są niespecyficzne i często nakładają się na dolegliwości wynikające z innych chorób, co w znacznym stopniu utrudnia postawienie diagnozy. 

Endometrioza - badanie fizykalne

W trakcie badania fizykalnego należy zwrócić uwagę na: 

• bolesność palpacyjną w trakcie badania dwuręcznego, 
• ograniczoną/bolesną ruchomość narządów i tkanek miednicy, 
• palpacyjne zgrubienie, guz lub obrzęk w obrębie tylnego sklepienia pochwy, a w szczególności wzdłuż więzadeł krzyżowo-macicznych, 
• bolesne w trakcie ucisku, powiększone i/lub tkliwe przydatki, 
• widoczne we wziernikach guzki w sklepieniach pochwy (częściej w sklepieniu tylnym) [17].
   

Badania obrazowe w endometriozie

Pacjentki, u których podejrzewamy endometriozę, należy kierować w pierwszej kolejności na konsultację do specjalistów celem wykonania badania USG [18–20]. 

Protokół badania opracowany przez Międzynarodową Grupę ds. Analizy Endometriozy Głębokiej (IDEA) został opublikowany w 2016 r. [21]. Zaleca się wykonywanie badania głowicą waginalną z dostępu przezpochwowego, a w razie braku zgody, trudności i/lub przeciwwskazań – z dostępu rektalnego. Badanie jest dynamiczne i wykonywane w czasie rzeczywistym oraz jest uzupełnione o ultrasonografię przezbrzuszną. Protokół badania obejmuje diagnostykę ultrasonograficzną adenomiozy, uwzględnia kryteria MUSA (ang. Morphological Uterus Sonographic Assessment) i zmiany w obrębie przydatków z różnicowaniem według IOTA, ocenę tzw. miękkich markerów, m.in. tkliwości i ruchomości tkanek miednicy, które mogą sugerować endometriozę otrzewnej i zrosty, oraz poszukiwanie cech endometriozy głębokiej z oceną warunków anatomicznych, oceną więzadeł krzyżowo-macicznych, pochwy, odbytnicy i esicy, oceną pęcherza moczowego i moczowodów [21–24]. 

Wszystkie pacjentki z podejrzeniem endometriozy lub na nią chorujące powinny mieć wykonane USG nerek celem wykluczenia bezobjawowego wodonercza, co może sugerować naciek choroby na moczowody [25]. W doświadczonych rękach badanie ultrasonograficzne ma wysoką wartość diagnostyczną [19], jego czułość i specyficzność są oceniane na poziomie 85% [21, 26].

Rezonans magnetyczny (MR) miednicy małej nie jest i nie powinien być badaniem pierwszego wyboru w diagnostyce endometriozy [19]. Należy go wykorzystywać do pogłębienia diagnostyki w kierunku endometriozy głębokiej, a także przed planowaną interwencją chirurgiczną [25]. Badanie to wykazuje bowiem podobną czułość i specyficzność jak badanie USG, przy znacznie większych kosztach [26]. Pacjentkę trzeba przygotować jelitowo do tego badania i jeśli nie ma przeciwwskazań, rekomenduje się zastosowanie środków hamujących perystaltykę jelit, a w trakcie badania warto rozważyć zastosowanie kontrastu dopochwowego i/lub doodbytniczego. Badanie powinno być wykonywane w ośrodkach specjalistycznych z dużym doświadczeniem w zakresie chorób ginekologicznych, w tym endometriozy i adenomiozy. 

W 2017 r. Europejskie Towarzystwo Radiologii Urogenitalnej (ESUR) opublikowało rekomendacje dotyczące protokołu badania MR, przygotowania pacjentki do badania i kryteriów raportowania w ocenie endometriozy miednicy małej [27]. Warto podkreślić, że rezonans magnetyczny miednicy może nie wykryć wczesnych zmian endometrialnych, ograniczonych tylko do otrzewnej i/lub zrostów [19]. Z tego powodu bezzmianowy MR miednicy małej nie jest badaniem, które może wykluczyć tę chorobę [16, 17]. 

Oba badania – USG i MR miednicy małej – są badaniami wzajemnie się uzupełniającymi i są nieodzowne w ustaleniu zaawansowania choroby oraz przy planowaniu sposobu i zakresu terapii. 

Kolonoskopia pozwala na wykrycie zwężeń wewnątrz światła jelita lub zmian błony śluzowej, które są jednak niezwykle rzadkie. Badanie, niestety, nie daje wystarczających informacji na temat obecności, lokalizacji i wielkości endometriozy w ścianie jelita. Wykonywane jest częściej celem wykluczenia innych przyczyn dolegliwości, a nie potwierdzenia endometriozy [25].

Ryc. 1. Klasyfikacja według #ENZIAN dostępna w publikacji open Access : Keckstein J., Saridogan E., Ulrich U.A. et al. The #Enzian classification: A comprehensive non-invasive and surgical description system for endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand 2021; 100 (7): 1165–1175
P – zajęcie otrzewnej 
O – zmiany w jajnikach, strony lewa/prawa (m – brak jajnika, x – jajnik niewidoczny, niemożliwe do oceny) 
T – zrosty obejmujące jajowody i jajniki, opcjonalnie drożność jajowodów, strony: lewa/prawa (m – brak jajnika/ jajowodu, x – jajnik/ jajowód niewidoczny, niemożliwe do oceny)
A – pochwa, przestrzeń pochwowo-odbytnicza (RVS) 
B – więzadła krzyżowo-maciczne (USL)/ więzadła kardynalne/ ściana boczna miednicy, strony lewa/prawa
C – odbytnica
oraz inne lokalizacje, takie jak adenomioza (FA), pęcherz moczowy (FB), jelito cienkie (FI), moczowody (FU) i inne zmiany pozagenitalne F (przepona, płuca, nerwy, inne)

Biomarkery endometriozy

Patogeneza endometriozy do dzisiaj nie została do końca zbadana. Obecnie w świecie naukowym istnieje wiele teorii dotyczących powstawania i rozwoju tej choroby, które mają swoje częściowe potwierdzenie w badaniach molekularnych, laboratoryjnych i genetycznych u pacjentek dotkniętych tym schorzeniem. W tym rozdziale chcielibyśmy omówić kilka obiecujących biomarkerów endometriozy występujących w osoczu oraz w moczu, chociaż nie są one rekomendowane do wykorzystywania w diagnostyce endometriozy na dzień dzisiejszy. Opisane biomarkery są produkowane przez patologiczną tkankę bądź w odpowiedzi na nią.

Dobrze zbadana jest glikoproteina CA-125. Wykazano, że u kobiet chorujących na endometriozę jej poziom w osoczu jest podwyższony do poziomów powyżej 35 U/ml. Test poziomu CA-125 cechuje się jednak niską czułością i wynosi 63,1% dla endometriozy III i IV stopnia w porównaniu do 24,8% w stopniu I i II [28]. W związku z tym ma on jedynie wartość predykcyjną, a nie diagnostyczną. 

Inną badaną glikoproteiną jest glikodelina A(GdA), produkowana w odpowiedzi na podwyższone poziomy progesteronu przez komórki endometrium w fazie sekrecyjnej cyklu menstruacyjnego. Ma ona silne właściwości immunosupresyjne i jest odpowiedzialna za waskuloneogenezę i procesy apoptozy. U chorych na endometriozę zauważono wzrost poziomu GdA w krwi. Może to oznaczać, że GdA odgrywa istotną rolę w procesie powstawania endometriozy poprzez umożliwienie neowaskularyzacji i proliferacji komórek endometrium poza jamą macicy [31]. 
Kocbek i wsp. w swoim badaniu oceniali wartości GdA w osoczu i płynie otrzewnowym u pacjentek z torbielami endometrialnymi jajnika. Uzyskali czułość i specyficzność dla tego biomarkera na poziomie odpowiednio 82,1 i 78,4% dla osocza oraz 79,7 i 77,5% dla płynu otrzewnowego. Dodatkowo zauważyli, że nasilenie i częstotliwość bólów miesiączkowych dodatnio korelowała ze stężeniem GdA [31].

Istnieją badania grupy biomarkerów. Vodolazkaia i wsp. w swoim badaniu wieloczynnikowej analizy poziomu biomarkerów aneksytyny V (marker apoptozy komórkowej), czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, CA-125, glikodeliny/ rozpuszczalnej cząsteczki adhezji międzykomórkowej – 1(sICAM-1) uzyskali diagnostyczną czułość i swoistość odpowiednio na poziomie 81–90 i 63–82% [31].

Ponadto prowadzono badania nad zależnością wzrostu poziomu czynników wzrostu obecnych w osoczu. Wykazano, że poziom urokortyny wydzielanej przez eutopowe i ektopowe komórki endometrium rośnie u kobiet chorych na endometriozę. Marker ten jednak również cechuje się znacznie niższą czułością i swoistością niż badania obrazowe (odpowiednio 76 i 88%).

