Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w ciąży i połogu

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obejmuje zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną. Jest jednym z najczęstszych poważnych powikłań związanych z ciążą. Może powodować groźne dla życia konsekwencje, dlatego niezwykle ważne są działania profilaktyczne. Zespół ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego wydał szczegółowe wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia czynników ryzyka VTE. 

Epidemiologia

Obecnie VTE stanowi jedną z głównych przyczyn chorobowości i umieralności matczynej w krajach rozwiniętych. Zapadalność na nią ocenia się na 0,61–1,72 na 1000 porodów. Natomiast zapadalność na VTE w nieselekcjonowanej populacji kobiet w wieku rozrodczym sięga ok. 1 na 10 000 rocznie wśród kobiet niebędących w ciąży. U kobiet w ciąży i połogu ryzyko wystąpienia VTE jest więc blisko 4–5 razy większe niż u nieciężarnych kobiet w tym samym wieku [1]. 
Najczęściej VTE występuje w pierwszym trymestrze ciąży. Jej szczególne nasilenie obserwuje się w przypadku zapłodnienia in vitro. Kolejnym niebezpiecznym pod wieloma względami okresem dla kobiety jest połóg. Zaleca się, aby we wczesnym okresie ciąży u wszystkich pacjentek przeprowadzać ocenę ryzyka VTE. Należy ją powtarzać za każdym razem, gdy kobieta zostaje przyjęta do szpitala z powodu powikłań wymagających leżenia w łóżku, takich jak niepowściągliwe wymioty ciężarnych, stan przedrzucawkowy, plamienia lub krwawienia z dróg rodnych [2]. 

Etiopatogeneza

Ciąża zwiększa ryzyko VTE głównie dlatego, że nasilają się w tym czasie elementy składające się na triadę Virchowa, czyli zastój krwi, uszkodzenie naczyń oraz nadkrzepliwość. Powiększająca się macica powoduje zwiększenie ciśnienia wewnątrzbrzusznego i ucisk na żyłę główną dolną. To z kolei skutkuje zmniejszeniem prędkości przepływu krwi oraz wzrostem ciśnienia w żyłach kończyn dolnych. Także progesteron, którego stężenie zwiększa się fizjologicznie, prowadzi do wzrostu pojemności żył głębokich. Całość wywołuje względny zastój żylny, który zwiększa się wraz z wiekiem ciąży. Zwykle jest on bardziej nasilony w kończynie dolnej prawej. Uszkodzenie śródbłonka naczyń oraz zmiany prozakrzepowe także są spowodowane poszerzaniem się żył. Mogą się one utrzymywać do 6. tygodni po porodzie. Do zupełnie innego mechanizmu uszkodzenia naczyń dochodzi w trakcie porodów operacyjnych lub w przypadku ciąż nieprzebiegających w sposób prawidłowy. W prawidłowo przebiegającej ciąży fizjologicznie zwiększa się aktywność większości czynników krzepnięcia, natomiast zmniejsza się liczba czynników przeciwzakrzepowych i aktywność fibrynolityczna [1]. 

Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Sama ciąża tylko w połowie przypadków może być przyjęta jako przyczyna zatorowości płucnej. W pozostałych przypadkach diagnostyka ujawnia występowanie czynników ryzyka zakrzepicy żylnej. Do najczęściej wymienianych należą:

• trombofilie (mutacja czynnika V Leiden, niedobór białka C, S, mutacja G20210A genu protrombiny, niedobór antytrombiny III, nabyta hiperhomocysteinemia oraz niedobór reduktazy tetrahydrofolianowej),
• otyłość, 
• zaawansowany wiek kobiety ciężarnej, 
• żylaki kończyn dolnych, 
• unieruchomienie ponad 12 godzin, 
• operację cięcia cesarskiego (szczególnie ze wskazań nagłych), 
• stan przedrzucawkowy, 
• poród przedłużający się (> 12 godzin), 
• zakażenie uogólnione, 
• odwodnienie [3, 4]. 

