Dienogest w leczeniu endometriozy

Endometrioza to przewlekłe schorzenie polegające na występowaniu komórek endometrium poza ich właściwą lokalizacją, czyli wnętrzem macicy. Ogniska endometriozy najczęściej umiejscawiają się w obrębie narządów rozrodczych kobiety, a także w innych pobliskich organach – pęcherzu moczowym, jelicie grubym lub otrzewnej. Prowadzi to do powstania stanu zapalnego, bólu oraz blizn i zrostów [1, 2]. Dokładna częstość występowania endometriozy nie jest znana. Ma to związek z błędną diagnozą, opóźnieniem w rozpoznaniu oraz bezobjawowym charakterem choroby u niektórych kobiet [3].
Ocenia się, że endometrioza występuje u ok. 10% kobiet w wieku rozrodczym. Jej obecność przyczynia się do obniżenia płodności [4]. U kobiet cierpiących na tę chorobę dominującym objawem jest ból, który obejmuje: bolesne miesiączkowanie, przewlekły niecykliczny ból miednicy oraz dyspareunię. Dolegliwości towarzyszące endometriozie znacząco wpływają na fizyczne oraz psychiczne samopoczucie pacjentek oraz na ich jakość życia.
Pomimo dostępności leczenia operacyjnego to przewlekłe schorzenie wymaga długotrwałej terapii [5].
Rozpoznanie opiera się głównie na objawach klinicznych, następnie u kobiet z podejrzeniem endometriozy rekomenduje się stosowanie terapii hormonalnej.
Progestageny są zalecane jako terapia hormonalna pierwszego rzutu w leczeniu bólu związanego z endometriozą. Dienogest (DNG) zaliczany jest do progestagenów czwartej generacji. Lek w dawce 2 mg dziennie poprzez bezpośredni wpływ na folikulogenezę hamuje owulację, przy tym nie powoduje wielkich zmian w uwalnianiu LH, FSH i produkcji estradiolu [6, 7]. W leczeniu endometriozy wykorzystuje się jego silne działanie progestagenne na endometrium, działanie antyproliferacyjne i hamujące neoangiogenezę [8].

Farmakologia i mechanizm działania dienogestu

Dienogest wchłania się szybko po podaniu doustnym, a jego biodostępność wynosi 90%. Jest metabolizowany w wątrobie głównie przy udziale enzymu CYP3A4, po czym następuje wydalanie nieaktywnych metabolitów [9]. Badania wykazały, że DNG ma działanie antyproliferacyjne, hamując jednocześnie wydzielanie cytokin w komórkach zrębu endometrium. Znaczący wpływ dienogestu na błonę śluzową macicy łączy się z redukcją ognisk endometriozy, co potwierdzono w ocenie zmian patologicznych w trakcie laparoskopii [10]. Mechanizm działania dienogestu jest złożony i polega m.in. na nieznacznym hamowaniu wydzielania gonadotropin, zmniejszeniu produkcji estradiolu, co prowadzi do decydualizacji endometrium, a ostatecznie do zaniku ognisk endometriozy. 

Skuteczność diegonestu podczas długotrwałej terapii endometriozy 

Z przeprowadzonych badań oceniających czas trwania leczenia powyżej 15 miesięcy wynika, że podawanie dienogestu przez okres do pięciu lat skutecznie zapobiega nawrotom choroby oraz zmniejsza ból związany z endometriozą [11]. Ponadto leczenie dienogestem w dawce 2 mg/dobę u 54 kobiet przez okres do 24 miesięcy wiązało się ze znaczną poprawą funkcjonowania fizycznego, psychicznego oraz społecznego. Zastosowanie dienogestu znacząco poprawiło funkcjonowanie seksualne oraz przyczyniło się do wzrostu częstotliwości współżycia już po sześciu miesiącach od rozpoczęcia leczenia [12]. 
Badania wykazały, że dienogest w dawce 2 mg dziennie był dobrze tolerowany przez pacjentki, a korzystny profil bezpieczeństwa utrzymywał się do 65 tygodni [13]. 

