Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy

29 października 2018

NR 42 (Październik 2018)

Bezpieczeństwo stosowania terapii hormonalnej wieku menopauzalnego

0 218

Terminem „menopauza” określa się ostatnią miesiączkę w życiu kobiety. Zjawisko to jest spowodowane fizjologicznym wygaśnięciem funkcji jajnikow. Wkroczenie w okres menopauzalny to bardzo ważne wydarzenie w życiu każdej kobiety wiążące się zarówno z przejściem do następnego etapu życia, jak i szeregiem zmian. Średni wiek wystąpienia menopauzy w Polsce wynosi 50 lat. Objawy wypadowe występują u 40% kobiet tuż przed menopauzą i u 80% kobiet tuż po menopauzie. Zalicza się do nich uderzenia gorąca, nocne poty, zaburzenia rytmu snu i czuwania, zaburzenia akcji serca o charakterze kołatania, bole i zawroty głowy, zmienność nastroju, trudność w koncentracji, osłabienie pamięci, depresję. 

Terminem „menopauza” (z grec. men − miesiąc, pausis − pauza) określa się ostatnią miesiączkę w życiu kobiety. Zjawisko to jest spowodowane fizjologicznym wygaśnięciem funkcji jajników. W okresie pomenopauzalnym występują zaburzenia endokrynne oraz somatyczne i psychoemocjonalne. Średni wiek wystąpienia menopauzy w Polsce wynosi 50 lat. Objawy wypadowe występują u 40% kobiet tuż przed menopauzą i u 80% kobiet tuż po menopauzie. Zalicza się do nich uderzenia gorąca, nocne poty, zaburzenia rytmu snu i czuwania, zaburzenia akcji serca o charakterze kołatania, bóle i zawroty głowy, zmienność nastroju, trudność w koncentracji, osłabienie pamięci, depresję. Dolegliwości te występują z różnym nasileniem u różnych kobiet. Przyczyną tych objawów jest niedobór estrogenów w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Dodatkowo po menopauzie występuje suchość i atrofia pochwy powodujące dyspareunię, częstsze infekcje dróg moczowo-płciowych czy wysiłkowe nietrzymanie moczu [1]. W celu poprawy jakości życia pacjentki, zmniejszenia nasilenia objawów wypadowych oraz zapobiegania skutkom długotrwałego niedoboru estrogenów w okresie okołomenopauzalnym i menopauzalnym zaleca się stosowanie hormonalnej terapii menopauzalnej (HTM) [2]. Zgodnie ze stanowiskiem The North American Menopause Society (NAMS) podstawowym wskazaniem do zastosowania HTM są nocne poty i uderzenia gorąca [3]. Zgodnie z rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego (PTG) terapię hormonalną wieku menopauzalnego powinno się dostosować do oczekiwań kobiety, jej wieku, a więc i czasu trwania okresu menopauzalnego. Istotna jest analiza chorób towarzyszących oraz planowanego czasu stosowania terapii hormonalnej. Kryterium doboru terapii hormonalnej stanowi również preferowana droga podania [2]. Zainteresowanie tematem HTM od połowy XX w. doprowadziło do powstania wielu sprzecznych ze sobą poglądów na temat stosunku korzyści ze stosowania HTM do ryzyka. Zgodnie ze stanowiskiem NAMS i rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy stosunek ten jest najkorzystniejszy przed 60. rokiem życia lub w ciągu 10 lat od ostatniej miesiączki [3, 4].

