Badanie skuteczności, tolerancji oraz satysfakcji z leczenia preparatem Castagnus® w przypadkach zespołu napięcia przedmiesiączkowego

Zespół napięcia przedmiesiączkowego (premenstrual syndrome – PMS) to zbiór wielu objawów zarówno somatycznych, jak i psychicznych występujących w fazie lutealnej owulacyjnego cyklu miesiączkowego. Dolegliwości związane z PMS występują u mniej więcej 40% kobiet. Istotnie obniżają jakość życia wielu z nich. Przedmiesiączkowe zaburzenia dysforyczne (premenstrual dysphoric disorder – PMDD) rozpoznaje się w przypadkach, gdy nasilenie objawów, zwłaszcza o charakterze pozasomatycznym, jest szczególnie duże [1, 2]. 
Etiopatogeneza PMS nie została w pełni poznana. W powstawaniu objawów tego zespołu podkreśla się rolę takich czynników, jak m.in. wahania stężeń steroidów płciowych oraz ich metabolitów i zaburzenia funkcji neuroprzekaźnikowych szlaków serotoninergicznych [3]. 
Pomimo prowadzonych od kilku dekad badań klinicznych nie udało się potwierdzić pełnej skuteczności żadnej z hormonalnych metod terapii PMS. Wśród metod leczenia farmakologicznego najczęściej stosuje się progestageny, jednofazowe złożone preparaty antykoncepcyjne, analogi GnRH, bromokryptynę oraz leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI [2–6]. Stosowane są również suplementy diety, takie jak wapń, magnez, witamina E czy pirydoksyna. Literatura przedmiotu zawiera doniesienia na temat skuteczności w leczeniu PMS preparatów pochodzenia roślinnego, spośród których najbardziej obiecujące wyniki badań dotyczą niepokalanka mnisiego (Vitex agnus-castus – VAC) [2–6].
Celem badania była ocena skuteczności oraz profilu tolerancji preparatu Castagnus® zawierającego 45 mg wyciągu suchego z niepokalanka mnisiego, zastosowanego u pacjentek z objawami PMS. 

R e k l a m a

Materiał i metody

Prospektywnemu badaniu nieinterwencyjnemu poddano 50 pacjentek w wieku 18–45 lat (mediana – 29 lat), u których po raz pierwszy rozpoznano zespół napięcia przedmiesiączkowego. Na podstawie ICD-10 (International Classification of Disorders) za kryterium rozpoznania PMS przyjęto występowanie przynajmniej jednego z poniższych objawów:

• smutek, poczucie beznadziejności lub obniżone poczucie własnej wartości,
• napięcie, lęk, częste zmiany nastroju, płaczliwość, drażliwość, gniew,
• brak zainteresowania zwykłymi aktywnościami (zawodowymi, domowymi itp.),
• trudności w koncentracji,
• zmęczenie,
• zmiany apetytu,
• nadmierna senność lub bezsenność,
• poczucie braku kontroli lub przygniecenia,
• objawy somatyczne (bóle głowy, obrzmienie lub tkliwość piersi, bóle mięśni lub stawów, wzdęcie lub przybór na wadze).

Objawy te powinny występować cyklicznie w drugiej połowie cyklu przez co najmniej dwa ostatnie cykle i istotnie utrudniać codzienne aktywności. Objawy powinny ustępować najpóźniej w ostatnim dniu miesiączki na co najmniej siedem dni. 
W przypadkach niejednoznacznych do rozpoznania PMS używano kwestionariusza PSST (Premenstrual Symptoms Screening Tool) [7], zalecanego do stosowania w praktyce klinicznej.
Kryteria wyłączenia z badania stanowiły:

• zdiagnozowanie wcześniej u pacjentki chorób mogących ulegać zaostrzeniu w okresie przedmiesiączkowym (np. migreny, zespołów bólowych miednicy mniejszej, zespołu jelita nadwrażliwego, niektórych zaburzeń psychicznych),
• zmiany morfologiczne w obrębie miednicy mniejszej stwierdzone badaniem fizykalnym lub/i za pomocą ultrasonografii przezpochwowej, wymagające operacyjnego leczenia przyczynowego, 
• ciąża – trwająca lub planowana w ciągu najbliższych trzech miesięcy,
• karmienie piersią,
• aktualnie leczona lub leczona w przeszłości złośliwa choroba nowotworowa,
• przyjmowanie w ciągu ostatnich dwóch miesięcy leków hormonalnych zawierających estrogeny lub/i progestageny lub leków psychotropowych,
• przeciwwskazania do zastosowania produktu leczniczego Castagnus®.

Badanie obejmowało trzy wizyty (przed podjęciem terapii oraz po czterech tygodniach i trzech miesiącach leczenia). 
Podczas pierwszej wizyty miała miejsce kwalifikacja do terapii – podczas rozmowy z pacjentką wypełniano polską wersję kwestionariusza DRSP (Daily Record of Severity of Problems) [8] na podstawie podanych przez pacjentkę uśrednionych wartości punktowych nasilenia dolegliwości z okresu dwóch miesięcy poprzedzających tę wizytę. Pacjentki zakwalifikowane do badania przez trzy miesiące przyjmowały produkt leczniczy Castagnus® (Herbapol, Wrocław) w dawce jedna tabletka raz na dobę. Podczas wizyt drugiej i trzeciej wypełniano kwestionariusz DRSP na podstawie podanych przez pacjentkę uśrednionych wartości punktowych nasilenia dolegliwości w okresie od ostatniej wizyty. 
Wartości analizowanych zmiennych przedstawiono za pomocą wartości średniej, mediany, dolnego i górnego kwartyla oraz odchylenia standardowego. Porównanie stopnia doświadczania objawów wykonano za pomocą analizy ANOVA Friedmana, a porównania poszczególnych par pomiarów – testem Dunna z poprawką Bonferroniego. Przyjęto poziom istotności p < 0,05. 
Wyniki badania przedstawia tabela 1.
 

M – średnia, Me – mediana, Q1 – dolny kwartyl, Q3 – górny kwartyl, SD – odchylenie standardowe, Chi2ANOVA – ANOVA Friedmana, p – istotność statystyczna

Znamienną poprawę w odniesieniu do wszystkich 14 objawów ujętych w kwestionariuszu DRSP zaobserwowano już po czterech tygodniach stosowania preparatu Castagnus®. Poprawa ta uległa dalszemu istotnemu zwiększeniu w kolejnych dwóch miesiącach kuracji w przypadku dziewięciu domen będących przedmiotem badania za pomocą tego kwestionariusza (objawy nr 1, 3, 6–11, 14). W przypadku objawów nr 2, 4, 5, 12 i 13 w drugim i trzecim miesiącu kuracji poprawa pozostała na poziomie stwierdzonym podczas drugiej wizyty. 
U żadnej z pacjentek nie wystąpiły objawy niepożądane o prawdopodobnym związku przyczynowo-skutkowym ze stosowaniem preparatu Castagnus®. 
Rozkład badanej populacji pacjentek w odniesieniu do stopnia zadowolenia z przeprowadzonej terapii wyrażonego podczas trzeciej wizyty przedstawia się następująco:

• bardzo zadowolone – 6 (12,0%),
• zadowolone – 27 (54,0%),
• trudno powiedzieć – 16 (32,0%),
• niezadowolone – 1 (2,0%),
• bardzo niezadowolone – 0 (0%).

Dyskusja

Wyniki przeprowadzonego badania wskazują na wysoką skuteczność oraz korzystny profil tolerancji preparatu Castagnus® zawierającego 45 mg wyciągu suchego z niepokalanka mnisiego, zastosowanego u pacjentek z objawami zespołu napięcia przedmiesiączkowego. Efekt terapeutyczny w postaci znamiennego złagodzenia wszystkich analizowanych objawów PMS zaobserwowano już po czterech tygodniach leczenia. Średnie nasilenie objawów PMS w badanej grupie pacjentek nie przekraczało przed rozpoczęciem terapii wartości 4 w skali liniowej od 1 do 6, co oznacza, że u badanych kobiet nasilenie objawów było łagodne lub umiarkowane – do takich zatem postaci tego zespołu odnoszą się wnioski z tego badania. W świetle tych wyników warto rozważyć zastosowanie preparatu Castagnus® jako pierwszej linii terapii zespołu napięcia przedmiesiączkowego u pacjentek z łagodnym lub umiarkowanym nasileniem objawów PMS. 
Literatura przedmiotu zawiera kilka opracowań o charakterze przeglądów systematycznych i metaanaliz dotyczących skuteczności preparatów zawierających wyciągi z VAC w leczeniu PMS [9–15]. Wszystkie wykazały skuteczność i korzystny profil tolerancji preparatów zawierających VAC w łagodzeniu objawów PMS. Wyniki badania własnego potwierdzają wnioski z tych metaanaliz. 
Loch i wsp. [16] ocenili poziom satysfakcji pacjentek z PMS leczonych przy użyciu VAC. 81% pacjentek było zadowolonych lub bardzo zadowolonych z efektu trzymiesięcznego leczenia. U 94% pacjentek terapia była dobrze tolerowana, a niegroźne działania niepożądane zaobserwowano u zaledwie 1,2% pacjentek.
VAC okazuje się skutecznym fitoterapeutykiem w przypadkach czynnościowej prolaktynemii. Kilicdag i wsp. [17] wykazali, iż VAC demonstruje podobną skuteczność jak bromokryptyna w zakresie normalizacji poziomu prolaktyny oraz złagodzenia mastalgii. Autorzy ci zwracają uwagę na korzystniejszy profil tolerancji oraz większą efektywność kosztową fitoterapii przy użyciu VAC w porównaniu z bromokryptyną. 
Metaanaliza wykonana przez Verkaika i wsp. wykazała, że skuteczność VAC w łagodzeniu objawów PMS jest porównywalna z doustną antykoncepcją hormonalną [15]. 
Uważa się, że za efekt terapeutyczny VAC w zespole PMS może odpowiadać aktywność antyestrogenowa. VAC wykazuje zdolność do kompetencyjnego wiązania z receptorami estrogenowymi alfa i beta oraz stymuluje ekspresję receptora progesteronowego [18]. Działanie terapeutyczne VAC w zespole napięcia przedmiesiączkowego przypisuje się ponadto działaniu dopaminergicznemu (VAC selektywnie wiąże się z receptorami dopaminowymi D2 w przysadce, hamując wydzielanie prolaktyny), naśladowaniu działania beta-endorfin, jak również aktywności agonistycznej w stosunku do receptorów opioidowych µ oraz δ [6, 19–23].

Wnioski

Zastosowanie preparatu Castagnus® u pacjentek z objawami zespołu napięcia przedmiesiączkowego znamiennie łagodzi objawy tego zespołu. 
Warto rozważyć zastosowanie preparatu Castagnus® jako pierwszej linii terapii zespołu napięcia przedmiesiączkowego u pacjentek z łagodnym lub umiarkowanym nasileniem objawów PMS.

Piśmiennictwo

1. Yonkers K.A., O’Brien P.M.S., Eriksson E. Premenstrual syndrome. Lancet 2008; 371: 1200–1210. 
2. Tkaczuk-Włach J., Sobstyl M., Syty K. i in. Zespół napięcia przedmiesiączkowego. „Przegląd Menopauzalny” 2009; 8 (6): 339–343.
3. Ryu A., Kim T.H. Premenstrual syndrome: A mini review. Maturitas 2015; 82 (4): 436–440.
4. Usman S.B., Indusekhar R., O’Brien S. Hormonal management of premenstrual syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008; 22: 251–260.
5. Nevatte T., O’Brien P.M.S., Bäckström T. et al. ISPMD consensus on the management of premenstrual disorders. Arch Womens Ment Health 2013; 16 (4): 279–291. 
6. Zahid H., Rizwani G. H., Ishaqe S. Phytopharmacological Review on Vitex agnus-castus: A Potential Medicinal Plant. Chinese Herbal Medicines, 2016; 8(1): 24–29.
7. Steiner M., Macdougall M., Brown E. The premenstrual symptoms screening tool (PSST) for clinicians. Arch Womens Ment Health 2003; 6: 203–209.
8. Management of premenstrual syndrome: Green-top Guideline No. 48. BJOG 2017; 124 (3): e73–e105.
9. Cerqueira R.O., Frey B.N., Leclerc E. et al. Vitex agnus-castus for premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder: A systematic review. Arch Womens Ment Health 2017; 20 (6): 713–719.
10. Csupor D., Lantos T., Hegyi P. et al. Vitex agnus-castus in premenstrual syndrome: A meta-analysis of doubleblind randomised controlled trials. Complementary Ther Med 2019; 47: 102–190.
11. Daniele C., Thompson Coon J., Pittler M.H. et al. Vitex agnus-castus. A systematic review of adverse events. Drug Safety 2005; 28 (4): 319–332.
12. van Die M.D., Burger H.G., Teede H.J. et al. Vitex agnus-castus extracts for female reproductive disorders: A Systematic review of clinical trials. Planta Med 2013; 79: 562–575.
13. Ooi S.L., Watts S., McClean R. et al. Vitex agnus-castus for the treatment of cyclic mastalgia: A systematic review and meta-analysis. J Women’s Health 2020; 29 (2): 262–278.
14. Rafieian-Kopaei M., Movahedi M. Systematic review of premenstrual, postmenstrual and infertility disorders of Vitex agnus-castus. Electronic Physician 2017; 9 (1): 3685–3689.
15. Verkaik S., Kamperman A.K., van Westrhenen R. et al. The treatment of premenstrual syndrome with preparations of Vitex agnus castus: a systematic review and meta-analysis. AJOG 2017; 217 (2): 150–166.
16. Loch E.G., Selle H., Boblitz N. Treatment of premenstrual syndrome with a phytopharmaceutical formulation containing Vitex agnus-castus. J Women’s Health Gender-Based Med 2000; 9 (3): 315–320.
17. Kilicdag E.B., Tarim E., Bagis T. et al. Fructus agni casti and bromocriptine for treatment of hyperprolactinemia and mastalgia. Int J Gynecol Obstet 2004; 85: 292–293.
18. Carmichael A.R. Can Vitex agnus-castus be used for the treatment of mastalgia? What is the current evidence? eCAM 2008; 5 (3): 247–250.
19. Meier B., Berger D., Hoberg E. et al. Pharmacological activities of Vitex agnus-castus extracts in vitro. Phytomedicine 2000; 7 (5): 373–381.
20. Samochowiec L., Juzyszyn Z. Właściwości farmakologiczne i kliniczne Vitex agnus-castus (niepokalanka pieprzowego). Farmacja Polska 2000; 56 (2): 61–63.
21. Webster D.E., Lu J., Chen S.N. et al. Activation of the opiate receptor by Vitex agnus-castus methanol extracts: Implication for its use in PMS. J Ethnopharmacol 2006; 106: 216–221.
22. Webster D.E., He Y., Chen S.N. et al. Opioidergic mechanisms underlying the actions of Vitex agnus-castus L. Biochem Pharmacol 2011; 81 (1): 170–177.
23. Wuttke W., Jarry H., Christoffel V. et al. Chaste tree (Vitex agnus-castus) — pharmacology and clinical indications. Phytomedicine 2003; 10 (4): 348–357.