Dienogest a analogi gonadoliberyny (aGnRH) w leczeniu endometriozy

Analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) wywołują farmakologiczną menopauzę, obniżając produkcję gonadotropin, a poprzez hamowanie owulacji zmniejszają steroidogenezę jajników [6]. Analogi GnRH są skuteczną terapią endometriozy, ale wiążą się z wystąpieniem objawów hipoestrogenizmu (uderzenia gorąca, suchość pochwy, obniżenie libido oraz labilność emocjonalna). Długotrwałe zażywanie tych leków ma związek ze zmniejszeniem gęstości mineralnej kości, co wyklucza możliwość ich zastosowania w terapii długoterminowej. 
Dienogest (DNG) to selektywny progestagen czwartej generacji o bardziej swoistym wiązaniu z receptorami progesteronowymi, posiada niewielką aktywność androgenną, estrogenną, glukokortykoidową lub mineralokortykoidową oraz minimalny wpływ na parametry metaboliczne. Badania potwierdzają jego skuteczność kliniczną porównywalną z analogami GnRH w zmniejszaniu przewlekłego bólu w obrębie miednicy mniejszej, bólu miesiączkowego oraz dyspareunii. 
Jedną z cech, która sprawia, że dienogest jest skuteczny w leczeniu endometriozy, jest to, że nie obniża on znacząco poziomu estradiolu w osoczu krwi. Stężenie hormonu mieści się w dolnej granicy normy. Dzięki temu dienogest nie powoduje hipoestrogennych działań niepożądanych, takich jak suchość pochwy, uderzenia gorąca, obniżone libido i zaburzenia snu. Zalety dienogestu predysponują go do długotrwałej terapii endometriozy, co ma szczególne znaczenie w przypadku nawrotów choroby. 
Klipping i wsp. ocenili minimalną dawkę DNG hamującą owulację. Uczestniczki badania przydzielono do grup otrzymujących 0,5, 1, 2 lub 3 mg DNG dziennie. Wyniki tego badania wykazały, że całkowite zahamowanie owulacji obserwowano przy dawkach DNG ≥ 2 mg/dobę, ponadto zauważono jej szybki powrót po zaprzestaniu leczenia [14].

Zdrowie układu kostnego 

Biorąc pod uwagę, że niektóre formy terapii mogą powodować obniżenie poziomu estrogenu poza sugerowanym oknem terapeutycznym (20–60 pg/ml), wybór sposobu leczenia endometriozy ma bardzo duży wpływ na zachowanie prawidłowego stanu kości [15].
Analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę to leki skuteczne w łagodzeniu bólu związanego z endometriozą, wywołują jednak stan hipoestrogenny, który po 24 tygodniach leczenia bez terapii wspomagającej spowodował zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) o 4–6% [16]. W przeprowadzonych badaniach nad wpływem dienogestu na BMD zaobserwowano, że po roku stosowania leku w dawce 2 mg dziennie u kobiet z endometriozą wystąpiło niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa o 0,5–2,7% [17, 18]. 
W badaniach Strowitzkiego i wsp. wykazano, że 24-tygodniowe leczenie dienogestem nie wpłynęło istotnie na obniżenie parametrów BMD, podczas gdy leuprorelina (analog GnRH) spowodowała znaczące zmniejszenie gęstości mineralnej kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa [19]. 

Wpływ dienogestu na gruczoł piersiowy 

Kobiety chorujące na endometriozę podczas leczenia hormonalnego często obawiają się zwiększonego ryzyka zachorowania na raka piersi. Wyniki badania pilotażowego, w którym badano wpływ dużej dawki dienogestu (20 mg dziennie przez 24 tygodnie) na tkankę piersi kobiet z endometriozą, nie wykazały niekorzystnego oddziaływania leku na gruczoł piersiowy [20]. Ponadto w modelu mysim dienogest wykazywał silne działanie przeciwnowotworowe, nie tylko w przypadku guzów PR-dodatnich zależnych od hormonów, ale także guzów PR-ujemnych, które są bardziej oporne na oferowane terapie [21]. 

Endometrioza pozagenitalna 

Zaobserwowano, że dienogest wykazał się skutecznością u pacjentek z głęboko naciekającą endometriozą. Efektywność DNG oceniano u sześciu kobiet z endometriozą pęcherza. W ciągu roku stosowania terapii zarejestrowano bardzo szybką poprawę w zakresie dolegliwości bólowych oraz znaczne zmniejszenie wielkości guzków endometrialnych. Badacze zasugerowali, że DNG może być stosowany jako leczenie pierwszego rzutu w podobnych przypadkach [22]. 
Podobny efekt odnotowano u pacjentki z dużym ogniskiem endometriozy zlokalizowanym w okolicy pęcherza moczowego i pochwy oraz u pacjentki z guzkiem odbytniczo-esiczym [23]. 

Ból w endometriozie 

W 12-tygodniowym randomizowanym badaniu z udziałem 198 kobiet udowodniono, że dienogest w dawce 2 mg/dobę jest bardzo skuteczny w łagodzeniu bólu podbrzusza związanego z endometriozą [19]. Zaprezentowano także wyniki badania z wykorzystaniem DNG, z których można wnioskować, że zmniejszenie dolegliwości bólowych utrzymywało się przez co najmniej 24 tygodnie po zaprzestaniu leczenia [24]. 
Dienogest okazał się równie pomocny w hamowaniu bolesnych objawów endometriozy, jak leuprorelina oraz octan busereliny [25]. Dienogest w połączeniu z walerianianem estradiolu zaprezentował się jako środek znacznie korzystniejszy w zmniejszaniu bólu miednicy po operacji z powodu endometriozy niż wkładka domaciczna uwalniająca lewonorgestrel [26].

