Dołącz do czytelników
Brak wyników

Temat numeru

5 maja 2021

NR 57 (Kwiecień 2021)

Zastosowanie izokonazolu 1% kremu dopochwowego w leczeniu infekcji pochwy
The use of 1% isoconazole in the form of a vaginal cream for the treatment of vaginal infections

42

Infekcje pochwy są jednym z najczęstszych powodów zgłaszania się kobiet po poradę ginekologiczną. Szacuje się, że ok. 70–75% dorosłych kobiet w wieku rozrodczym doświadcza w ciągu całego swojego życia co najmniej jednego epizodu kandydozy pochwy i sromu. Krem dopochwowy zawierający izokonazol 1% jest środkiem przeciwdrobnoustrojowym wykazującym szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego, działa także na bakterie Gram-dodatnie. Charakteryzuje go szybkie wchłanianie i korzystny profil bezpieczeństwa. Doświadczenie kliniczne pokazuje, że produkt leczniczy zawierający w składzie izokonazol azotanu jest skuteczny w stężeniu 1%, przy podawaniu raz na dobę przez okres siedmiu dni. Ten cykl leczenia pozwala na eliminację grzybów chorobotwórczych i zapobiega nawrotom patogenów powodujących zapalenie pochwy.

Infekcje pochwy są jednym z dominujących powodów zgłaszania się kobiet po poradę ginekologiczną. Mimo że problem ten występuje w całej populacji kobiet, infekcje pochwy najczęściej pojawiają się u młodych, aktywnych seksualnie kobiet oraz u kobiet dorosłych, jednak nie są one powszechne wśród dziewcząt przed okresem dojrzewania. Do częstych przyczyn schorzeń okolic intymnych zalicza się infekcje bakteryjne (stanowiące do 50% przypadków), kandydozę pochwy i sromu (do 39%) oraz zakażenia rzęsistkiem pochwowym (do 30%) [1]. Za przeważającą część przypadków grzybicy pochwy i sromu odpowiedzialne są drożdżaki z gatunku Candida albicans – stanowią one 85–90% zakażeń. Pozostałe infekcje najczęściej są spowodowane przez Candida (Torulopsis) glabrata i Candida tropicalis [2]. 

POLECAMY

Ocenia się, że ok. 70–75% dorosłych kobiet doznaje w ciągu całego swojego życia chociaż jednego epizodu kandydozy pochwy i sromu. Dodatkowo u 50% kobiet, u których wystąpiła kandydoza pochwy i sromu, dolegliwość ma charakter cykliczny. Najczęstszym objawem infekcji jest uciążliwe swędzenie okolic sromu. Często występuje również biała, grudkowata wydzielina z pochwy, pieczenie i ból sromu oraz dysuria lub dyspareunia [3]. Najbardziej narażone na kandydozę pochwy i sromu są kobiety poddane leczeniu immunosupresyjnemu, kobiety w ciąży, kobiety z niekontrolowaną cukrzycą, kobiety stosujące w przeszłości antybiotykoterapię, kobiety przyjmujące hormonalną terapię zastępczą lub kobiety zażywające glikokortykosteroidy. 

Mechanizm działania produktu leczniczego

Działanie terapeutyczne zastosowanego dopochwowo izokonazolu 1% polega na zahamowaniu biosyntezy ergosterolu, co prowadzi do dezorganizacji i uszkodzenia błony plazmatycznej grzyba. Powoduje to zachwianie równowagi metabolicznej, które skutkuje zahamowaniem wzrostu komórek grzyba lub ostateczną śmiercią komórki, oba te procesy mogą zachodzić jednocześnie [4]. 

Doświadczenie kliniczne wskazuje, że krem dopochwowy zawierający w składzie izokonazol 1% jest skuteczny przy podawaniu raz na dobę przez okres siedmiu dni. Po nałożeniu kremu dopochwowego zawierającego izokonazol 1% następuje tworzenie się osadu, a część substancji rozpuszcza się i przenika do nabłonka pochwy. Stężenie środka przeciwgrzybiczego w nabłonku i wydzielinie z pochwy utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego i minimalnego stężenia biocydów przez kilka dni [5].