Najnowszym trendem w grupie biomarkerów endometriozy mogą się okazać cząsteczki RNA. 
W 2020 r. Moustafa i wsp. wyselekcjonowali i zbadali kilka typów cząstek miRNA. Wykazali, że niezależnie od różnorodności etnicznych, fazy cyklu menstruacji, podjętego leczenia hormonalnego i postępu choroby u pacjentek chorych na endometriozę uzyskano znacznie podwyższone poziomy dla miR-125b, miR-150, miR342, miR451 a oraz znaczny spadek poziomu miR3613. Test ten wykazuje czułość i swoistość na poziomie odpowiednio 83 i 96% [32].

Obecnie w Polsce jest dostępny test EndoRNA. Dotychczas przeprowadzono badania na niewielkiej liczbie kobiet, potwierdzając tylko wartość predykcyjną tego testu. Pozwala on jedynie na wykluczenie endometriozy u pacjentki [33] (przebadany na grupie 49 chorych, grupa kontrolna – 28).

Innym testem służącym jedynie do wykluczenia endometriozy jest jednoczesne badanie dwóch biomarkerów – CA-125 i BDNF – w osoczu krwi żylnej u pacjentek. Test ten posiada wysoką swoistość, bliską 100%, i czułość na poziomie 46% [34].

Na podstawie dostępnej wiedzy do tej pory nie znaleziono idealnego biomarkera lub grupy biomarkerów, które mogłyby posłużyć w skutecznej diagnostyce endometriozy. 

Niektórzy autorzy sugerują, że aby testy te mogły zastąpić operację diagnostyczną, musiałyby wykazywać z góry określoną czułość i swoistość na poziomie odpowiednio 94 i 79% [35]. 

Laparoskopia

Nawet w przypadku braku podstaw do postawienia jednoznacznej diagnozy pacjentki z objawami sugerującymi ryzyko endometriozy/adenomiozy powinny zostać objęte opieką specjalistyczną i obserwowane, czy nie nasilają się dolegliwości. Laparoskopia jako metoda wyłącznie diagnostyczna, szczególnie u młodocianych, według najnowszych rekomendacji nie powinna być nadużywana i nie jest już złotym standardem. Wykorzystanie technik operacyjnych można rozważyć dopiero po wyczerpaniu innych metod diagnostycznych i przy braku poprawy po zastosowaniu terapii farmakologiczno-behawioralnej. Tylko jedna trzecia pacjentek poddanych laparoskopii z powodu podejrzenia endometriozy ma postawione takie rozpoznanie pooperacyjnie. 

Należy zaznaczyć, że śródoperacyjne stwierdzenie cech adenomiozy jest utrudnione, zdecydowanie lepszymi badaniami w tym obszarze są ultrasonografia i rezonans magnetyczny. Jednocześnie negatywny wynik pooperacyjnego badania histopatologicznego nie jest podstawą do wykluczenia choroby, wykazano bowiem, że jedynie 50% biopsji pobranych z podejrzanych o endometriozę obszarów uzyskało mikroskopowe potwierdzenie choroby. Może to wynikać z trudności w wizualnej ocenie ognisk endometriozy, a także z uszkodzenia tkanki podczas pobierania próbki. Ograniczenia laparoskopii powodują, że metoda ta staje się mniej wykorzystywana w diagnostyce choroby, a bardziej w jej leczeniu. 

Leczenie endometriozy

Jeśli podejrzenie endometriozy zostanie potwierdzone śródoperacyjnie, to zakres terapeutyczny operacji jest dostosowany do oczekiwań pacjentki i powinien być poprzedzony obszernym wyjaśnieniem dotyczącym samego postępowania chirurgicznego, możliwości leczenia innymi metodami, ryzyka związanego z zabiegiem i wystąpieniem powikłań oraz powinien zostać ujęty w przedoperacyjnej świadomej zgodzie pacjenta [16, 17, 19, 25, 36]. 

Farmagologiczne leczenie endometriozy

Dzisiejszy stan wiedzy nie pozwala farmakologicznie całkowicie wyleczyć endometriozy. Terapie skupiają się głównie na leczeniu objawowym, które ma za zadanie łagodzenie objawów i spowolnienie postępu choroby. 

Leki przeciwbólowe w endometriozie

Kobiety cierpiące z powodu bólu spowodowanego endometriozą najczęściej sięgają po analgetyki z grupy niesterydowych leków przeciwzapalnych (NSAIDs) lub paracetamol, ponieważ są one dostępne bez recepty. Najnowsze badania pokazują jednak ich niską skuteczność [37]. Długotrwała monoterapia lekami z grupy NSAIDs nie powinna być stosowana ze względu na wysokie ryzyko powikłań ze strony układu pokarmowego. Wykazują one natomiast znaczną poprawę jakości życia u pacjentek stosujących je w połączeniu z dwuskładnikową terapią antykoncepcyjną [38]. 

Innymi lekami o działaniu przeciwbólowym, których efektywność była badana u kobiet chorujących na endometriozę, są leki z grupy neuromodulatorów (leki przeciwdepresyjne, selektywne inhibitory wychwytu serotoniny lub leki przeciwdrgawkowe). Punktem wychwytu i działania dla tych leków są receptory centralnego układu nerwowego.

W dużym randomizowanym badaniu przebadano skuteczność stosowania gabapentyny. Badania wykazały jednak nieznaczną różnicę łagodzenia objawów bólowych w grupie badawczej w porównaniu z grupą kontrolną, natomiast przyjmowanie gabapentyny wiązało się z występowaniem działań niepożądanych [39]. Uważa się zatem, że leki przeciwbólowe powinny być stosowane w sposób doraźny w celu uniknięcia efektów ubocznych. Ze względu na subiektywność odczuwania bólu terapia powinna być indywidualnie dostosowana do potrzeb pacjentki. 

Terapia hormonalna w leczeniu endometriozy

Terapię hormonalną stosuje się u młodych kobiet z postawioną diagnozą, ponieważ łagodzi objawy, hamuje postęp choroby, a niekiedy nawet powoduje częściową remisję zmian. Może być również wykorzystywana po leczeniu operacyjnym w celu zapobiegania nawrotom choroby. Może mieć także działanie profilaktyczne u pacjentek z grupy ryzyka rozwoju endometriozy (wywiad rodzinny, dysmenorrhea). 
Najczęściej są przepisywane leki hamujące aktywność jajników lub wpływające na receptory steroidowe znajdujące się bezpośrednio w zmienionej chorobowo tkance. W tej grupie należy wymienić: 

• progestageny, 
• antyprogestageny, 
• dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne, 
• agonistów i antagonistów hormonu uwalniającego gonadotropinę, 
• wkładki domaciczne z lewonorgestrelem, 
• danazol, 
• inhibitory aromatazy. 
   

Wszystkie wymienione substancje powodują złagodzenie objawów bólowych miednicy w porównaniu ze stosowaniem placebo. Badania kliniczne pokazują podobną skuteczność tych leków w łagodzeniu bólu, natomiast różnice występują odnośnie do efektów ubocznych i skuteczności w hamowaniu postępu choroby. Niestety, ze względu na różnice epigenetyczne u pacjentek efekty uboczne i skuteczność leczenia są bardzo indywidualne i dobranie odpowiedniego leku często odbywa się metodą prób i błędów. Poza tym jeśli największym problemem pacjentki jest bezpłodność, efekty antykoncepcyjne nie są pożądane. 

Badania nad dwuskładnikowymi tabletkami antykoncepcyjnymi jednoznacznie pokazują zmniejszenie dolegliwości bólowych u pacjentek. Ponadto wykazano przewagę ciągłego stosowania tej terapii nad stosowaniem cyklicznym [40]. Dodatkowo nie zauważono większego wpływu ciągłego stosowania dwuskładnikowej doustnej terapii antykoncepcyjnej na powikłania ze strony układu krzepnięcia, gospodarki mineralnej układu kostnego oraz przemiany metaboliczne w stosunku do konwencjonalnej terapii tymi lekami [41]. 

W badaniu Maggiore i wsp. porównano skuteczność pigułki jednoskładnikowej z dezogestrelem i systemem krążka dopochwowego w łagodzeniu objawów ze strony układu pokarmowego u chorych ze zmianą endometrialną naciekającą na odbytnicę. Po 48 tygodniach obserwacji kobiety leczone pigułką antykoncepcyjną zgłaszały wyższy poziom satysfakcji z leczenia. W badaniach obrazowych nie zauważono natomiast zmniejszenia guzów endometrialnych. Nie zmniejszył się także odsetek kobiet, które zdecydowały się na leczenie operacyjne [42].

Progestageny 

W leczeniu endometriozy stosujemy progestageny w postaci jednoskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych, wewnątrzmacicznych wkładek domacicznych i antyprogestageny. W grupie tych leków wyróżniamy: 

• octan medroksyprogesteronu, 
• octan cyproteronu, 
• noretyndron/octan noretysteronu, 
• dezogestrel, 
• dienogest, 
• lewonorgestrel, 
• gestrinon (antyprogestagen). 
   