Zgodnie z badaniami znajdującymi się w bazie Cochrane, nie ma skuteczniejszej metody łagodzenia uderzeń gorąca i nadpotliwości niż suplementacja estrogenów. Pogląd ten potwierdza również stanowisko NAMS [3, 4]. Terapia estrogenowa i estrogenowo-progestagenna jest najskuteczniejszą metodą leczenia atrofii pochwy i sromu [3]. Suplementacja ta niesie ze sobą dodatkowo szereg innych korzyści, a mianowicie poprawę nastroju, zmniejszenie ryzyka depresji, bólu mięśni i stawów. Wykazano wpływ estrogenów na satysfakcję z życia seksualnego oraz zaburzenia snu. U kobiet stosujących HTM występuje poprawa stanu skóry i stawów. W przypadku włączenia HTM w niewielkim odstępie czasu po menopauzie spada ryzyko choroby Alzheimera oraz osteoporozy. Odnotowano również spadek ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej, zaburzeń gospodarki lipidowej i węglowodanowej oraz spadek ogólnej umieralności kobiet stosujących estrogeny w okresie okołomenopauzalnym i menopauzalnym. W przypadku badań dotyczących terapii estrogenowo-progestagenowej widoczny jest spadek ogólnej umieralności przy braku istotnego wpływu na ryzyko choroby wieńcowej. Wykazano również wzrost częstości chorób serca u kobiet, u których rozpoczęto HTM po 60. roku życia lub po upływie więcej niż 10 lat od ostatniej miesiączki [4]. W przypadku kobiet zgłaszających wyłącznie objawy suchości pochwy i dyspareunii polecana jest miejscowa terapia estrogenowa jako skuteczniejsza od ogólnej i niewymagająca dodatku komponenty progestagennej [3, 4]. Składowa progestagenna HTM ma za zadanie wyłącznie ochronę przed przerostem i rakiem endometrium, w związku z czym po histerektomii zaleca się stosowanie estrogenów w monoterapii [4]. Asendrych i Deptała [5] zwracają uwagę na fakt, że onkologiczne skutki niepożądane są obserwowane najczęściej po 5 latach stosowania. W związku z powyższym autorzy wskazują na 3 lata jako bezpieczny okres stosowania HTM pozwalający złagodzić objawy menopauzy w czasie występowania najsilniejszych objawów, zachowując bezpieczeństwo onkologiczne [5]. Należy dążyć do stosowania najniższej skutecznej dawki w odniesieniu zarówno do składowej estrogennej, jak i progestagennej, co zwiększa bezpieczeństwo stosowania terapii hormonalnej przy zachowaniu tego samego poziomu skuteczności [3, 4]. Niższa dawka składowych hormonalnych zmniejsza ryzyko mastalgii, wystąpienia objawów ubocznych oraz pozwala na dłuższe stosowanie terapii hormonalnej. Istotne jest niższe ryzyko raka sutka, powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz mniejsze obciążenie metabolizmu wątroby przy stosowaniu niskodawkowej terapii hormonalnej. Wskazania do stosowania terapii hormonalnej obejmują wystąpienie objawów wypadowych, leczenie atrofii urogenitalnej oraz profilaktykę lub leczenie osteopenii i osteoporozy. 

Zgodnie ze stanowiskiem PTG, rozpoczynając terapię hormonalną należy stosować 1 mg estradiolu doustnie, 50 mg 17-beta-estradiolu na dobę z jednego plastra lub 0,3 mg estrogenów skoniugowanych 
doustnie [2]. Również Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy podają konieczność stosowania HTM w najmniejszych skutecznych dawkach. Za dawkę standardową uznano 2 mg estradiolu stosowanego doustnie lub 50 µg przezskórnie. Dawka niska to 1 mg estradiolu doustnie lub 25−37,5 µg
przezskórnie. Dawka ultraniska ustalona została na poziomie 0,5 mg estradiolu doustnie i 14 µg przez-
skórnie [4].

Z licznych badań oceniających bezpieczeństwo stosowania HTM wynika, że może być ona stosowana przez zdrowe kobiety w celu poprawy jakości życia, łagodzenia objawów menopauzy i zmniejszenia ryzyka osteoporozy. Wykluczono profilaktyczne działanie w zakresie choroby niedokrwiennej serca [5]. Zgodnie ze stanowiskiem NAMS całkowite ryzyko płynące ze stosowania HTM jest niewielkie. Towarzystwo to wymienia liczne czynniki wpływające na bezpieczeństwo stosowania HTM. Wśród nich znajduje się czas stosowania HTM, rodzaj składowych estrogenowych i progestagennych, droga podania, choroby ogólnoustrojowe, wiek rozpoczęcia się okresu menopauzy oraz uprzednio stosowana terapia hormonalna. Zalecane jest włączenie HTM w krótkim czasie po wystąpieniu objawów menopauzy [3].

W celu oceny bezpieczeństwa stosowania HTM należy przeanalizować kolejno najważniejsze mechanizmy działania terapii hormonalnej odnośnie do ewentualnych korzyści i ryzyka.

Osteoporoza

Przyczyną 75% przypadków osteoporozy jest hipoestrogenemia [6]. Wykazano zmniejszenie ryzyka złamań osteoporotycznych oraz zwiększenie gęstości mineralnej kości podczas stosowania HTM [3, 5].

Choroby sercowo-naczyniowe (ChSN)

Kobiety w wieku pomenopauzalnym stanowią grupę podwyższonego ryzyka chorób układu krążenia. Ochronne działanie estrogenów w aspekcie chorób układu sercowo-naczyniowego potwierdza wiele badań [6, 7]. Wiele badań potwierdza też nasilenie procesów miażdżycowych wskutek niedoboru estrogenów [7].