Skutki uboczne terapii z zastosowaniem dienogestu

Skutki uboczne związane ze stosowaniem dienogestu są podobne do tych, które zazwyczaj pojawiają się podczas przyjmowania progestagenów. Często występuje m.in. przyrost masy ciała, podwyższone ciśnienie krwi, tkliwość piersi i nudności. 
W jednym z badań wszystkie pacjentki leczone DNG doświadczyły pewnych efektów ubocznych, takich jak ból głowy, zaparcia, nudności i uderzenia gorąca. Ponadto zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy kostnej po 24–52 tygodniach leczenia [27]. Przeważająca część kobiet przyjmujących dienogest miała nieprawidłowe krwawienia miesiączkowe. Jednak to zaburzenie było przez większość pacjentek akceptowane, ponieważ nie doprowadziło do przerwania leczenia. Częstość i intensywność krwawień zmniejszała się wraz z czasem trwania leczenia [28]. 
W badaniu z udziałem 332 kobiet wykazano, że DNG w dawce 2 mg jest dobrze tolerowany, z korzystnym profilem bezpieczeństwa trwającym do 65 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: łagodne bóle głowy, nadwrażliwość piersi oraz obniżony nastrój. Tylko 0,6% pacjentek podało zmiany profilu krwawienia jako główną przyczynę przedwczesnego przerwania leczenia [13]. 

Diagnostyka i leczenie endometriozy u młodzieży

Endometrioza dotyka znaczny odsetek dorastających dziewcząt, ale w tej populacji często występuje opóźnienie w rozpoznaniu choroby, częściowo z powodu różnic w obrazie klinicznym w porównaniu z dojrzałymi kobietami. Istotne jest, aby lekarz w trakcie wizyty zwrócił szczególną uwagę na młode pacjentki, które skarżą się na bolesne miesiączkowanie i przewlekły ból miednicy. Niekorzystna diagnoza może wywołać niepokój związany z koniecznością długotrwałego leczenia i operacji oraz możliwością wystąpienia bezpłodności, dlatego ważne jest planowanie częstych wizyt kontrolnych. Obecnie pożądane jest leczenie zachowawcze, unikanie operacji, a do łagodzenia bólu związanego z endometriozą zaleca się terapię hormonalną i leki przeciwbólowe. 
W trwającym 52 tygodnie wieloośrodkowym badaniu obejmującym młode dziewczęta dienogest w dawce 2 mg skutecznie łagodził objawy endometriozy (ból miednicy, bolesne miesiączkowanie i dyspareunia). Ponadto lek ten był na ogół tak samo dobrze tolerowany jak u dorosłych pacjentek [17]. 

Działania niepożądane stosowania antykoncepcji hormonalnej

Podczas stosowania wszystkich złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa się ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej. Antykoncepcja hormonalna zawierająca w swoim składzie dienogest oraz etynyloestradiol nasila ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej w porównaniu do środków zawierających lewonorgestrel/etynyloestradiol [30]. Szacuje się, że roczne ryzyko żylnej choroby zakrzepowo – zatorowej u kobiet przyjmujących dienogest z etynyloestradiolem wynosi 8–11 przypadków na 10 000 kobiet. Decyzja o przepisaniu złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych powinna uwzględniać indywidualne czynniki ryzyka ŻChŻ.

Podsumowanie 

Endometrioza jest chorobą przewlekłą, która wymaga długoterminowego planu leczenia. Dienogest w dawce 2 mg/dobę jest skuteczny w leczeniu endometriozy. Niewątpliwymi zaletami terapii opartej na DNG są brak działań niepożądanych związanych z komponentą estrogenową, brak androgennych skutków ubocznych i dużej utraty masy kostnej związanej ze stosowaniem analogów GnRH. Najczęstszym działaniem niepożądanym jest nieprawidłowe krwawienie z macicy. Jednak dowody wskazują, że pacjentki są skłonne zaakceptować nieregularne krwawienia, biorąc pod uwagę zmniejszenie dolegliwości 
bólowych.