Profil farmakologiczny 

Leczenie izokonazolem 1% w postaci kremu dopochwowego jest terapią miejscową, która nie wymaga wysokiego poziomu leku w osoczu. Po nałożeniu kremu dopochwowego powstaje osad, a część substancji rozpuszcza się i przenika do nabłonka pochwy. Po jednorazowym podaniu dopochwowym izokonazolu znakowanego radioaktywnie azotanem substancja była wchłaniana w mniej niż 10%, a cały wchłonięty azotan izokonazolu był całkowicie metabolizowany. Po dożylnym podaniu izokonazolu azotanu znakowanego 3 H jedna trzecia metabolitów została wydalona z moczem, dwie trzecie z kałem, a 75% dawki w ciągu pierwszych 24 godzin. Ponadto według Thomson Micromedex wchłonięty azotan izokonazolu jest szybko inaktywowany i wydalany z moczem i kałem w stosunku 1:2 [6]. 

Badania in vitro wykazały szerokie spektrum aktywności izokonazolu 1% w postaci kremu dopochwowego. Dowiedziono, że glukokortykoidy (walerianian diflukortolonu, hydrokortyzon) są zdolne do antagonizowania wpływu izokonazolu na bakterie i grzyby, gdy są obecne w większej proporcji niż środek przeciwgrzybiczy [7]. 

Działanie izokonazolu 1% na bakterie Gram-dodatnie 

Do bakteryjnego zakażenia pochwy bacterial vaginosis (BV) dochodzi na skutek zaniku prawidłowej flory bakteryjnej składającej się z pałeczek kwasu mlekowego (Lactobacilli) i nadmiernego, niekontrolowanego namnażania głównie bakterii beztlenowych (Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Bacteroides, Mycoplasma hominis, Mobiluncus spp.), które wytwarzają metabolity hamujące rozwój pałeczek Lactobacillus [8].

Innym stanem związanym z zaburzeniami jakościowego i ilościowego składu mikroflory pochwy jest zapalenie spowodowane przez bakterie funkcjonujące w warunkach tlenowych, nazywane tlenowym bakteryjnym zapaleniem pochwy lub aerobic vaginitis (AV). Ten typ infekcji charakteryzuje się zmniejszeniem liczby bakterii z rodzaju Lactobacillus i rozwojem mieszanej tlenowej flory pochwy, głównie ziarenkowców Gram-dodatnich: paciorkowców grupy B, Enterococcus spp., S. aureus oraz pałeczek Gram-ujemnych: E. coli [9]. 

Izokonazol 1% w postaci kremu dopochwowego jest wskazany w leczeniu grzybicy pochwy, w tym mieszanych zakażeń bakteriami Gram-dodatnimi. Mimo że bazy danych (PubMed oraz Embase) nie dysponują publikacjami na temat stosowania izokonazolu w zakażeniach pochwy o etiologii bakteryjnej lub mieszanej, wyszukiwanie literatury pozwoliło wskazać opracowania, w których dowiedziono aktywność przeciwbakteryjną izokonazolu w warunkach in vitro. 

Kessler i wsp. jako pierwsi zbadali aktywność przeciwbakteryjną izokonazolu w warunkach in vitro. Udowodnili, że działa on bakteriostatycznie na bakterie Gram-dodatnie, ale nie na bakterie Gram-ujemne [10]. Kolejne badania wykazały bakteriostatyczne i bakteriobójcze działanie izokonazolu na szersze grono potencjalnie patogennych gatunków bakterii takich jak: 

  • S. aureus, Staphylococcus haemolyticus, Propionibacterium acnes i Corynebacterium tuberculostearicum. Okazało się, że izokonazol jest skuteczny również w hamowaniu wielolekoopornego szczepu S. aureus (MRSA). 