U kobiet, u których wystąpiła wcześniejsza menopauza, wykazano wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego. Ryzyko to występuje niezależnie od takich czynników, jak palenie tytoniu, zaburzenia gospodarki lipidowej, otyłość i nadciśnienie tętnicze. Pozytywny wpływ estrogenów na układ sercowo-naczyniowy wynika z rozszerzania naczyń krwionośnych, poprawy parametrów lipidowych, zwiększenia wrażliwości tkanek na insulinę oraz wpływu na proces krzepnięcia. W latach 90. XX w. wykazano spadek ryzyka ChSN o 50% podczas stosowania HTM. W 1996 i 1997 r. w badaniach Nurses’Health Study wykazano korzystny wpływ kardioprotekcyjny HTM. Badania HERS I i II nie wykazały korzystnego wpływu HTM na układ sercowo-naczyniowy [7]. Składowa progestagenna terapii hormonalnej jest odpowiedzialna za wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego. Gestageny wykazujące aktywność androgenną mogą wywoływać skurcz naczyń, doprowadzając do powikłań sercowo-naczyniowych oraz zmniejszać korzystny efekt estrogenów w zakresie gospodarki lipidowej. Obecnie wśród dostępnych gestagenów brak jest substancji całkowicie bezpiecznej dla układu sercowo-naczyniowego [8]. Hormonalna terapia menopauzalna nie może być uznana za działanie profilaktyczne w zakresie chorób sercowo-naczyniowych. Dodatkowo potwierdzono wzrost ryzyka zawału mięśnia sercowego oraz udaru niedokrwiennego mózgu podczas stosowania HTM [5]. Suchecka-Rachoń i wsp. zwracają uwagę na kontrowersje dotyczące wypływu HTM na układ sercowo-naczyniowy [6].

Hormonalna terapia menopauzalna nie jest zalecana jako jedyna i podstawowa terapia zapobiegająca chorobie wieńcowej. Nie wykazano wzrostu ryzyka choroby wieńcowej przy rozpoczęciu HTM w wieku 50−59 lat lub w ciągu 10 lat od pierwszych objawów menopauzy. Widoczny jest jednak wzrost tego ryzyka w przypadku rozpoczęcia terapii w wieku późniejszym. Istnieją doniesienia o wolniejszym tempie powstawania uwapnionych blaszek miażdżycowych i spadku ryzyka choroby wieńcowej w przypadku wdrożenia terapii estrogenowej w krótkim czasie po wystąpieniu objawów menopauzy. Hormonalna terapia menopauzalna nie jest zalecana w pierwotnej i wtórnej profilaktyce udaru mózgu [3]. Brak ewidentnego pozytywnego wpływu HTM na układ sercowo-naczyniowy wynika najprawdopodobniej z polimorfizmu genów kodujących receptory estrogenowe. Około 80% kobiet posiada allel T genu kodującego receptory estrogenowe, przez co receptory te są znacznie mniej wrażliwe na estrogeny. W tej grupie kobiet występuje również większe ryzyko chorób sercowo-naczyniowych [7].

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Progestageny posiadające duże powinowactwo do receptora glukokortykoidowego zwiększają naczyniową aktywność pro koagulacyjną, doprowadzając do wzrostu ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej [8].

Stosowanie HTM powoduje wzrost ryzyka ŻChZZ [5]. W badaniu HERS I i II wykazano ponad dwukrotny wzrost ryzyka ŻChZZ podczas stosowania estrogenów w połączeniu z octanem medroksyprogeste-
ronu [3, 9]. Wzrost ryzyka jest szczególnie widoczny w przypadku kobiet z ŻChZZ w wywiadzie lub mutacją czynnika V Leiden [3]. Hormonalna terapia menopauzalna zwiększa ryzyko wystąpienia udarów mózgu i ŻChZZ, jednak wyjściowo ryzyko to przed 60. rokiem życia jest niskie. Ryzyko ŻChZZ wzrasta z wiekiem, wskaźnikiem masy ciała (body mass index – BMI) oraz dawką estrogenów, natomiast nie wzrasta wraz z czasem stosowania HTM (jest największe w pierwszym roku stosowania HTM). Wykonanie badań w kierunku trombofilii zaleca się u kobiet z obciążonym wywiadem własnym i rodzinnym [4]. Wykazano mniejsze ryzyko ŻChZZ w przypadku stosowania HTM przezskórnej niż doustnej. Ryzyko to spada również przy stosowaniu niskodawkowej HTM [3].