Najwięcej najnowszych badań naukowych jest poświęconych dienogestowi. Andres Mde i wsp. w swojej pracy porównują badania nad dienogestem. Podczas jego stosowania zauważono regresję zmian endometrialnych w skali rASRM oraz zmniejszenie objawów w grupach badawczych przyjmujących dawki 2 i 4 mg. W grupie przyjmującej większą dawkę dienogestu zauważono jednak większy odsetek pacjentek nieregularnie krwawiących z macicy, przez co stwierdzono, że optymalna terapia dienogestem powinna być stosowana w dawce 2 mg na dobę. Dodatkowo stwierdzono, że dienogest działa bezpośrednio na guzy endometrialne, nie wpływając na pozostałe receptory androgenne, estrogenne, glikokortykoidowe lub mineralokortykoidowe, i ma minimalny wpływ na parametry metaboliczne [43]. W swoim badaniu Petraglia i wsp. wykazali, że długotrwałe stosowanie dienogestu (powyżej 52 tygodni) nie wpływało znacząco na zmianę parametrów laboratoryjnych, życiowych lub masy ciała pacjentek [44].

Innym skutecznym sposobem farmakologicznego hamowania progresji endometriozy są systemy domaciczne zawierające (IUD) lewonorgestrel, który wykazuje działanie podobne do progesteronu, przy czym jest bardziej selektywny dla komórek endometrium. W przeglądzie pięciu prac naukowych porównujących skuteczność wewnątrzmacicznego systemu uwalniającego lewonorgestrel z agonistami GnRH (hormon uwalniający gonadotropinę) nie wykazano większych różnic w łagodzeniu bólu spowodowanego endometriozą. W jednym z tych badań stwierdzono, że stosowanie systemu wewnątrzmacicznego przyczyniało się do regresji stopnia zaawansowania choroby w skali ASRM oraz jakości życia porównywalnie z wynikami leczenia podczas stosowania agonistów GnRH. Inne z badań wykazało zmniejszenie ryzyka naczyniowo-sercowego i spadek całkowitego poziomu cholesterolu u pacjentek stosujących system z lewonorgestrelem w porównaniu z pacjentkami stosującymi agonistów GnRH, zauważono natomiast, że u pacjentek stosujących IUD częściej występowały nieregularne krwawienia z macicy, torbiele proste jajników oraz jednostronny (w prawej lub lewej flance) ból brzucha [45]. System wewnątrzmaciczny uwalniający lewonorgestrel ma ponadto udowodnione działanie łagodzące objawy w przypadku stwierdzenia adenomiozy.

Danazol jest obecnie przeciwwskazany w leczeniu endometriozy z powodu wielu efektów ubocznych związanych z silnym działaniem ogólnoustrojowym i niewielkich korzyści w stosunku do pozostałych farmakoterapeutyków.

Leki z grupy agonistów GnRH

W leczeniu endometriozy stosowane są również leki z grupy agonistów GnRH. Jednym z nich jest octan leuproreliny, która w początkowym okresie stosowania powoduje zwiększenie stężenia gonadotropin, a co za tym idzie – wzrost stężenia hormonów płciowych. Po kilku tygodniach podawania następuje zmniejszenie wydzielania gonadotropin i syntezy hormonów płciowych. W efekcie pacjentki odczuwały złagodzenie nasilenia objawów endometriozy. 

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne stosowania leków z tej grupy to: 

• suchość pochwy, 
• uderzenia gorąca, 
• bóle głowy, 
• przyrost masy ciała, 
• trądzik. 
   

W badaniach naukowych wykazano brak zależności między drogą podawania tych leków a częstością występowania efektów ubocznych [46]. 
W swoim badaniu Thang i wsp. udowodnili, że przewlekłe stosowanie agonistów gonadoliberyn, trwające powyżej 20 tygodni, wpływa negatywnie na gęstość mineralną kości [47]. W związku z powyższym nie powinno się stosować długotrwałej monoterapii tymi lekami. 
Istnieją różne schematy dołączania innych leków, np. selektywnych modulatorów receptora estrogenowego, bisfosfonianów, tibolonu, testosteronu w celu zminimalizowania tego powikłania [48]. 

Leki z grupy antagonistów GnRH

Następna grupa leków, które w przyszłości mogą być stosowane w leczeniu endometriozy, to antagoniści GnRH. Zbadanymi przedstawicielami z tej grupy są: 

• elagoliks, 
• linzagolix, 
• relugolix. 
   

Badania naukowe z wykorzystaniem elagoliksu pokazują znaczącą poprawę jakości życia i zmniejszenie dolegliwości bólowych u większości pacjentek już po pierwszym miesiącu stosowania. Zmiany te utrzymywały się przez cały czas badania, tj. sześć miesięcy. Najczęściej zgłaszane efekty uboczne obejmowały uderzenia gorąca, bóle głowy i nudności [49]. 

Donnez i wsp. oraz Osuga i wsp. w swoich badaniach udowodnili skuteczność leczenia objawowego z wykorzystaniem pozostałych dwóch leków. Nie są one jednak jeszcze zarejestrowane do stosowania w endometriozie. 

Antagoniści GnRH, tak samo jak agoniści GnRH mają negatywny wpływ na gęstość mineralną kości i nie powinno się ich stosować długotrwale w monoterapii. Terapia antagonistami i agonistami GnRH nie powinna być stosowana u młodych kobiet i nastolatek. 

Obecnie trwają badania nad schematem terapeutycznym wykorzystującym trzy substancje aktywne: relugolix, estradiol i octan noretysteronu. Wyniki prowadzonych badań są bardzo obiecujące. Dzięki wykorzystaniu takiej kombinacji leków możliwe jest uzyskanie znacznej poprawy jakości życia oraz zmniejszenie dolegliwości bólowych pacjentek z endometriozą przy jednoczesnym zminimalizowaniu skutków ubocznych wynikających z hipoestrogenizmu spowodowanego stosowaniem relugolixu w monoterapii.

Inhibitory aromatazy

Ostatnią grupą leków stosowanych w leczeniu objawów endometriozy są inhibitory aromatazy. W tej grupie należy wymienić: 

• letrozol, 
• anastrozol. 
   

W swoim badaniu Agarwal i Foster zauważyli, że po stosowaniu przez trzy miesiące inhibitora aromatazy i progestagenu u pacjentek z torbielą endometrialną jajnika doszło do zmniejszenia tej torbieli o średnio 50% oraz znacznego złagodzenia objawów choroby [50]. 

Jako działania niepożądane tych leków można wymienić m.in. suchość pochwy, uderzenia gorąca i zmniejszoną gęstość mineralną kości. Ze względu na redukcję estrogenowego ujemnego sprzężenia zwrotnego na osi podwzgórze–przysadka stosuje się je również do indukcji owulacji. Potencjalnym ryzykiem takiego leczenia są więc ciąże, w których częściej występują ciąże mnogie. 

Ze względu na swoje poważne i częste skutki uboczne inhibitory aromatazy powinny być przepisywane pacjentkom po wyczerpaniu wszystkich innych możliwości leczenia zachowawczego. 

Techniki operacyjne w leczeniu endometriozy

Leczenie endometriozy jest złożonym tematem i wymaga opieki wielospecjalistycznej, skoordynowanej i długofalowej. Terapia powinna być indywidualnie dobrana i ukierunkowana na aktualne potrzeby i oczekiwania pacjentki. Inaczej będzie leczona kobieta, która planuje ciążę, inaczej ta, której głównym problemem jest ból, a jeszcze inaczej pacjentka bezobjawowa albo skąpoobjawowa. Aktualny stan wiedzy nie pozwala zastosować terapii przyczynowej, a jedynie leczenie objawowe. Poza farmakoterapią i leczeniem operacyjnym pacjentki chorujące na endometriozę wymagają fizjoterapii, zastosowania odpowiedniej diety, a także leczenia chorób współistniejących, jak zaburzenia psychiczne czy niepłodność.

Terapia hormonalna nie jest rekomendowana do leczenia niepłodności w przebiegu endometriozy. Najskuteczniejszą formą terapii są metody rozrodu wspomaganego (ART – ang. assisted reproductive techniques) [16, 17]. 

Laparoskopia może być rozważana tylko u pacjentki objawowej, jeśli planuje ona naturalne poczęcie, albo celem przygotowania do procedur ART, np. usunięcia wodniaków jajowodów. U pacjentek bezobjawowych nie rekomenduje się laparoskopii przed planowanym in vitro. Operacje w kontekście leczenia niepłodności skupiają się na uwolnieniu zrostów, przywróceniu warunków anatomicznych i funkcji narządów miednicy małej oraz maksymalnej ochronie rezerwy jajnikowej i sprawdzeniu drożności jajowodów. Jeśli pacjentka choruje na endometriozę głęboką, wskazaniem do interwencji chirurgicznej przed ART są ból lub zaburzenie funkcji narządów zaatakowanych chorobą, np. zwężenie moczowodu. 