Dane przedstawione przez Czajkę i wsp. sugerują, że działanie bakteriostatyczne i bakteriobójcze izokonazolu przeciwko bakteriom Gram-dodatnim może obejmować także wzrost ROS (ang. reactive oxygen species). Zwiększone stężenie ROS w komórkach bakterii prowadzi do powstania stresu oksydacyjnego, co skutkuje apoptozą. Staphylococcus aureus wytwarza przeciwutleniacz, który pomaga drobnoustrojowi uniknąć reaktywnych form tlenu wykorzystywanych przez układ odpornościowy gospodarza do zwalczania patogenów. Co ciekawe, badania wykazały, że izokonazol przeszedł przez ochronną powłokę S. aureus i indukował śmierć komórki poprzez wytworzenie ROS w jej wnętrzu [11]. 

Wykazano także, że izokonazol 1% kremu dopochwowego jest skuteczny w leczeniu łupieżu rumieniowego wywołanego przez bakterię Gram-dodatnią Corynebacterium minutissimum. Pozytywny efekt stosowania izokonazolu 1% kremu dopochwowego zaobserwowano również w leczeniu cięższej postaci grzybicy międzypalcowej (tinea pedis interdigitalis) z udziałem bakterii Micrococcus sedentarius, C. minutissimum oraz Brevibacterium epidermidis [12]. 

Należy dodać, że stosowanie antybiotyków jest czynnikiem zwiększającym zagrożenie oporności bakterii wśród zwierząt oraz ludzi. Natomiast krem dopochwowy zawierający 1% izokonazolu jest środkiem przeciwbakteryjnym, który nie jest konwencjonalnym antybiotykiem, nie przyczynia się do rozwoju oporności bakterii na antybiotyki. 

Skuteczność leczenia 

Głównym powodem braku efektywności leczenia nawrotowego zapalenia pochwy i sromu jest zbyt krótki okres terapii przeciwdrożdżakowej. Nawroty choroby zmuszają do stosowania dłuższych kursów leczenia (7–15 dni). 

Temat dotyczący czasu trwania miejscowej terapii przeciwgrzybiczej był wielokrotnie poruszany w badaniach klinicznych związanych z kandydozą pochwy i sromu. Na podstawie tych badań zostały zaprezentowane wnioski, które mówią, że dłuższe cykle leczenia są korzystniejsze pod względem eliminacji grzybów chorobotwórczych i zapobiegania nawrotom patogenów powodujących drożdżakowe zapalenie pochwy [13].

Z praktycznego punktu widzenia rozsądne wydaje się wybranie schematu o dłuższym czasie trwania i wyższej dawce dla pacjentów z przewlekłą i trudną do wyleczenia infekcją. Badania Gough i wsp. wykazały natomiast, że całkowita dawka zastosowanego miejscowo środka przeciwgrzybiczego jest tak samo ważna, jak czas trwania leczenia z punktu widzenia wyleczenia mikologicznego [14]. Z doświadczenia klinicznego wiadomo, że w przypadku infekcji pochwy skuteczne jest stosowanie produktu leczniczego codziennie przez siedem dni [15]. 

Również parametr określający minimalne stężenie hamujące (MIC) wskazuje na skuteczność tego produktu leczniczego w zwalczaniu grzybicy pochwy. Badania aktywności izokonazolu 1% kremu dopochwowego pokazały, że minimalne stężenie hamujące (MIC) izokonazolu wobec 186 szczepów Candida wynosiło 0,12–8 μg/ml, mniej więcej czterokrotnie mniej niż dla klokonazolu i fentikonazolu. Izokonazol 1% w postaci kremu dopochwowego okazał się lepszy od innych imidazoli, ponieważ 100% szczepów było hamowanych przez 4 μg/l izokonazolu. Ponadto izokonazol i butokonazol wykazały aktywność przeciwgrzybiczą wobec Candida albicans i były najbardziej aktywnymi związkami azolowymi w stosunku do 80 patogennych izolatów gatunku Candida [16]. 

W randomizowanym badaniu, które obejmowało 100 pacjentek z kandydozą pochwy potwierdzoną w badaniu mykologicznym, respondentki podzielono na dwie grupy po 50 osób. Po tygodniu 100% pacjentek leczonych klotrimazolem i 98% pacjentek leczonych izokonazolem miało ujemne wyniki badania mykologicznego. Po pięciu tygodniach wskaźniki wyleczenia klinicznego i mykologicznego wynosiły odpowiednio 74% dla klotrimazolu i 78% dla izokonazolu. W pojedynczej ślepej próbie z udziałem 152 kobiet, u których stwierdzono kandydozę pochwy, zastosowano dopochwowo 500 mg izokonazolu i 300 mg ekonazolu. Wskaźniki wyleczenia dla ekonazolu wynosiły 70,4% po 14 dniach i 63,2% po 28 dniach, a wskaźniki wyleczenia dla izokonazolu wynosiły odpowiednio 77,6% i 64,5% [6]. 