Według badań czynnikami dającymi największe prawdopodobieństwo wystąpienia VTE są VTE w wywiadzie, rozpoznana trombofilia oraz niektóre choroby współistniejące, jak np. toczeń rumieniowaty układowy. Z kolei do czynników mających znaczenie po porodzie jako najistotniejsze wymienia się zabiegi operacyjne, w tym oczywiście cięcie cesarskie [1].

Objawy

Symptomatyka zatorowości płucnej jest bogata, co niestety wydłuża czas dokonania prawidłowego rozpoznania. Ponadto niektóre objawy, takie jak duszność czy tachykardia, mogą występować w ciąży samoistnie lub być objawem zupełnie innej choroby, np. nadczynności tarczycy [4]. Dodatkowe istotne elementy, takie jak unieruchomienie, nierówny rozmiar łydki, które różnią się o > 3 cm (mierzone 10 cm poniżej guzowatości piszczeli) lub jednostronny obrzęk, dotykający całej kończyny, uzasadniają rozpoczęcie dogłębnej diagnostyki [5].

Terapia ostrej zatorowości płucnej uzależniona jest od stanu klinicznego i w zależności od ryzyka zgonu oparta jest na trombolizie przy użyciu rekombinowanego aktywatora plazminogenu (recombinant tissue plasminogen activator – rtPA) i lekach przeciwkrzepliwych. 

Diagnostyka

Zatorowość płucna jest na tyle poważnym stanem, że rekomenduje się jednoznacznie przeprowadzenie pełnej diagnostyki łącznie z wykonaniem angiografii i tomografii komputerowej, o ile nie da się potwierdzić lub wykluczyć zatorowości za pomocą takich metod, jak oznaczenie poziomu D-dimeru czy ultrasonografii uciskowej żył kończyn dolnych. Szacowana dawka promieniowania pochłonięta przez płód w trakcie tomografii komputerowej jest najwyższa w trzecim trymestrze ciąży (ok. 0,1 mSv), ale i tak jest zdecydowanie niższa niż dawka uważana za bezpieczną dla płodu (50 mSv). Badanie echokardiograficzne powinno być wykonane w celu wykluczenia innych przyczyn duszności, a także ustalenia rokowania w zatorowości płucnej, co z kolei wpływa na strategię leczenia. 

Według zaleceń lekarz powinien zastosować także scyntygrafię perfuzyjną oraz perfuzyjno-wentylacyjną płuc jako kolejne kroki diagnostyczne, przed wykonaniem tomografii komputerowej [4].

Profilaktyka

U ciężarnych z grupy ryzyka profilaktykę przeciwzakrzepową należy rozpoczynać w tak wczesnym okresie ciąży, jak to jest praktycznie możliwe. Postępowanie z ciężarną powinno opierać się na strategii trójetapowej:

• Identyfikacji kobiet z grupy największego ryzyka. 
• Stratyfikacji ich w zależności od potrzeby profilaktyki.
• Wdrażania odpowiedniego postępowania dostosowanego do potrzeb [1]. 

Ciężarne można podzielić na 3 grupy pod względem ryzyka wystąpienia VTE. 

W grupie niskiego ryzyka wystąpienia powikłań są ciężarne poniżej 35. roku życia, nieposiadające dodatkowych współistniejących czynników ryzyka. W tej grupie działania profilaktyczne polegają na wczesnym uruchamianiu oraz prawidłowej podaży płynów. Ciężarne będące powyżej 35. roku życia, otyłe i po operacji cięcia cesarskiego obarczone są umiarkowanym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Natomiast pacjentki po przebytym incydencie zapalenia żył głębokich, zatorowości płucnej znajdują się w grupie wysokiego ryzyka. Zarówno w grupie umiarkowanego, jak i wysokiego ryzyka zaleca się stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (low molecular weight heparin – LMWH) [3]. 

Po porodzie siłami natury zaleca się podawanie dawki profilaktycznej LMWH u kobiet, u których występują co najmniej dwa czynniki ryzyka aż do zakończenia połogu lub do powrotu do normalnej aktywności ruchowej [3]. 

U kobiet, które przed ciążą stosowały warfarynę lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe, konieczne jest częste wykonywanie czułych testów do oznaczania gonadotropiny kosmówkowej (beta HCG) w momencie, kiedy planują ciąże. W przypadku uzyskania dodatniego testu należy przerwać podawanie warfaryny i rozpocząć podawanie heparyny. Powinno się to odbyć przed upływem 6 tygodni ciąży, co pozwoli uniknąć poronienia i embriopatii warfarynowej [1]. Jeżeli pacjentka nie chce wykonywać po porodzie samodzielnych wstrzyknięć LMWH i karmi piersią, w pierwszym lub drugim dniu po porodzie można rozpocząć podawanie z powrotem warfaryny. Najpierw zaleca się stosowanie jednocześnie warfaryny z heparyną, a podawanie LMWH można przerwać, jeżeli przez 2 kolejne dni międzynarodowy współczynnik znormalizowany (international normalized ratio – INR) mieścić się będzie w docelowym przedziale, to jest 2–3 [3]. 

Leczenie

Terapia ostrej zatorowości płucnej uzależniona jest od stanu klinicznego i w zależności od ryzyka zgonu oparta jest na trombolizie przy użyciu rekombinowanego aktywatora plazminogenu (recombinant tissue plasminogen activator – rtPA) i lekach przeciwkrzepliwych. Kluczowym momentem jest podjęcie decyzji na temat sposobu rozwiązania. Powinien on być omówiony z internistą i anestezjologiem. Możliwe są trzy scenariusze: oczekiwanie na poród spontaniczny, indukcja porodu oraz poród przez cięcie cesarskie. Paradoksalnie najlepszym z nich wydaje się poród indukowany, prowadzony bez znieczulenia. Mimo że nie możliwe jest wówczas dokładne zaplanowanie czasu rozwiązania, to daje szansę na szybkie uruchomienie i obarczone jest mniejszym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy żylnej [4].

Heparyny

Profilaktyka farmakologiczna VTE w okresie ciąży opiera się przede wszystkim na stosowaniu LMWH i polisacharydów, których działanie polega głównie na hamowaniu czynnika Xa oraz trombiny (IIa). Należy pamiętać, że ani heparyna niefrakcjonowana (unfractionated heparin – UFH), ani LMWH nie przechodzą przez łożysko, dlatego są w ciąży lekami przeciwkrzepliwymi z wyboru. Mimo to zarówno w ciąży, jak i w połogu, ze względu na mniejszą częstość występowania powikłań, takich jak małopłytkowość czy zaburzenia funkcji nerek, a także mniejsze ryzyko małopłytkowości wywoływanej przez heparynę (heparin induced thrombocytopenia – HIT) i zaniku kostnego w ciąży, zaleca się stosowanie LMWH w stosunku do heparyny niefrakcjonowanej. W czasie stosowania UFH, LMWH oraz warfaryny nie ma przeciwwskazań do karmienia piersią. Natomiast nowe leki przeciwzakrzepowe oraz fondaparynuks są przeciwwskazane w okresie karmienia piersią [2, 3]. 

Ciąża nie jest wskazaniem  do kosztownej diagnostyki trombofilii, jednak ze względu na ryzyko groźnych dla życia konsekwencji u kobiet z zakrzepicą w wywiadzie zalecono oznaczanie przeciwciał antyfosfolipidowych i diagnostykę  w kierunku przyczyn dziedzicznych. 

Częstość występowania HIT u ciężarnych jest nieznana. W populacji ogólnej ryzyko jest znacznie większe u osób stosujących heparynę niefrakcjonowaną w porównaniu do drobnocząsteczkowej. Małopłytkowość stwierdza się zwykle po 7–14 dniach stosowania preparatu. Małopłytkowość wywoływaną przez heparynę należy podejrzewać u pacjentek, u których po ekspozycji na heparynę liczba płytek zmniejszyła się o 30–50% [1]. 

Monitorowanie leczenia

W ciąży należy rozważyć monitorowanie leczenia za pomocą oznaczania aktywności anty-Xa 4 godziny po podaniu heparyny. Prawidłowa aktywność przy podawaniu heparyny raz na dobę powinna wynosić 0,6–1,0 j.m./ml. Przy długotrwałym stosowaniu nadroparyny wapniowej zaleca się także kontrolę stężenia potasu ze względu na ryzyko hiperkaliemii [3]. 
Wytyczne postępowania

Dawkę terapeutyczną heparyny należy stosować po porodzie u pacjentek po przebytych co najmniej dwóch incydentach VTE, natomiast w trakcie ciąży powinny otrzymywać dawkę profilaktyczną LMWH. Po porodzie zaleca się zastosowanie dawki terapeutycznej przez okres 6 tygodni. Taki sam schemat powinno się zastosować u pacjentek z przebytą idiopatyczną postacią VTE [3]. 