Endometrioza jajnika 

W grupie pacjentek pragnących zachować płodność albo leczonych z powodu niepłodności bardzo ważna jest technika operowania torbieli endometrialnych. Są one jednymi z najczęściej rozpoznawanych form endometriozy, prawdopodobnie w związku z łatwością ich diagnozowania. Stwierdza się je u 17–44% wszystkich przypadków, a przyczyna ich powstawania pozostaje nieznana [51]. W ponad 60% są jednostronne, rzadziej występują obustronnie. 

Endometrioza jajnika jest chorobą, która niszczy jajnik nie tylko z powodu samej torbieli, ale również z powodu zwłóknienia otaczającego pseudotorebkę torbieli. Już sam fakt zaatakowania jajnika przez endometriozę powoduje obniżenie rezerwy jajnikowej [52]. Badania pokazały, że pacjentki poddawane operacji z powodu torbieli endometrialnych mają pooperacyjnie mniejszą liczbę pęcherzyków antralnych (AFC) i niższy poziom hormonu antymüllerowskiego (AMH) w stosunku do wartości wyjściowych [51]. 

Wykazano także, że bezpośredni wpływ na to ma zarówno technika operacyjna, jak i stopień wykształcenia i doświadczenie chirurga wykonującego zabieg. Dlatego warto poinformować pacjentkę o możliwości zamrożenia komórek jajowych lub tkanki jajnikowej przed operacją, szczególnie w przypadku obustronnych torbieli jajnika. 

Celem poprawy jakości leczenia torbieli endometrialnych i ochrony funkcji jajników w 2017 r. grupa ekspertów Europejskiego Towarzystwa Ginekologii Endoskopowej (ESGE), Europejskiego Towarzystwa Rozrodu Człowieka i Embriologii (ESHRE) i Światowego Towarzystwa Endometriozy (WES) opracowała rekomendacje [36].

Do operacji torbieli endometrialnych jajnika metodą z wyboru jest laparoskopia. Laparotomia jest rzadko wskazana w przypadku łagodnych guzów jajnika, niezależnie od średnicy torbieli i/lub towarzyszących jej zrostów. Jeżeli zabieg jest zbyt trudny do wykonania metodą laparoskopową, lepiej go przerwać po drenażu endometriomy, przepisać analogi GnRH na trzy miesiące i powtórzyć operację trzy–sześć miesięcy później. Alternatywnie kobieta może zostać skierowana do ośrodka posiadającego niezbędną wiedzę chirurgiczną. 

Endometrioza jajnika - zalecenia operacyjne

Rekomendacje grupy ekspertów kładą szczególny nacisk na umiejętności, wiedzę i znajomość anatomii i topografii miednicy. Operując jajniki, chirurg powinien wykazać się delikatnością i precyzją. Jeśli to możliwe, należy unikać chwytania jajnika. Zaleca się dokładne uwidocznienie moczowodów i ich dysekcję, jeśli znajdują się w nacieku zapalnym i/lub endometrialnym. Należy starać się operować maksymalnie bezkrwawo, żeby uniknąć konieczności uporczywej koagulacji miąższu jajnika. Rekomenduje się ochronę unaczynienia jajnika, dlatego torbiel endometrialną zaleca się otwierać w jej najcieńszym miejscu, a jeśli takiego nie ma, to w biegunie przeciwnym do krezki jajnikowo-jajowodowej i z dala od głównych pni naczyniowych.

Nacięcie ma być nieduże, można rozważyć wywinięcie torbieli na zewnątrz. W trakcie wykonywania cystektomii konieczne jest znalezienie właściwej warstwy i wyłuszczenie pseudotorebki w obrębie tkanki włóknistej – to znacznie ogranicza krwawienie i pozwala uniknąć uporczywej koagulacji. Należy dążyć do usunięcia całej zmienionej chorobowo tkanki, a jeśli jest to niemożliwe lub grozi zbyt dużym uszkodzeniem jajnika i/lub wzmożonym krwawieniem, pozostawioną pseudotorebkę należy zniszczyć ablacją lub elektrokoagulacją. Lożę po torbieli należy koagulować punktowo i precyzyjnie, wskazane jest unikanie ślepej i uporczywej koagulacji. Można rozważyć szycie jajnika lub pozostawienie środka hemostatycznego, nie ma bowiem wystarczających dowodów naukowych wykazujących wyższość którejkolwiek z tych metod. Zaleca się używanie szwów jedynie w przypadku dużych torbieli endometrialnych i dobrze, jeśli są one zakładane całkowicie wewnętrznie, w miąższu jajnika, ponieważ pozostawienie szwów na zewnątrz zwiększa ryzyko zrostów. Do szycia jajnika rekomenduje się używanie szwów monofilamentowych. Techniki ablacyjne wymagają znajomości urządzeń i używania właściwych ustawień parametrów [36]. 

Metody ablacyjne leczenia torbieli endometrialnych mogą mieć korzystny wpływ na poziom hormonu antymüllerowskiego [53]. Nowoczesne urządzenia wykorzystujące energię laserową lub plazmę pozwalają niszczyć tkankę endometrialną torbieli, nie penetrując głęboko w miąższ jajnika, co teoretycznie chroni go przed uszkodzeniem.

W przypadku elektrokoagulacji pseudotorebki torbieli endometrialnej lub loży po niej tę ochronę uzyskuje się właściwą techniką i odpowiednim ustawieniem parametrów, które zależą od rodzaju i modelu urządzenia. Należy używać najniższych skutecznych mocy. W przypadku energii bipolarnej zwykle jest to 25–40 W, a monopolarnej – 15–20 W. W związku z większym przegrzewaniem się tkanki w trakcie elektrokoagulacji celem ochrony zdrowego miąższu jajnika wskazane jest częste schładzanie jej roztworem soli fizjologicznej. 

Wciąż jest za mało randomizowanych badań naukowych porównujących metody ablacyjne między sobą i z koagulacją bipolarną czy z tradycyjną cystektomią. Wiele badań wykazało, że skleroterapia torbieli endometrialnych etanolem pozwala skutecznie leczyć zmiany, nie uszkadzając miąższu jajnika i nie obniżając poziomu hormonu antymüllerowskiego [54, 55]. Niestety, mimo tych obiecujących efektów ryzyko nawrotu i współczynnik ciąż po takiej terapii pozostają tylko nieznacznie lepsze lub podobne w porównaniu do tradycyjnej cystektomii [56]. Tym bardziej obiecujące są efekty leczenia przy użyciu autologicznego osocza bogatopłytkowego (platelet rich plasma – PRP), promujące regenerację tkanki jajnikowej i poprawę parametrów rezerwy jajnikowej po zastosowanej terapii inwazyjnej [54], ale metoda ta wymaga dalszych badań. 

Leczenie endometriozy głębokiej 

Jak napisaliśmy wyżej, endometrioza dzieli się na różne warianty, które ze względu na swoją specyfikę wymagają innego sposobu operowania. Postacią szczególnie trudną do leczenia jest endometrioza głęboka (DE). 
Koninckx zaproponował definicję endometriozy głębokiej jako stanu, w którym tkanka podobna do endometrium nacieka otrzewną na głębokość ponad 5 mm [57].

Inne definicje DE zależą od lokalizacji choroby, w tym zajęcia jelit, pęcherza moczowego, moczowodu, pochwy, przymacicza (więzadła kardynalnego), powłok brzusznych i przepony. 

Większość pacjentek chorujących na endometriozę głęboką uzyska poprawę na terapii hormonalnej połączonej z terapią przeciwbólową [58]. Największą korzyść uzyskają pacjentki starsze i o mniejszych rozmiarach zmian głębokich [59]. W przypadku pacjentek młodszych i z dużymi zmianami leczenie farmakologiczne może być niewystarczające [59]. Badania wykazały znaczącą poprawę jakości życia u pacjentek słabo odpowiadających lub wcale nieodpowiadających na terapię konserwatywną, które zostały poddane operacji [60]. Podobnie jak w przypadku chirurgii jajników w endometriozie dla chirurgii endometriozy głębokiej zostały wydane rekomendacje grupy ekspertów ESGE, ESHRE, WES (opublikowane w 2020 r.) [25]. 

Techniki minimalnie inwazyjne, laparoskopowe czy robotyczne mają wyższość nad laparotomią w przypadku operowania endometriozy, również postaci głębokiej. Pozwalają uzyskać lepszą widoczność, zmniejszają ryzyko krwawienia i odwodnienia pacjenta oraz minimalizują uraz powłok brzusznych i tkanek operowanych, co pozwala na szybszą rekonwalescencję. Zaletą laparotomii jest natomiast możliwość wykorzystania wrażeń dotykowych w poszukiwaniu mało dostępnych ognisk chorobowych. Jednak nawet podczas zabiegów otwartych wskazane jest wykorzystywanie technik mikrochirurgii. W ciągu ostatnich 10 lat chirurgia robotyczna zyskała na znaczeniu w leczeniu endometriozy. Badania pokazują, że wyniki operacji z użyciem robota w DE są porównywalne z wynikami konwencjonalnej laparoskopii, ale nie lepsze [61, 62].