Piśmiennictwo

1. Johnson N.P., Hummelshoj L. World Endometriosis Society Montpellier C. Consensus on current management of endometriosis. Hum Reprod 2013; 28 (6): 1552–1568.
2. Klemmt P.A.B., Starzinski-Powitz A. Molecular and cellular pathogenesis of endometriosis. Curr Womens Health Rev 2018; 14 (2): 106–116. 
3. Parasar P., Ozcan P., Terry K.L. Endometriosis: epidemiology, diagnosis and clinical management. Curr Obstet Gynecol Rep 2017; 6 (1): 34–41.
4. Eisenberg V.H., Weil C., Chodick G. et al. Epidemiology of endometriosis: a large population-based database study from a healthcare provider with 2 million members. BJOG 2018; 125 (1): 55–62. 
5. Hirsch M., Begum MR., Paniz E. et al. Diagnosis and management of endometriosis: a systematic review of international and national guidelines. BJOG 2018; 125 (5): 556–564. 
6. Vercellini P., Eskenazi B., Consonni D. et al. Oral contraceptives and risk of endometriosis: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2011; 17 (2): 159–170.
7. Ramin-Wright A., Schwartz A.S.K., Geraedts K. et al. Fatigue – a symptom in endometriosis. Hum Reprod 2018; 33 (8): 1459–1465. 
8. Bizzarri N., Remorgida V., Scala C. Dienogest in the treatment of endometriosis. Expert Opin Pharmacother 2014; 15 (13): 1889.
9. Bińkowska M., Woroń J. Progestogens in menopausal hormone therapy. Przegląd Menopauzalny 2015; 14: 134–143.
10. Kohler G., Faustmann T., Gerlinger C. et al. A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2 and 4 mg of dienogest daily for endometriosis. Int J Gynaecol Obstet 2010; 108: 21–25.
11. Leonardo-Pinto J.P., Benetti-Pinto C.L., Yela D.A. When solving dyspareunia is not enough to restore sexual function in women with deep infiltrating endometriosis treated with dienogest. J Sex Marital Ther 2019; 45 (1): 44–49.
12. Caruso S., Iraci M., Cianci S. et al. Effects of long-term treatment with dienogest on the quality of life and sexual function of women affected by endometriosis-associated pelvic pain. JPR 2019; 12: 2371–2378. 
13. Strowitzki T., Faustmann T., Gerlinger C. et al. Safety and tolerability of dienogest in endometriosis: pooled analysis from the European clinical study program. Int J Womens Health 2015; 7: 393–401. 
14. Klipping C., Duijkers I., Remmers A. et al. Ovulation-inhibiting effects of dienogest in a randomized, dose-controlled pharmacodynamic trial of healthy women. J Clin Pharmacol 2012; 52 (11): 1704–1713.
15. Römer T. Long-term treatment of endometriosis with dienogest: retrospective analysis of efficacy and safety in clinical practice. Arch Gynecol Obstet 2018; 298 (4): 747–753.
16. Franke H.R., van de Weijer P.H., Pennings T.M., et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist plus „add-back” hormone replacement therapy for treatment of endometriosis: a prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Fertil Steril 2000; 74 (3): 534–539. 
17. Ebert A.D., Dong L., Merz M. et al. Dienogest 2 mg daily in the treatment of adolescents with clinically suspected endometriosis: The VISanne Study to Assess Safety in ADOlescents. J Pediatr Adolesc Gynecol 2017; 30 (5): 560–567.
18. Seo J.W., Lee D.Y., Yoon B.K. et al. Effects of long-term postoperative dienogest use for treatment of endometriosis on bone mineral density. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2017; 212: 9–12. 
19. Strowitzki T., Marr J., Gerlinger C. et al. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum Reprod 2010; 25: 633–641.
20. Schindler A.E., Henkel A., Christensen B. et al. Dienogest and the breast. Gynecol Endocrinol 2009; 25 (7): 472–474.
21. Katsuki Y., Shibutani Y., Aoki D. et al. Dienogest, a novel synthetic steroid, overcomes hormone-dependent cancer in a different manner than progestins. Cancer 1997; 79 (1): 169–176. 
22. Angioni S., Nappi L., Pontis A. et al. Dienogest: a possible conservative approach in bladder endometriosis: results of a pilot study. Gynecol Endocrinol 2015; 31: 406–408.
23. Agarwal S., Fraser M.A., Chen I. et al. Dienogest for the treatment of deep endometriosis: case report and literature review. J Obstet Gynaecol Res 2015; 41: 309–313.
24. Petraglia F., Hornung D., Seitz C. et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Acta Gynecol Obstet 2012; 285 (1): 167–173. 
25. Harada T., Momoeda M., Taketani Y. et al. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis: a randomized, double-blind, multicenter, controlled trial. Fertil Steril 2009; 91 (3): 675–681. 
26. Morelli M., Sacchinelli A., Venturella R. Postoperative administration of dienogest plus estradiol velerate versus levonorgestrel-releasing intrauterine device for prevention of pain relapse and disease recurrence in endometriosis patients. J Obstet Gynecol Res 2013; 39 (5): 985–990. 
27. Momoeda M., Harada T., Terakawa N. et. al. Long-term use of dienogest for the treatment of endometriosis. J Obstet Gynaecol Res 2009; 35: 1069–1076.
28. Petraglia F., Hornung D., Seitz C. et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet 2012; 285 (1): 167–173.