U kobiet z rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym oraz utratami wczesnych ciąż w przeszłości zaleca się stosowanie dawki profilaktycznej LMWH oraz małych dawek kwasu acetylosalicylowego i kontynuację leczenia do 6 tygodni po porodzie heparyną. W przypadku współistnienia zakrzepicy żylnej zaleca się stosowanie dawek leczniczych LMWH podczas ciąży i połogu [3]. 

U pacjentek, które chcą być znieczulone zewnątrzoponowo do porodu, a stosują leczenie przeciwkrzepliwe, nakłucie należy wykonać co najmniej 12 godzin po podaniu profilaktycznej dawki LMWH oraz 24 godziny po podaniu dawki terapeutycznej. W dniu porodu profilaktyczną dawkę LMWH podaje się po 3 godzinach od cięcia cesarskiego lub po 4 godzinach od usunięcia cewnika do znieczulenia zewnątrzoponowego [3]. 

Trombofilia

Na możliwość występowania trombofilii może wskazywać kilka przypadków:

• przebycie VTE, 
• wywiad położniczy obciążony: 
• nadciśnieniem, 
• zahamowaniem wzrostu wewnątrzmacicznego,
• wewnątrzmacicznym obumarciem płodu,
• przedwczesnym oddzieleniem prawidłowo usadowionego łożyska, 
• utratą wczesnych ciąż [3]. 

Ciąża nie jest wskazaniem do kosztownej diagnostyki trombofilii, jednak ze względu na ryzyko groźnych dla życia konsekwencji u kobiet z zakrzepicą w wywiadzie zalecono oznaczanie przeciwciał antyfosfolipidowych i diagnostykę w kierunku przyczyn dziedzicznych. Pełna ocena obejmuje ocenę obecności przeciwciał antyfosfolipidowych oraz pięciu dobrze scharakteryzowanych dziedzicznych trombofilii. Nie zaleca się wykrywania mutacji genu reduktazy metylenotetrohydrofolianu (MTHFR) ani oznaczania stężenia homocysteiny [1]. 

Czynnik V Leiden występuje u ok. 5% Europejek. Według badań czynnik ten pochodzenia ojcowskiego może wiązać się z ryzykiem nawrotowych utrat ciąż. Uważa się, że ryzyko stwierdzenia trombofilii jest największe, jeśli do zatorowości płucnej dochodzi w pierwszym trymestrze [6].

Piśmiennictwo

1. Bowman Z., Branch W. Profilaktyka przeciwzakrzepowa w czasie ciąży. Ginekologia po Dyplomie 2012; 5: 22–32.
2. Tomkowski W., Kuca P., Urbanek T. i wsp. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa — wytyczne profilaktyki, diagnostyki i terapii. Konsensus Polski 2017. Acta Angiologica 2017; 23 (2): 73–113.
3. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie stosowania heparyny drobnocząsteczkowej – nadroparyny wapniowej (Fraxiparine) w położnictwie i ginekologii. Ginekol Pol. 2011; 82: 230–233.
4. Lewandowski M., Lewandowska J., Czechowska M. i wsp. Poród drogami natury u ciężarnej z ostrą zatorowością płucną – opis przypadku i przegląd piśmiennictwa. Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia. 2012; 5 (2): 114–117. 
5. Malinowski A.K., Bomba-Opoń D., Parrish J. i wsp. Venous thromboembolism in obese pregnant women: approach to diagnosis and management. Ginekologia Polska 2017; 88 (8): 453–459.
6. Undas A. Leczenie przeciwkrzepliwe u kobiet w ciąży, w czasie porodu i połogu – bezpieczeństwo i skuteczność. Przegląd Lekarski 2015; 72: 217–222.