W etiopatogenezie raka piersi, jajnika i endometrium hormony steroidowe odgrywają kluczową rolę na różnych etapach karcenogenezy. Z powyższego faktu wynika wzrost zainteresowania ryzykiem zachorowania na te nowotwory wśród kobiet stosujących HTM [5].

Rak piersi

Fakt, że rak piersi jest nowotworem hormonozależnym, wywołuje obawy odnośnie do stosowania HTM u kobiet, które w przeszłości chorowały na ten nowotwór. Nawet po 10 latach przeżycia istnieje możliwość wyindukowania raka w drugiej piersi lub pobudzenia komórek nowotworowych piersi wcześniej zajętej ogniskiem raka. Pacjentkom, które mają w wywiadzie raka piersi, nie zaleca się stosowania HTM [5]. Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania terapii hormonalnej jest ryzyko raka piersi. Progestageny nasilają zależną od estrogenów proliferację tkanki gruczołu piersiowego. W grupie kobiet przewlekle stosujących estrogenowo-progestagenową terapię hormonalną zauważono niewielkie zwiększenie ryzyka zachorowania na raka piersi przy braku wzrostu poziomu umieralności [8]. Udowodniono, że wraz ze zwiększeniem stężenia estrogenów we krwi spada okres bezobjawowy w raku piersi. W grupie kobiet stosujących HTM wykazano większy odsetek raków piersi o wysokim stopniu zróżnicowania, mniejszym stopniu złośliwości oraz wolniejszym przebiegu klinicznym [5]. Badania wykazują niekorzystny wpływ octanu medroksyprogesteronu w terapii hormonalnej w kontekście raka sutka. Progestageny należące do grupy selektywnych modulatorów enzymów metabolizmu estrogenów (SEEM) zmniejszają miejscowe wytwarzanie estrogenów w gruczole piersiowym. Zestawienie estradiolu z dydrogesteronem jest jedyną kombinacją estrogenowo-progestagenną, wobec której wykazano korzystny wpływ w aspekcie raka piersi. Udowodniono w badaniach hamowanie proliferacji oraz wzrost apoptozy komórek raka piersi. Zgodnie z powyższym zaleca się stosowanie niskich dawek progestagenów dobranych indywidualnie do potrzeb pacjentki i jej wyjściowego narażenia na raka piersi [8].

Polskie Towarzystwo Menopauzy i Andropauzy zwraca uwagę na wyraźnie większy wzrost ryzyka raka piersi w przypadku stosowania progestagenów niż estrogenów. Ryzyko raka piersi związane jest ze stosowaniem progestagenów w HTM i wzrasta wraz z czasem stosowania HTM, jednak pozostaje porównywalne ze wzrostem ryzyka wskutek wzrostu masy ciała po menopauzie o 5 kg i regularnego spożywania wysokoprocentowego alkoholu. W odniesieniu do raka piersi wykazano większe bezpieczeństwo terapii sekwencyjnej niż ciągłej oraz stosowania progesteronu i dydroprogesteronu. W przypadku stosowania monoterapii estrogenowej nie obserwowano wzrostu ryzyka raka piersi podczas stosowania HTM przez 7 lat oraz niewielki wzrost przy 15 latach stosowania HTM. Jedynymi rekomendacjami sugerującymi potrzebę ograniczenia czasu stosowania HTM estrogenowo-progestagenowej do 4−5 lat są rekomendacje NAMS. Zgodnie z rekomendacjami International Menopause Society (IMS), British Menopause Society (BMS) i American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), nie ma ograniczenia czasu stosowania HTM zależącego wyłącznie od indywidualnego stosunku ryzyka do korzyści. Stosowanie HTM u kobiet, które przebyły leczenie raka piersi, nie jest zalecane ze względu na wzrost ryzyka raka piersi [4]. Badanie Women’s Health Initiative (WHI) wskazuje na brak wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet stosujących estrogenową terapię zastępczą (ETZ) przy średnim okresie stosowania 7 lat. Dodatkowo badania wykazują spadek ryzyka w 3 kategoriach: częstość występowania raka przewodowego, miejscowe zaawansowanie procesu nowotworowego i rozpoznanie raka w ciągu 6 miesięcy od zakończenia ETZ. Wykazano jednak wzrost ryzyka raka piersi w przypadku stosowania ETZ dłużej niż 10 lat...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Położnictwa i Ginekologii"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy