Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy

29 sierpnia 2018

NR 41 (Sierpień 2018)

Zaburzenia miesiączkowania u otyłych dziewcząt

449

Otyłość wieku rozwojowego jest obecnie problemem zdrowotnym który osiągnął rozmiary epidemii. Pojawienie się otyłości w wieku dziecięcym lub młodzieńczym u dziewcząt może istotnie modulować przebieg dojrzewania. Zaburzenia hormonalne związane z otyłością takie jak insulinooporność i hiperandrogenizm mogą w przyszłości być przyczyną całego spektrum zaburzeń miesiączkowania u młodocianych. Utrzymująca się otyłość z towarzyszącymi innymi składowymi zespołu metabolicznego (ZM) jest także istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju zespołu policystycznych jajników (PCOS) który, jest obecnie najczęstszą przyczyną niepłodności u kobiet. W poniższym artykule przedstawiono zagadnienia związane z wpływem otyłości i jej powikłań metabolicznych na przebieg pokwitania, rozwój zaburzeń miesiączkowania i ryzyko rozwoju PCOS u dziewcząt i młodych kobiet.

W dzisiejszych czasach otyłość jest jedną z wiodących przyczyn zachoowalności oraz śmiertelności na świecie. Zatrważającym zjawiskiem jest ciągle wzrastająca liczba otyłych dzieci. Okres dzieciństwa i dojrzewania to czas krytyczny w rozwoju otyłości, który niesie ze sobą poważne konsekwencje w wieku dorosłym. To właśnie wtedy zaczynają rozwijać się liczne powikłania otyłości, w tym zaburzenia gospodarki węglowodanowej, lipidowej oraz nadciśnienie tętnicze. Nadmierna ilość tkanki tłuszczowej ma także znaczący wpływ na przebieg okresu pokwitania. U dziewczynek jest powodem przyspieszonego dojrzewania i zaburzeń miesiączkowania w późniejszym okresie. Co więcej, prowadzi do istotnych zaburzeń hormonalnych, m.in. do hiperinsulinemii, hiperadrogenizmu, nieregularnych i bezowulacyjnych cykli miesiączkowych, co wchodzi w skład objawów zespołu policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS).

Otyłość jako problem społeczny

Jakkolwiek w dalekiej przeszłości nadmierna ilość tkanki tłuszczowej była oznaką dobrobytu i wysokiego statusu społecznego, tak teraz otyłość uznawana jest za chorobę, która niesie ze sobą poważne, a nierzadko śmiertelne konsekwencje dla zdrowia człowieka. W czasach średniowiecza była symbolem zamożności, kiedy to dla większości ludności żywność była towarem deficytowym i rzadko najadano się do syta. W okresie baroku okrągłe ludzkie kształty były wręcz adorowane, co widać na obrazach wybitnych malarzy, m.in. Rubensa sławiącego kobiety z pokaźną nadwagą. Długo pogląd ten nie ulegał zmianie i stosunkowo niedawno zaczęto dostrzegać negatywne konsekwencje nadmiernej masy ciała. Dopiero w 1985 r. Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization – WHO) zakwalifikowała otyłość jako oddzielną jednostkę chorobową [1]. 
Otyłość spowodowana jest nadmierną podażą energii w stosunku do jej wydatkowania. W codziennej praktyce lekarskiej, a także w przeprowadzanych badaniach populacyjnych najprostszym i najpowszechniej stosowanym wskaźnikiem do rozpoznawania nadwagi i otyłości jest wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI), który uzyskuje się, dzieląc masę ciała (kg) przez wzrost do kwadratu (m2). U dorosłych za punkt odcięcia w rozpoznaniu nadwagi i otyłości uznaje się odpowiednio BMI 25 kg/ m2 oraz 30 kg/ m2, natomiast u dzieci należy posiłkować się siatkami centylowymi odnoszącymi się do płci i wieku. W ten sposób nadwagę rozpoznaje się pomiędzy 85.–95. centylem, natomiast otyłość powyżej 95. centyla dla płci i wieku.
Aktualnie problem otyłości osiągnął rozmiary światowej epidemii [2]. Dotyczy on nie tylko dorosłych, ale coraz częściej dotyka populacji dziecięcej. Według WHO otyłość jest najbardziej rozpowszechnionym problemem zdrowotnym wśród dzieci. W krajach rozwiniętych jest najczęściej występującą przewlekłą chorobą metaboliczną dzieci i młodzieży [3–5]. Na przestrzeni ostatnich lat obserwowany jest istotny wzrost odsetka dzieci z nadmierną masą ciała [6, 7]. Problem ten osiągnął niewyobrażalny rozmiar w Stanach Zjednoczonych, gdzie aż jedna trzecia dorosłych i 17% tamtejszych dzieci i młodzieży jest otyłych [8, 9]. W Europie sytuacja przedstawia się nieco lepiej, z otyłością i nadwagą zmaga się ok. 20% populacji dziecięcej [10]. Trend jest jednak podobny – sytuacja ta dotyka coraz większą liczbę dorastających Europejczyków. Według ostatnich wieloośrodkowych badań w Polsce, co siódme dziecko w wieku wczesnoszkolnym ma nadmierną masę ciała, natomiast ok. 4% dzieci w tym wieku jest otyłych [11]. 

Otyłość a przebieg pokwitania

Pokwitanie jest regulowane przez oś podwzgórze–przysadka–gonady. Fizjologiczne dojrzewanie u dziewczynek powinno się rozpocząć między 8.–13. rokiem życia, kiedy to neurony jąder łukowatych podwzgórza zaczynają w sposób pulsacyjny wydzielać gonadoliberynę (GnRH), czyli hormon uwalniający gonadotropiny z przedniego płata przysadki. Gonadotropiny przysadkowe (hormon folikulotropowy – FSH oraz luteotropowy – LH), wydzielane pulsacyjnie przez przysadkę, pobudzają z kolei jajniki do produkcji żeńskich hormonów płciowych odpowiedzialnych za rozwój II- i III-rzędowych cech płciowych. Za początek pokwitania u płci żeńskiej uważa się powiększenie gruczołów sutkowych, następnie pojawia się owłosienie łonowe, skok wzrostowy, a na końcu pierwsza miesiączka, zwana menarche. 
Przedwczesne dojrzewanie płciowe rozpoznaje się u dziewcząt przed ukończeniem 8. roku życia i dzieli się je na centralne, czyli prawdziwe, zależne od GnRH oraz obwodowe, czyli rzekome, zależne od nieprawidłowego wydzielania hormonów płciowych.
Początek i poszczególne etapy dojrzewania u dziewcząt zależą od wielu czynników. Poza uwarunkowaniami genetycznymi, rasą oraz czynnikami środowiskowymi, ogromne znaczenie ma stan odżywienia. Wiek dojrzewania wydaje się bardziej powiązany z osiągnięciem odpowiedniej masy ciała a nie określonego wieku chronologicznego. Zgodnie z teorią minimalnej masy ciała wysuniętą przez Frischa i Revelle’a na początku lat 70. XX w., zawartość tkanki tłuszczowej u kobiety potrzebna do wystąpienia i utrzymania prawidłowego cyklu miesiączkowego powinna wynosić odpowiednio co najmniej 22% i 17% w stosunku do całkowitej masy ciała, czyli ok. 48 kg [12, 13]. Stopień odżywienia ma niezaprzeczalny wpływ na wystąpienie miesiączki, co potwierdzają badania, w których miesiączkujące dziewczynki miały istotnie wyższe BMI, większe obwody w pasie i biodrach od swoich niemiesiączkujących jeszcze rówieśniczek [14, 15]. Liczne badania pokazują, że trend obniżania się wieku pojawienia się pierwszej miesiączki u dziewczynek jest związany ze wzrostem częstości występowania otyłości u dzieci, co ma miejsce szczególnie w krajach rozwiniętych [14, 16]. Wiele przekrojowych prac badawczych prezentuje istotny związek pomiędzy otyłością nastolatków płci żeńskiej a wcześniejszym menarche, przyspieszonym tempem wzrastania, skokiem wzrostowym, a także przedwczesnym pojawieniem się piersi oraz włosów łonowych [17–19]. Aktualne badania pokazują, że potencjalne mechanizmy pobudzające procesy dojrzewania u dziewcząt z nadmierną masą ciała (zarówno centralne, jak i obwodowe) są związane z nadmiarem leptyny, hiperinsulinemią oraz insulinoopornością, a także ze zwiększonym stężeniem androgenów i estrogenów. Te skomplikowane mechanizmy hormonalne są ze sobą powiązane na różnych płaszczyznach, wiele z nich ma wspólne punkty uchwytu i niełatwe jest jednoznaczne ich usystematyzowanie.
Leptyna jest hormonem wydzielanym przez tkankę tłuszczową, która kontroluje łaknienie, pobudzając uczucie sytości. To produkt genu otyłości OB, informujący podwzgórze o ilości zgromadzonej na obwodzie tkanki tłuszczowej. Wyniki badań naukowych pokazują, że stężenie leptyny u osób otyłych jest zwiększone, co może mieć związek z opornością na leptynę w tej grupie pacjentów [20, 21]. Wykazano, że leptyna stymuluje pulsacyjne wydzielanie gonadotropin w przysadce (głównie LH) oraz pobudza receptory w neuronach dla GnRH w podwzgórzu. Zwiększenie stężenia leptyny związane z przyrostem tłuszczowej masy ciała powoduje obniżenie poziomu neuropeptydu Y oraz beta-endorfiny, co aktywuje „dojrzały wzór pulsacji LH”, a przez to dojrzewanie płciowe. Zjawiska te mogą odpowiadać za mechanizm przedwczesnego dojrzewania typu centralnego u otyłych dziewcząt [22]. Opisano przypadek nastolatki z wrodzonym niedoborem leptyny i hipogonadyzmem hipogonadotropowym. Substytucja leptyną u tej pacjentki doprowadziła do aktywacji wydzielania gonadotropin oraz pierwszej miesiączki, co tylko potwierdza opisywane wyżej koncepcje [23].
Hiperinsulinemia oraz insulinooporność to kolejne zaburzenia nierozerwalnie związane z otyłością. Coraz częściej pojawiają się one już u małych dziewczynek z nadmierną masą ciała. Oporność na insulinę, wywołana nadmiernym rozrostem tkanki tłuszczowej, powoduje kompensacyjnie nadmierne wydzielane insuliny przez komórki beta wysp trzustki, prowadząc do hiperinsulinemii. Hormon ten działa na organizm w sposób plejotropowy, czyli wielokierunkowo. Analogicznie insulina, a właściwie jej nadmiar, przyczynia się do przyspieszonego pokwitania za pomocą różnych mechanizmów. Jednym z nich jest zmniejszenie w surowicy stężenia białka wiążącego hormony płciowe (SHBG), co powoduje z kolei zwiększenie stężenia wolnych estrogenów, które w tym przypadku odpowiadają za wcześniejszy rozwój gruczołów piersiowych u dziewczynek [21]. Nadmiar insuliny prowadzi także do zmniejszenia syntezy białka wiążącego insulinopodobny czynnik wzrostu (IGFBP-1), co skutkuje zwiększeniem stężenia wolnego IGF-1 [24]. W tym mechanizmie następuje akceleracja wzrostu i wieku szkieletowego [25, 26]. Kolejnym udowodnionym działaniem insuliny jest uwrażliwienie receptorów w komórkach tekalnych jajników na działanie LH, a przez to zwiększenie poziomu produkowanych przez nie androgenów [27]. Badania potwierdzają także, że zarówno insulina, jak również IGF-1 pobudzają steroidogenezę nadnerczową oraz poprawiają odpowiedź komórek nadnerczowych na działanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) [28]. Aczkolwiek mechanizmy te wciąż pozostają niejasne i wymagają dalszych obserwacji.
Hiperandrogenizm to kolejna cecha, która bardzo często charakteryzuje przedwcześnie dojrzewające otyłe dziewczęta. Stężenie wolnych androgenów jest u nich zwiększone z powodu obniżonego SHBG, a także wskutek zwiększonej steroidogenezy nadnerczowej oraz jajnikowej na skutek mechanizmów opisanych powyżej [29]. W tym przypadku przyspieszone pokwitanie ma obraz kliniczny pubarche, czyli pojawienia się owłosienia łonowego, co przypomina przedwczesne dojrzewanie w przebiegu wrodzonego przerostu nadnerczy [30]. Otyłości często towarzyszy uogólniona reakcja zapalna i zwiększone stężenie cytokin, które również powodują zwiększoną syntezę androgenów [31]. Ponadto w wyniku gromadzenia się nadmiernej ilości tkanki tłuszczowej następuje w niej wzmożona aromatyzacja androgenów do estrogenów.
Podsumowując, przyspieszony wzrost i wiek kostny u otyłych dziewczynek najprawdopodobniej wywołany jest zwiększonym stężeniem insuliny, IGF-1, ale również w ogromnej mierze nadmiarem androgenów, które odpowiadają także za pubarche. Przedwczesne powiększenie się gruczołów piersiowych (thelarche) jest u nich spowodowane nadmiarem wolnych estrogenów w wyniku zmniejszonego stężenia SHBG oraz zwiększonej aromatyzacji androgenów w nadmiernie rozwiniętej tkance tłuszczowej. Leptyna z kolei stymuluje początek pulsacyjnego wydzielania gonadotropin, które jest odpowiedzialne za inicjację centralnego dojrzewania. Całokształt tych procesów składa się na złożony mechanizm przedwczesnego pokwitania u dziewczynek z otyłością i wszystkimi jej implikacjami.

Zaburzenia metaboliczne i hormonalne u dziewcząt z otyłością

Już w okresie dzieciństwa zaczynają rozwijać się liczne powikłania otyłości, mające swoje konsekwencje w późniejszym okresie życia. Są to głównie zaburzenia metaboliczne oraz hormonalne.U otyłych młodocianych nierzadko obserwuje się podwyższone wartości ciśnienia tętniczego krwi. Na rozwój nadciśnienia mają u nich wpływ leptyna oraz insulina, które zwiększają napięcie układu współczulnego. Ponadto insulina wzmaga retencję sodu w nerkach. W patogenezie nadciśnienia tętniczego w tej grupie pacjentów dużą rolę odgrywają także stres oksydacyjny oraz dyslipidemia prowadzące do zwiększenia sztywności i grubości ścian tętnic [32].
Problem zaburzeń lipidowych dotyczy ponad połowy otyłych dzieci [33]. Należą do nich: hipertrójglicerydemia, obniżony poziom cholesterolu HDL (high-density lipoprotein), podwyższony poziom cholesterolu LDL (low-density lipoprotein) i wolnego cholesterolu, a także podwyższony poziom VLDL (very low density lipoprotein), które obarczone są szczególnym potencjałem miażdżycogennym.
Kolejnym skutkiem nadmiernej masy ciała są zaburzenia gospodarki węglowodanowej prowadzące do rozwoju cukrzycy typu 2 (diabetes mellitus 2 – DM2). Udowodniono, że najistotniejszym czynnikiem ryzyka wystąpienia DM2 jest nadmierna masa ciała [34]. Tutaj główną rolę odgrywa insulinooporność prowadząca do nieprawidłowej tolerancji glukozy oraz hiperinsulinemii, a następnie do niewydolności komórek beta trzustki w zakresie wydzielania tego hormonu. Insulinowrażliwość w ok. 50% uwarunkowana jest osobniczą zmiennością i czynnikami genetycznymi, natomiast pozostałe 50% zależy od aktywności fizycznej i stopnia otyłości [35].
Zaburzenia opisane powyżej łączy w całość zespół metaboliczny (ZM), który został dobrze udokumentowany u otyłych dorosłych. Aktualnie obserwuje się zwiększone zainteresowanie tym zespołem także w grupie otyłych dzieci i nastolatków. Zespół metaboliczny nie jest uznawany za jednostkę chorobową, natomiast za grupę objawów, które mają ścisły związek z rozwojem chorób układu sercowo-naczyniowego w przyszłości. Do składowych ZM zalicza się otyłość brzuszną, hipertrójglicerydemię, obniżony poziom HDL, podwyższone ciśnienie tętnicze i nieprawidłową glikemię na czczo, a do rozpoznania niezbędne jest spełnienie 3 z 5 kryteriów, przy czym konieczna jest obecność otyłości brzusznej jako jednego z kryteriów. W badaniu Coviello i wsp. wykazano, że dorastające dziewczęta z PCOS, a także dziewczęta z hiperandrogenemią mają podwyższone ryzyko wystąpienia u nich MS. Z kolei hiperandrogenemia zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju MS niezależnie od otyłości i insulinooporności [36]. 
Nie można zapominać o tym, że z otyłością kobiet i nastolatek poza szeroko opisywanymi zaburzenia metabolicznymi i sercowo-naczyniowymi wiążą się także problemy natury ginekologicznej. Są to zaburzenia miesiączkowania, problemy z płodnością czy coraz częściej rozpoznawany PCOS.
Zaburzenia miesiączkowania u otyłych kobiet są zjawiskiem powszechnym i występują znamiennie częściej w porównaniu do kobiet z prawidłową masą ciała [37, 38]. Pojawiają się one pod różnorodnymi postaciami [39]. Biorąc pod uwagę częstość występowania krwawienia, obserwuje się u nich rzadkie miesiączki (oligomenorrhoea), brak miesiączki (amenorrhoea) oraz nieregularne miesiączki. Ponadto mogą występować u nich obfite krwawienia (polymenorrhoea), a także plamienia śródmiesięczne. Mechanizmy powstawania wymienianych zaburzeń mają podłoże hormonalne. Odpowiedzialne za te nieprawidłowości są insulina, androgeny, SHBG oraz estrogeny [40].
W badaniu Douchi i wsp. przeanalizowano nieregularnie miesiączkujące otyłe kobiety i wykazano, że związek z występowaniem tych zaburzeń ma otyłość brzuszna, zdefiniowana wskaźnikiem talia-biodra (waist-hip ratio – WHR) > 0,80, a nadmierna tkanka tłuszczowa zgromadzona w dolnych partiach ciała (otyłość biodrowa) – WHR < 0,73 nie ma wpływu na zaburzenia cyklu miesięcznego [41].
Nieregularne miesiączki są zjawiskiem normalnym w ciągu pierwszych dwóch lat od menarche. Okres pomiędzy krwawieniami nie powinien jednak wtedy przekraczać 20–45 dni. W tym czasie duża liczba cykli, o ile nie większość, jest bezowulacyjnych [42]. Wynika to z niedojrzałości osi podwzgórze–przysadka–jajnik. Mniej więcej u połowy nastolatek miesiączkujących nieregularnie przyczyną jest niedojrzałość neuroendokrynna, a u połowy z nich nieprawidłowo wysoki poziom androgenów [43]. W pierwszym przypadku cykle występują bez lub ze skróconą fazą lutealną, a nieprawidłowości te ustępują samoistnie z biegiem czasu. Dlatego tak ważny jest dokładny wywiad, badanie fizykalne oraz wybrane testy laboratoryjne, by zróżnicować te przejściowe, zupełnie fizjologiczne nieregularności od prawdziwych zaburzeń menstruacji.
Jedną z głównych przyczyn zaburzeń hormonalnych u otyłych dziewcząt jest nadprodukcja insuliny spowodowana insulinoopornością wywołaną nadmiarem tkanki tłuszczowej. Hiperinsulinizm diagnozuje się określeniem stężenia glukozy i insuliny na czczo oraz wskaźnikiem HOMA, który nie powinien przekraczać 1. Często można obserwować u takich pacjentek zmiany skórne nazywane rogowaceniem ciemnym, określane też jako acathosis nigricans. Lokalizują się one głównie w okolicach pach oraz szyi i dają wrażenie, jak gdyby skóra była zabrudzona. To objaw hiperinsulinemii, który można dostrzec gołym okiem. Działaniem nadmiaru insuliny na układ endokrynny jest zmniejszenie stężenia we krwi SHBG, przez co wzrasta ilość wolnych androgenów i estrogenów. 
W praktyce hiperandrogenizm najczęściej określa się stężeniem testosteronu, dehydroepiandrosteronu oraz androstendionu we krwi, które są znamiennie częściej zwiększone u otyłych kobiet [44, 45]. Oprócz rzadkich miesiączek częstą manifestacją kliniczną nadmiaru androgenów u dziewcząt jest hirsutyzm, trądzik, łojotok, rzadziej łysienie. Hirsutyzm to nadmierne owłosienie typu męskiego, najczęściej na twarzy, brzuchu i udach oraz w okolicy klatki piersiowej i sutków. Nasilenie hirsutyzmu ocenia się w skali Ferrimana i Gallweya. Nie jest on chorobą, ale wstydliwym kłopotem, z którym boryka się wiele dorastających dziewcząt z nadwagą. Kolejnym mechanizmem prowadzącym do hiperandrogenizmu u kobiet z otyłością jest pobudzenie na steroidogenezy jajnikowej i nadnerczowej przez nad...

Dalsza część jest dostępna dla użytkowników z wykupionym planem

Przypisy