Podsumowanie 

Wzrost zachorowań na nawracającą kandydozę sromu i pochwy stanowi bodziec do poszukiwania skutecznych schematów leczenia. W leczeniu i profilaktyce wznowy infekcji grzybiczych pochwy wybierany jest krem dopochwowy zawierający 10 mg izokonazolu azotanu w 1 g kremu. Wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego, działa na dermatofity, drożdżaki, pleśniaki, jak również grzyby i bakterie Gram-dodatnie. Produkt leczniczy charakteryzuje się wysokim profilem bezpieczeństwa, jest łatwy w użyciu, efektywnie zapobiega nawrotom schorzenia i nie powoduje zmian w biocenozie pochwy. 

Bardzo ważnym rezerwuarem drożdżaków są nieleczeni partnerzy, którzy mogą mieć bardzo łagodne objawy albo nie mieć ich wcale. Wówczas mężczyzna zakaża wyleczoną już pacjentkę (tzw. zakażenie ping-pong) i wymaga leczenia. Zastosowanie produktu leczniczego pozwala na profilaktyczne leczenie również partnera pacjentki. 

 

Piśmiennictwo

  • Recommendations of the Polish Gynecological Society concerning application of GINEintima products in gynecology. Ginekol Pol 2014; 85 (7): 557–559.
  • Blostein F., Levin-Sparenberg E., Wagner J. et al. Recurrent vulvovaginal candidiasis. Annals of Epidemiology 2017; 27 (9): 575–582. 
  • Davis J., Harper A. Treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis. Am Fam Physician 2011; 83: 1482–1484.
  • Fromtling RA. Overview of medically important antifungal azole derivatives. Clin Microbiology Rev 1988; 1 (2): 187–217.
  • Summary of Product Characteristics (SmPC) Gino-Travogen, Bayer Portugal SA, 2007.
  • Thomson MICROMEDEX. MICROMEDEX Healthcare series, 2007.
  • Leyden J.J. Progression of interdigital infections from simplexto complex. J Am Acad Dermatol 1993; 28: 7–11.
  • Coudray M.S., Madhivanan P. Bacterial vaginosis – a brief synopsis of the literature. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2020; 245: 143–148.
  • Donders G., Bellen G., Rezebergac D. Aerobic vaginitis in pregnancy. BJO 2011; 118: 1163–1170.
  • Kessler H.J., Haude D., Schobel C. Study on isoconazole nitrate, a novel broad spectrum antimycotic, in animal experiments. Arzneimittelforschung 1979; 29: 1352–1357.
  • Czaika V.A. Reactive oxygen species and the bacteriostatic and bactericidal effects of isoconazole nitrate. Mycoses 2013; 56: 16–22.
  • Veraldi S. Isoconazole nitrate: a unique broad-spectrum antimicrobial azole effective in the treatment of dermatomycoses, both as monotherapy and in combination with corticosteroids. Mycoses 2013; 56: 3–15. 
  • Odds F.C. Candidosis of the genitalia. Candida and candidosis. Leicester University Press 1979: 101–112.
  • Gough D. The influence of dosage and duration of administration of miconazole on the cure and relapse of candidal vaginitis. R Soc Med Int Congr Symp 1979; 7: 15–20.
  • Sweetman S. Martindale. The complete drug reference. PhP, Pharmaceutical Press. Thirthyfourth Edition 2005.
  • Molina J.M., Llosá J., Martinez Brocal A., Ventosa A. In vitro activity of cloconazole, sulconazole, butoconazole, isoconazole, fenticonazole, and five other antifungal agents against clinical isolates of Candida albicans and Candida spp. Mycopathologia 1992; 118 (1): 15–21.
     

Przypisy