W przypadku endometriozy głębokiej przed planowanym zabiegiem operacyjnym wskazane jest przeprowadzenie dokładnej diagnostyki i szczegółowych badań w zależności od lokalizacji zmian. Przy podejrzeniu zajęcia jelit konieczne jest stwierdzenie lokalizacji oraz wielkości zmian, ich odległości od zwieracza odbytu oraz wieloogniskowości. Trzeba też ocenić głębokość naciekania ściany jelita. Ma to znaczenie przy planowaniu techniki operacyjnej i ocenie indywidualnego ryzyka zabiegu. 

W endometriozie pęcherza moczowego zaleca się przed zabiegiem operacyjnym lub śródoperacyjnie wykonać cystoskopię celem wizualizacji zmian leżących podśluzówkowo (zajęcie błony śluzowej jest bardzo rzadkie) i ich lokalizacji względem trójkąta pęcherza moczowego i ujść moczowodów. Warto również wykonać badanie urodynamiczne i przeprowadzić diagnostykę w kierunku dysfunkcji pęcherza moczowego, zarówno celem oceny stanu wyjściowego, jak i po to, żeby uniknąć niepotrzebnych roszczeń pooperacyjnych pacjentek, ponieważ sam zabieg operacyjny wiąże się z ryzykiem dysfunkcji pęcherza moczowego. 

W przypadku stwierdzenia poszerzenia moczowodów z wodonerczem lub bez niego zaleca się diagnostykę w kierunku prawidłowej funkcji nerek jeszcze przed operacją. Zarówno w endometriozie pęcherza moczowego, jak i w przypadku nacieku na moczowody z wodonerczem lub bez niego zaleca się założenie sond double J do moczowodów przed- lub śródoperacyjnie. Warto zaznaczyć, że nawet ciężkie wodonercze w przebiegu endometriozy może pozostawać bezobjawowe, dlatego konieczne jest rutynowe ocenianie moczowodów i nerek w trakcie diagnostyki tej choroby [25]. 

Operacje w endometriozie głębokiej, w zależności od lokalizacji zmian, często wymagają wykorzystania wysoko wykwalifikowanego, wielospecjalistycznego zespołu, w skład którego wchodzą: ginekolodzy, urolodzy, chirurdzy ogólni, torakochirurdzy, neuropelweolodzy i inni. Podczas operowania endometriozy głębokiej należy się kierować zasadą maksymalnej radykalności wobec choroby przy maksymalnej ochronie wobec funkcji narządów. Są to jedne z najtrudniejszych zabiegów w ginekologii, obarczone dużym odsetkiem powikłań, dlatego zakres i ryzyko zabiegu powinny być szczegółowo omówione z pacjentką i udokumentowane w formularzu świadomej zgody [25, 60].

Bezpieczeńswo operacji w endometriozie głębokiej

Jest kilka zasad, które pozwalają zwiększyć bezpieczeństwo operacji w endometriozie głębokiej.

Po pierwsze, właściwe procedury okołooperacyjne, obejmujące szczegółową diagnostykę i wielospecjalistyczne konsultacje, ustalenie wspólnie z pacjentką wstępnego planu leczenia, w tym zakresu operacji, i zabezpieczenie właściwego zespołu operacyjnego, przygotowanie jelitowe czy założenie do moczowodów sond double J (DJ) lub zastosowanie innych koniecznych zabiegów przedoperacyjnych.

Po drugie, właściwe techniki operacyjne, począwszy od ułożenia pacjenta na stole operacyjnym pozwalającego na uzyskanie śródoperacyjnie dużego pochylenia w pozycji Trendelenburga przy jednoczesnej ochronie powikłań związanych z uciskiem na nerwy i zakrzepowo-zatorowych oraz pozwalającego na zastosowanie manipulatora macicy i/lub sondy doodbytniczej lub śródoperacyjnej rektoskopii i/lub cystoskopii poprzez zaplanowanie umieszczenia trokarów optycznych (nad pępkiem w przypadku dużej macicy czy potrzeby operowania w nadbrzuszu) i operacyjnych (rekomenduje się zastosowanie trzech portów operacyjnych), wreszcie trzymanie się zasad operacyjnych:

• krok pierwszy: dokładna rewizja jamy brzusznej, również z oceną nadbrzusza i kopuł przepony, wyrostka robaczkowego i zastawki krętniczo-kątniczej,
• krok drugi: uwolnienie zrostów, przywrócenie warunków anatomicznych i uwidocznienie markerów topograficznych, szczególnie w przypadku zaawansowanej endometriozy; może to wymagać uporczywej dysekcji tkanek, którą należy zaczynać w tkankach zdrowych, kierując się następnie do miejsc zajętych przez chorobę,
• krok trzeci: operacje wycięcia ognisk endometriozy w zależności od lokalizacji,
• krok czwarty: działanie przeciwzrostowe.
   

Wreszcie właściwe postępowanie pooperacyjne obejmujące także rehabilitację, wsparcie psychologiczne, właściwe żywienie i profilaktykę zakażeń [25].

Operując endometriozę przegrody pochwowo-odbytniczej, więzadeł kardynalnych i więzadeł krzyżowo-macicznych z zajęciem odbytnicy lub bez niego, warto zastosować manipulator macicy i sondę doodbytniczą celem lepszej wizualizacji pola operacyjnego i wzajemnej retrakcji tkanek podczas dysekcji. Poprawę widoczności uzyskuje się także poprzez tymczasowe zawieszenie jajnika/ jajników i/lub jelita do ściany otrzewnej. 

Operacje w pobliżu więzadeł krzyżowo-macicznych wymagają szczególnej ochrony i dysekcji moczowodów i nerwów podbrzusznych, które mogą nie tylko graniczyć z chorobą, ale także w różnym stopniu być zaatakowane przez endometriozę. Jeżeli zajęte są przymacicza, należy odpowiednio zabezpieczyć naczynia maciczne i włókna nerwu trzewnego. Odsłonięcie tych struktur można uzyskać poprzez rozcięcie przestrzeni anatomicznych, takich jak przestrzeń Latzko, przestrzeń Okabayashi i przestrzeń Yabuki. 

Endometrioza jelit 

Sonda doodbytnicza lub rektoskopia pozwalają na ocenę zwężenia światła jelita. Endometrioza jelit najczęściej dotyka odbytnicę i/lub esicę, rzadziej jelito cienkie. W przypadku naciekania błony mięśniowej, a na pewno błony śluzowej jelita, zwężenia światła jelita o >50%, guzów większych niż 3 cm i wieloogniskowości preferowane są raczej techniki segmentalnej resekcji jelita z jednoczasowym zespoleniem. W guzach mniejszych i pojedynczych stosuje się resekcję dyskoidalną. 

Niektóre ośrodki w większych guzach proponują podwójną dyskoidalną resekcję lub shaving z następowym dyskoidem. Jeśli zajęta jest jedynie błona surowicza jelit, zaleca się shaving z szyciem jelita. Metoda shavingu może być też użyta w niedużych guzach naciekających błonę mięśniową, jednak może to skutkować niecałkowitym wycięciem zmiany, co należy uwzględnić w poradnictwie przedoperacyjnym. 
Wszystkie operacje na jelitach wiążą się z ryzykiem wtórnej perforacji i nieszczelności zespolenia, co jest szacowane na poziomie 2–6% w zależności od ośrodków. W celach lepszego gojenia się zespolenia jelitowego czasami stosuje się czasowe wyłonienie stomii jelitowej, wiąże się to jednak z dyskomfortem pacjenta i z ryzykiem powikłań wynikających z posiadania stomii, takich jak przepuklina, odwodnienie, wgłobienie lub wypadnięcie jelita czy martwica. 

Ciekawą opcją jest zastosowanie stomii rzekomej, tzw. ghost ileostomy. Polega to na śródoperacyjnym zmobilizowaniu pętli zdrowego jelita powyżej zespolenia i beznapięciowym podczepieniu go pod powłoki brzuszne. Procedura ta pozwala uniknąć rutynowego wyłaniania stomii u każdej pacjentki przy jednoczesnej możliwości szybkiego przekształcenia w znieczuleniu miejscowym ghost ileostomy w stomię rzeczywistą w przypadku wystąpienia objawów nieszczelności zespolenia. 

Ze względu na wieloogniskowe występowanie endometriozy zawsze należy zbadać całe jelito (wyrostek robaczkowy, jelito cienkie, zastawkę krętniczo-kątniczą). W przypadku podejrzenia endometriozy jelita cienkiego i trudności w jej uwidocznieniu w laparoskopii mobilizacja całego odcinka jelita pozwoli na jego wyłonienie i zbadanie poprzez minilaparotomię w prawym podbrzuszu lub poprzez przedłużenie nacięcia pępkowego. Resekcję zmian wykonuje się wtedy metodą konwencjonalną (szycie ręczne) lub przy użyciu staplera [25, 60, 63].

Endometrioza układu moczowego

Endometrioza układu moczowego stanowi 0,2–2,5% wszystkich przypadków DE i najczęściej atakuje pęcherz moczowy i moczowody (odpowiednio 25–85 i 15–75%). Opisywane są pojedyncze przypadki endometriozy nerek i cewki moczowej (5%). 

Przygotowanie przedoperacyjne, omówione wcześniej, jest niezwykle ważne. Jednak nawet wnikliwa ocena przedoperacyjna nie pozwala na dokładne przewidzenie możliwości przeprowadzenia oddzielenia moczowodu bez konieczności jego resekcji. Ciężkie wodonercze z zanikiem nerek może być ostatecznie spowodowane zewnętrzną endometriozą moczowodu, którą można leczyć za pomocą dysekcji moczowodu. I odwrotnie, zwężenie moczowodu z jego proksymalnym poszerzeniem może się okazać śródoperacyjnie endometriozą naciekającą ścianę moczowodu z koniecznością wycięcia chorej części z następowym zespoleniem koniec do końca lub przeszczepieniem proksymalnej części moczowodu do ściany pęcherza moczowego (technika psoas hitch czy implantacja techniką boari flap). W przypadku operacji naprawczych moczowodu sondy DJ utrzymuje się do ośmiu tygodni. 

Każde wodonercze spowodowane endometriozą moczowodu jest wskazaniem do operowania, a stwierdzenie niewydolności nerki – do jej usunięcia. W endometriozie pęcherza moczowego rekomenduje się wycięcie zmian z dwuwarstwowym szyciem pęcherza moczowego (bez szycia błony śluzowej). Jeśli guz pęcherza moczowego nacieka tylko zewnętrzną warstwę ściany (potwierdzone w cystoskopii), można rozważyć technikę shavingu, bez otwierania światła pęcherza, z następowym szyciem błony mięśniowej i surowiczej. Cewnik Foleya w obu technikach pozostawia się na mniej więcej 10 dni. Następnie zaleca się wykonanie cystogramu radiologicznego w celu sprawdzenia szczelności szwu przed usunięciem cewnika Foleya. Sondy DJ utrzymuje się do sześciu tygodni w przypadku operowania w pobliżu trójkąta pęcherza moczowego, w innym wypadku można je usunąć na koniec procedury [25].

Histerektomia 

U pacjentek, które zakończyły prokreację i/lub nie chcą zajść w ciążę, można rozważyć histerektomię wraz z usunięciem zmian endometrialnych, z wycięciem jajowodów i/lub jajników. Kobiety należy dokładnie poinformować o tej nieodwracalnej decyzji i jej konsekwencjach, zwłaszcza w aspekcie usunięcia jajników, tj. większym ryzyku choroby niedokrwiennej serca, zastoinowej niewydolności serca, otyłości i wysokiego ciśnienia krwi, a także demencji i osteoporozy. Ponadto należy je uświadomić, że histerektomia niekoniecznie wyleczy objawy lub chorobę. 

Według Vercellini i wsp. prawdopodobieństwo utrzymywania się bólu po standardowej histerektomii wynosi ok. 15%, a ryzyko nasilenia bólu lub pojawienia się nowych objawów – 3–5% [64]. Dodatkowo jednoczesne wykonywanie histerektomii ze złożonymi resekcjami urologicznymi i jelitowymi w przebiegu zaawansowanej endometriozy grozi rozwojem przetok, co może znacząco wpłynąć na jakość życia pacjentki. W takich przypadkach warto rozważyć protekcyjne zastosowanie relokacji sieci (omental flap) [25].

Endometrioza pozamiednicza

Endometrioza pozamiednicza dotyka 12% wszystkich pacjentek z endometriozą i obejmuje m.in. przewód pokarmowy, powłoki brzuszne, narządy klatki piersiowej i centralny układ nerwowy [44]. 

Endometrioza przepony

Niezwykle rzadką postacią choroby jest endometrioza przepony. Jej występowanie jest szacowane na 0,1–1,5% [65, 66] i towarzyszy 50–90% przypadków zaawansowanej endometriozy miednicy. Zmiany częściej lokalizują się po prawej stronie. Endometrioza przepony objawia się bólem w barku i w klatce piersiowej, odmą opłucnową, krwiakiem opłucnowym i/lub krwiopluciem, a objawy szczególnie występują lub nasilają się okołomiesiączkowo. Często jednak bywa bezobjawowa, dlatego wskazana jest inspekcja nadbrzusza przy każdej operacji laparoskopowej. Przedoperacyjne rozpoznanie endometriozy przepony bywa utrudnione ze względu na małą czułość badań obrazowych i słabą świadomość wśród lekarzy. 

Chirurgia minimalnie inwazyjna jest rekomendowana jako standard złota do diagnostyki i leczenia tej postaci endometriozy. Powierzchowne (naciek <5 mm) i płytkie ogniska (nieprzekraczające pełnej grubości ściany) mogą być leczone technikami ablacyjnymi (laser CO2, argon, plazma) lub wycięciem. Głębsze zmiany wymagają usunięcia z ewentualnym otwarciem jamy opłucnowej i następowym zeszyciem przepony. Zabiegi te można wykonywać w asyście torakoskopowej. Zaleca się wtedy pozostawienie na jeden–dwa dni drenażu opłucnej. 
Niezwykle ważna jest znajomość anatomii celem uniknięcia powikłań w postaci porażenia unerwienia przepony czy krwiaków opłucnowych w wyniku uszkodzenia unaczynienia. 

Wskazaniem do leczenia zmian na przeponie stwierdzonych przypadkowo śródoperacyjnie, nawet u asymptomatycznej pacjentki, jest prewencja progresji choroby. Ponieważ jedno z głównych zagrożeń związanych z tą procedurą to przedostanie się do jamy opłucnej (odma opłucnowa CO2), obowiązkowe jest znieczulenie ogólne dwuświatłową rurką dotchawiczą w celu wentylacji kontrolowanej jednym płucem przez doświadczonego anestezjologa [25, 67].

Endometria nerwów

Zajęcie nerwów w DE ma ogromne znaczenie zarówno dla pacjenta, jak i dla chirurga [68]. Endometrioza w pobliżu włókien nerwowych współczulnych i przywspółczulnych (splotu podbrzusznego i nerwów trzewnych) może prowadzić do dysfunkcji narządów miednicy (np. dysfunkcji pęcherza i jelit czy zaburzeń nawilżenia pochwy) spowodowanych zarówno samą chorobą, jak i radykalnym usunięciem endometriozy [69]. Zajęcie nerwów somatycznych, takich jak splot krzyżowy i nerw kulszowy, prowadzi do odpowiednich objawów lub deficytów neurologicznych, które mogą ustąpić, pozostać na podobnym poziomie lub nawet pogłębić się po leczeniu operacyjnym, szczególnie w przypadku wystąpienia powikłań. 

Ze względu na trudność i złożoność tematu w ostatnich latach powstała nowa dziedzina medycyny – neuropelweologia. Chirurgia minimalnie inwazyjna, laparoskopowa i robotyczna jest narzędziem rekomendowanym do leczenia zmian w okolicy nerwów, zwiększającym szansę na ich ochronę. Są to jednak procedury zarezerwowane dla specjalistów, którzy przeszli odpowiednie przeszkolenie w zakresie diagnostyki i leczenia operacyjnego [70].

Endometrioza powłok brzusznych 

Endometrioza powłok brzusznych jest w większości przypadków endometriozą jatrogenną. Najczęściej jest konsekwencją przebytego cięcia cesarskiego, ale może występować też po innych laparotomiach i/lub laparoskopiach ginekologicznych. Podstawą leczenia jest wycięcie zmian z marginesem zdrowych tkanek i plastycznym zaopatrzeniem loży po guzie. 

Należy pamiętać, że endometrioza powłok może występować wieloogniskowo oraz jest wskazaniem do diagnostyki w kierunku endometriozy miednicy. Ponieważ już bardzo małe zmiany dają silne dolegliwości bólowe, choroba jest szybko rozpoznawana i może być leczona na wczesnym etapie. Czasami jednak guzy powłok brzusznych bywają rozległe, naciekają powięź i głębsze warstwy ściany brzucha, a szerokie wycięcie zmian może skutkować potrzebą wszczepienia siatki polipropylenowej [25].

Zieleń indocyjaninowa 

Powszechnie uważa się, że operacje endometriozy głębokiej są jednymi z najtrudniejszych, dlatego wciąż poszukuje się nowych technologii, które poprawią bezpieczeństwo i efektywność zabiegów. Jedną z nich jest zastosowanie zieleni indocyjaninowej (ICG) – substancji obecnie wykorzystywanej przede wszystkim w onkologii do poszukiwania węzłów wartowników. 

W endometriozie zaczęto używać zieleni do znakowania moczowodów i oceniania marginesów zdrowej tkanki podczas resekcji jelitowych [71, 72, 73]. Khazali i wsp. opisali zastosowanie ICG do mapowania granicy guzów endometrialnych w przestrzenie pochwowo-odbytniczej [74]. Chociaż rezultaty zastosowania zieleni są obiecujące, wymagają dalszych wnikliwych badań.

Mapowanie genomu 

Obecnie trwają prace nad mapowaniem genomu odpowiedzialnego za patogenezę endometriozy. Dzięki możliwości określenia profilu egzosomalnego RNA u pacjentek z endometriozą i skonstruowaniu sieci ceRNA powiązanej z circRNA będziemy mogli prześledzić dokładne szlaki genetyczne tej choroby. Możliwe, że będą one punktem uchwytu dla terapii genowych lub testów diagnostycznych [75].

Podsumowanie

Pomimo wielu badań i opracowań klinicznych endometrioza wciąż sprawia duże trudności diagnostyczne i terapeutyczne. Niniejsza publikacja stanowi podsumowanie obecnej wiedzy oraz rzuca nowe światło na wyzwania stojące przed badaczami i klinicystami zajmującymi się tą chorobą. Lekarzom chcielibyśmy zwrócić szczególną uwagę na zmieniające się wytyczne oraz nowe możliwości w sposobie diagnostyki i leczenia. 

Mamy nadzieję, że nasz artykuł pomoże naukowcom w opracowaniu nowych, skuteczniejszych metod umożliwiających wczesne rozpoznanie i efektywne leczenie tej choroby. Obecnie widzimy potrzebę zaangażowania i wykorzystania interdyscyplinarnej wiedzy badawczej (np. neurobiologii bólu, genetyki klinicznej, radiologii) oraz potrzebę stosowania holistycznego podejścia do problemu wczesnej diagnostyki pacjentek.

Piśmiennictwo

1. Horne A.W., Missmer S.A. Pathophysiology, diagnosis, and management of endometriosis. BMJ. 2022; 379: e070750. 
2. Agarwal S.K., Chapron C., Giudice L.C. et al. Clinical diagnosis of endometriosis: a call to action. Am J Obstet Gynecol 2019; 220 (4): 354.e1–354.e12. 
3. Norinho P., Martins M.M., Ferreira H. A systematic review on the effects of endometriosis on sexuality and couple’s relationship. Facts Views Vis Obgyn 2020; 12 (3): 197–205. 
4. Pereira M.G., Ribeiro I., Ferreira H. et al. Psychological morbidity in endometriosis: a couple’s study. Int J Environ Res Public Health 2021; 18 (20): 10 598.
5. van Stein K., Schubert K., Ditzen B. et al. Understanding psychological symptoms of endometriosis from a research domain criteria perspective. J Clin Med 2023; 12 (12): 4056. 
6. Pope C.J., Sharma V., Sharma S. et al. A systematic review of the association between psychiatric disturbances and endometriosis. J Obstet Gynaecol Can 2015; 37 (11): 1006–1015. 
7. Netzl J., Gusy B., Voigt B. et al. Chronic pelvic pain in endometriosis: cross-sectional associations with mental disorders, sexual dysfunctions and childhood maltreatment. J Clin Med 2022; 11 (13): 3714. 
8. Nisolle M., Donnez J. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities. Fertil Steril 1997; 68 (4): 585–596.
9. Bazot M., Bharwani N., Huchon C. et al. European society of urogenital radiology (ESUR) guidelines: MR imaging of pelvic endometriosis. Eur Radiol 2017; 27 (7): 2765–2775. 
10. Nabi M.Y., Nauhria S., Reel M. et al. Endometriosis and irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analyses. Front Med (Lausanne) 2022; 9: 914 356. 
11. Vercellini P., Fedele L., Aimi G. et al. Association between endometriosis stage, lesion type, patient characteristics and severity of pelvic pain symptoms: a multivariate analysis of over 1000 patients. Hum Reprod 2007; 22 (1): 266–271. 
12. Montanari E., Dauser B., Keckstein J. et al. Association between disease extent and pain symptoms in patients with deep infiltrating endometriosis. Reprod Biomed Online 2019; 39 (5): 845–851. 
13. Keckstein J., Saridogan E., Ulrich U.A. et al. The #Enzian classification: A comprehensive non-invasive and surgical description system for endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand 2021; 100 (7): 1165–1175. 
14. Maciel C., Ferreira H., Djokovic D. et al. MRI of endometriosis in correlation with the #Enzian classification: applicability and structured report. Insights Imaging 2023; 14 (1): 120. 
15. National Guideline Alliance (UK). Endometriosis: diagnosis and management. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2017 Sep. (NICE Guideline, No. 73.) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK453273/
16. Becker C.M., Bokor A., Heikinheimo O. et al. ESHRE guideline: endometriosis. Hum Reprod Open 2022; 2022 (2): hoac009.
17. Australian clinical practice guideline for the diagnosis and management of endometriosis (2021). RANZCOG, Melbourne, Australia. 
18. Martire F.G., Lazzeri L., Conway F. et al. Adolescence and endometriosis: symptoms, ultrasound signs and early diagnosis. Fertil Steril 2020; 114 (5): 1049–1057. 
19. Pascoal E., Wessels J.M., Aas-Eng M.K. et al. Strengths and limitations of diagnostic tools for endometriosis and relevance in diagnostic test accuracy research. Ultrasound Obstet Gynecol 2022; 60 (3): 309–327. 
20. Guerriero S., Saba L., Pascual M.A. et al. Transvaginal ultrasound vs magnetic resonance imaging for diagnosing deep infiltrating endometriosis: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2018; 51 (5): 586–595. 
21. Guerriero S., Condous G., van den Bosch T. et al. Systematic approach to sonographic evaluation of the pelvis in women with suspected endometriosis, including terms, definitions and measurements: a consensus opinion from the International Deep Endometriosis Analysis (IDEA) group. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 48 (3): 318–332. 
22. Van den Bosch T., de Bruijn A.M., de Leeuw R.A. et al. Sonographic classification and reporting system for diagnosing adenomyosis. Ultrasound Obstet Gynecol 2019; 53 (5): 576–582. 
23. Harmsen M.J., Van den Bosch T., de Leeuw R.A. et al. Consensus on revised definitions of Morphological Uterus Sonographic Assessment (MUSA) features of adenomyosis: results of modified Delphi procedure. Ultrasound Obstet Gynecol 2022; 60 (1): 118–131. Timmerman D., Planchamp F., Bourne T. et al. 
24. ESGO/ISUOG/IOTA/ESGE Consensus Statement on pre-operative diagnosis of ovarian tumors. Int J Gynecol Cancer 2021; 31 (7): 961–982. 
25. Working group of ESGE, ESHRE, and WES; Keckstein J., Becker C.M., Canis M. et al. Recommendations for the surgical treatment of endometriosis. Part 2: deep endometriosis. Hum Reprod Open 2020; 2020 (1): hoaa002.
26. Hudelist G., English J., Thomas A.E. et al. Diagnostic accuracy of transvaginal ultrasound for non-invasive diagnosis of bowel endometriosis: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 37 (3): 257–263. 
27. Bazot M., Bharwani N., Huchon C. et al. European society of urogenital radiology (ESUR) guidelines: MR imaging of pelvic endometriosis. Eur Radiol 2017; 27 (7): 2765–2775. 
28. Hirsch M., Duffy J.M.N., Davis C.J. et al. Diagnostic accuracy of cancer antigen 125 for endometriosis: A systematic review and meta-analysis. BJOG 2016; 123: 1761–1768.
29. Anastasiu C.V., Moga M.A., Neculau E. et al. Biomarkers for the noninvasive diagnosis of endometriosis: state of the art and future perspectives. Int J Mol Sci 2020; 21: 1750.
30. Kocbek V., Vouk K., Mueller M.D. et al. Elevated glycodelin – A concentrations in serum and peritoneal fluid of women with ovarian endometriosis. Gynecol Endocrinol 2013; 29: 454–459.
31. Vodolazkaia A., El-Aalamat Y., Popovic D. et al. Evaluation of a panel of 28 biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis. Hum Reprod 2012; 27: 2698–2711.
32. Moustafa S., Burn M., Mamillapalli R. et al. Accurate diagnosis of endometriosis using serummicroRNAs. Am J Obstet Gynecol 2020; 557: 1–11.
33. Żeberkiewicz M., Hyc A., Iwan A. et al. Expression of fucosyltransferase 4 (FUT4) mRNA is increased in endometrium from women with endometriosis. J Clin Med 2022; 11 (19): 5606. 
34. Herranz-Blanco B., Daoud E., Viganò P. et al. Development and validation of an endometriosis diagnostic method based on serum biomarkers and clinical variables. Biomolecules 2023; 13 (7): 1052. 
35. Nisenblat V., Bossuyt P.M., Shaikh R. et al. Blood biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2016; 5: CD012179.
36. Working group of ESGE, ESHRE and WES; Saridogan E., Becker C.M., Feki A. et al. Recommendations for the surgical treatment of endometriosis. Part 1: Ovarian endometrioma. Hum Reprod Open 2017; 2017 (4): hox016. 
37. Brown J., Crawford T.J., Allen C. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for pain in women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2017; 1 (1): CD004753. 
38. Xue H.L., Hao W.J., Wang B. A comparative study between Dydrogesterone alone and combined with non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of mild endometriosis. Pak J Med Sci 2023; 39 (5): 1406–1410. 
39. Horne A.W., Vincent K., Hewitt C.A. et al. Gabapentin for chronic pelvic pain in women (GaPP2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2020; 396 (10 255): 909–917. 
40. Vercellini P., Frontino G., De Giorgi O. et al. Continuous use of an oral contraceptive for endometriosis-associated recurrent dysmenorrhea that does not respond to a cyclic pill regimen. Fertil Steril 2003; 80 (3): 560–563. 
41. Hee L., Kettner L.O., Vejtorp M. Continuous use of oral contraceptives: an overview of effects and side-effects. Acta Obstet Gynecol Scand 2013; 92 (2): 125–136. 
42. Leone Roberti Maggiore U., Remorgida V., Scala C. et al. Desogestrel-only contraceptive pill versus sequential contraceptive vaginal ring in the treatment of rectovaginal endometriosis infiltrating the rectum: a prospective open-label comparative study. Acta Obstet Gynecol Scand 2014; 93 (3): 239–247. 
43. Andres Mde P., Lopes L.A., Baracat E.C. et al. Dienogest in the treatment of endometriosis: systematic review. Arch Gynecol Obstet 2015; 292 (3): 523–529. 
44. Petraglia F., Hornung D., Seitz C. et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet 2012; 285 (1): 167–173. 
45. Lan S., Ling L., Jianhong Z. et al. Analysis of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in women with endometriosis. J Int Med Res 2013; 41 (3): 548–558. 
46. Brown J., Pan A., Hart R.J. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2010; 2010 (12): CD008475. 
47. Tang H., Wu R., Li X. et al. Curative effect of 1.88-mg and 3.75-mg gonadotrophin-releasing hormone agonist on stage III-IV endometriosis: Randomized controlled study. J Obstet Gynaecol Res 2017; 43 (10): 1550–1554. 
48. Sauerbrun-Cutler M.T., Alvero R. Short- and long-term impact of gonadotropin-releasing hormone analogue treatment on bone loss and fracture. Fertil Steril 2019; 112 (5): 799–803. 
49. Taylor H.S., Giudice L.C., Lessey B.A. et al. Treatment of endometriosis-associated pain with elagolix, an oral GnRH antagonist. N Engl J Med 2017; 377 (1): 28–40. 
50. Agarwal S.K., Foster W.G. Reduction in endometrioma size with three months of aromatase inhibition and progestin add-back. Biomed Res Int 2015; 2015: 878 517.
51. Daniilidis A., Grigoriadis G., Kalaitzopoulos D.R. et al. Surgical management of ovarian endometrioma: impact on ovarian reserve parameters and reproductive outcomes. J Clin Med 2023; 12 (16): 5324. 
52. Muzii L., Di Tucci C., Di Feliciantonio M. et al. Antimüllerian hormone is reduced in the presence of ovarian endometriomas: A systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2018; 110: 932–940.e1. 
53. Jee B.C. Efficacy of ablation and sclerotherapy for the management of ovarian endometrioma: A narrative review. Clin Exp Reprod Med 2022; 49 (2): 76–86. 
54. Sadullayev A., Medvediev M. Comparison of the effect on the ovarian reserve of modern methods of treatment of endometrioid cysts. J Obstet Gynaecol Can 2022; 44 (8): 908–914. 
55. Ghasemi Tehrani H., Tavakoli R., Hashemi M. et al. Ethanol sclerotherapy versus laparoscopic surgery in management of ovarian endometrioma; a randomized clinical trial. Arch Acad Emerg Med 2022; 10 (1): e55. 
56. Ronsini C., Iavarone I., Braca E. et al. The efficiency of sclerotherapy for the management of endometrioma: a systematic review and meta-analysis of clinical and fertility outcomes. Medicina (Kaunas) 2023; 59 (9): 1643. 
57. ​​Koninckx P.R., Ussia A., Adamyan L. et al. Deep endometriosis: definition, diagnosis, and treatment. Fertil Steril 2012; 98 (3): 564–571. 
58. Arcoverde F., Andres M.P., Souza C.C. et al. Deep endometriosis: medical or surgical treatment? Minerva Obstet Gynecol 2021; 73 (3): 341–346. 
59. Andres M.P., Mendes R.F.P., Hernandes C. et al. Hormone treatment as first line therapy is safe and relieves pelvic pain in women with bowel endometriosis. Einstein (Sao Paulo) 2019; 17 (2): eAO4583.
60. Byrne D., Curnow T., Smith P. et al. Laparoscopic excision of deep rectovaginal endometriosis in BSGE endometriosis centres: a multicentre prospective cohort study. BMJ Open 2018; 8 (4): e018924. 
61. Raimondo D., Alboni C., Orsini B. et al. Comparison of perioperative outcomes between standard laparoscopic and robot-assisted approach in patients with rectosigmoid endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand 2021; 100 (9): 1740–1746.
62. Legendri S., Carbonnel M., Feki A. et al. Improvement of post-operative quality of life in patients 2 years after minimally invasive surgery for pain and deep infiltrating endometriosis. J Clin Med 2022; 11 (20): 6132. 
63. Ferreira H., Smith A.V., Vilaça J. Ghost ileostomy in anterior resection for bowel endometriosis: technical description. J Minim Invasive Gynecol 2020; 27 (5): 1014–1016. 
64. Vercellini P., Barbara G., Abbiati A. et al. Repetitive surgery for recurrent symptomatic endometriosis: what to do? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 146 (1): 15–21. 
65. Scioscia M., Bruni F., Ceccaroni M. et al. Distribution of endometriotic lesions in endometriosis stage IV supports the menstrual reflux theory and requires specific preoperative assessment and therapy. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 2011; 90: 136–139. 
66. Ceccaroni M., Roviglione G., Giampaolino P. et al. Laparoscopic surgical treatment of diaphragmatic endometriosis: a 7-year single-institution retrospective review. Surgical Endoscopy 2013; 27: 625–632.
67. Vigueras Smith A., Cabrera R., Kondo W. et al. Diaphragmatic endometriosis minimally invasive treatment: a feasible and effective approach. J Obstet Gynaecol 2021; 41 (2): 176–186. 
68. Chiantera V., Petrillo M., Abesadze E. et al. Laparoscopic neuronavigation for deep lateral pelvic endometriosis: clinical and surgical implications. J Minim Invasive Gynecol 2018; 25 (7): 1217–1223. 
69. Possover M. Pathophysiologic explanation for bladder retention in patients after laparoscopic surgery for deeply infiltrating rectovaginal and/or parametric endometriosis. Fertil Steril 2014; 101 (3): 754–758. 
70. Rabischong B., Botchorishvili R., Bourdel N. et al. Les techniques de préservation nerveuse dans la chirurgie de l’endométriose profonde pour prévenir les séquelles fonctionnelles urinaires et digestives: modalités techniques et résultats. RPC Endométriose CNGOF-HAS [Nerve sparing techniques in deep endometriosis surgery to prevent urinary or digestive functional disorders: Techniques and results: CNGOF-HAS Endometriosis Guidelines]. Gynecol Obstet Fertil Senol 2018; 46 (3): 309–313.
71. Popov A.A., Mamedova S.G., Belousov M.D. ICG-tekhnologii v khirurgicheskom lechenii dobrokachestvennykh zabolevanii v ginekologii [ICG technologies in surgical treatment of benign diseases in gynecology]. Khirurgiia (Mosk) 2023; (9. Vyp. 2): 54–57. 
72. Raffone A., Raimondo D., Oliviero A. et al. The use of near infra-red radiation imaging after injection of indocyanine green (NIR-ICG) during laparoscopic treatment of benign gynecologic conditions: towards minimalized surgery. A Systematic Review of Literature Medicina (Kaunas) 2022; 58 (6): 792.
73. Spagnolo E., Cristóbal Quevedo I., Gortázar de Las Casas S. et al. Surgeons’ workload assessment during indocyanine-assisted deep endometriosis surgery using the surgery task load index: The impact of the learning curve. Front Surg 2022; 9: 982 922. 
74. Khazali S., Mondelli B., Fleischer K. et al. Indocyanine green tattooing for marking the caudal excision margin of a full-thickness vaginal endometriotic nodule. Facts Views Vis Obgyn 2023; 15 (1): 89–91. 
75. Wu J., Fang X., Huang H. et al. Construction and topological analysis of an endometriosis-related exosomal circRNA-miRNA-mRNA regulatory network. Aging (Albany NY) 2021; 13: 12 607–12 630.