Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy

29 sierpnia 2018

NR 41 (Sierpień 2018)

Wykorzystanie srebra jonowego w ginekologii jako alternatywa dla antybiotykoterapii

0 3532

Oporność na antybiotyki oraz zróżnicowanie mikroorganizmów powodujących infekcje u pacjentek to niezwykle ważny problem współczesnej ginekologii. Istotnym wyzwaniem staje się poszukiwanie alternatywnych metod leczenia zakażeń. Powszechność preparatów zawierających jony srebra, cena i ich korzystny profil powodują, że mogą one stanowić atrakcyjne rozwiązanie dla pacjentek ginekologicznych oraz lekarzy szukających metod leczenia trudnych sytuacji klinicznych. W opracowaniu autorzy zwracają szczególną uwagę na możliwości, jakie daje zastosowanie środków leczniczych zawierających jony srebra oraz na nowe technologie wprowadzane do współczesnej terapii.

Współczesna medycyna dysponuje szerokim wachlarzem środków zwalczających drobnoustroje, jednak ogromnym problemem, który znacznie utrudnia i przedłuża terapię zakażeń, staje się narastająca lekooporność, w tym antybiotykooporność [1]. Dlatego wciąż poszukiwane są środki, które poprawią jakość i skrócą czas leczenia infekcji, a ryzyko wystąpienia objawów ubocznych będzie jak najmniejsze. Jedną z alternatywnych względem antybiotyków metod zwalczania patogenów jest użycie srebra, które stosowano już od czasów starożytnych. Przełom w jego użyciu nastąpił pod koniec XIX w., kiedy niemiecki ginekolog Carl Crede rozpoczął profilaktykę ślepoty poporodowej spowodowanej przez dwoinkę rzeżączki 1-procentowym roztworem azotanu srebra. 
W ostatnich dziesięcioleciach pochodne srebra znalazły nowe zastosowania medyczne. Można do nich zaliczyć krem z sulfadiazyną srebra wykorzystywany w leczeniu ran oparzeniowych i infekcji skórnych, nylonowe włókna powlekane srebrem, opatrunki lub cewniki używane w szczególności w terapii infekcji bakteriami odpornymi na antybiotyki [2–4]. Jony srebra są również wykorzystywane do wielu celów niemedycznych, np. urządzenia elektryczne są powlekane powoli uwalniającym się nanosrebrem [5].

POLECAMY

Zakażenia pochwy u kobiet

Infekcje pochwy u kobiet są jednym z najczęstszych schorzeń ginekologicznych, z którymi pacjentki zgłaszają się do gabinetów ginekologicznych. Prawidłowa mikroflora pochwy składa się głównie z Lactobacillus spp., które poprzez wytwarzanie kwasu mlekowego utrzymują niski poziom pH. Efektem takiego działania jest hamowanie wzrostu patogenów i zapobieganie infekcjom. Mimo że etiologia zakażeń jest często wieloczynnikowa, do większości z nich dochodzi w wyniku zaburzenia równowagi w prawidłowym ekosystemie pochwy [6]. Jako że jest to jedna z najczęstszych jednostek chorobowych w codziennej praktyce lekarza ginekologa, zwykle bywa rozpoznawana empirycznie, a tylko czasami przy użyciu metod molekularnych wykonywanych na wymazie z pochwy [7, 8]. Prawidłowa diagnostyka powinna jednak być oparta na współpracy lekarza i mikrobiologa, a leczenie – na rozpoznaniu etiologicznym w oparciu o kryteria kliniczne, mikrobiologiczne oraz biochemiczne [6].
W okresie perimenopauzalnym w organizmie kobiety w sposób fizjologiczny zostaje zachwiana równowaga w mikroflorze dróg rodnych, co sprzyja występowaniu bakteryjnego zapalenia pochwy (bacterial vaginosis – BV) i powikłanej kandydozy sromu i pochwy (vulvovaginal candidiasis – VVC). Dzieje się tak ze względu na obniżenie poziomu estrogenów, a co za tym idzie – zmniejszenie poziomu pałeczek kwasu mlekowego i zwiększenie pH. Wszystko to prowadzi do zwiększonej kolonizacji pochwy przez szkodliwe mikroorganizmy (np. Enterobacter, Escherichia coli, Candida i Gardnerella) [9, 10].
Rzadszym schorzeniem u kobiet występującym przed menopauzą jest nawracająca kandydoza sromowo-pochwowa, która dotyka do 5% tych pacjentek. Ta jednostka chorobowa bywa błędnie diagnozowana, ponieważ objawy przedmiotowe i podmiotowe nie są swoiste, dlatego badania i testy mikrobiologiczne są niezbędne, aby potwierdzić rozpoznanie [11].
Kolejnym wyszczególnianym schorzeniem jest aerobowe zapalenie pochwy (aerobic vaginitis – AV), które wiąże się z drobnoustrojami tlenowymi, głównie streptokokami grupy B i E. coli. Podobnie jak w przypadku BV, u kobiet cierpiących z powodu AV stężenie mleczanu pochwowego jest zmniejszone [8].
U 40–80% kobiet aktywnych seksualnie stwierdza się kolonizację dolnych odcinków narządów płciowych przez Ureaplasma urealyticum [12].
Infekcje są również najczęstszymi powikłaniami zabiegów chirurgicznych w ginekologii. Źródłem tych zakażeń są: zanieczyszczenie miejsca operacji, flora skóry oraz pochwy. Bakteryjne zakażenie pochwy jest istotnym czynnikiem ryzyka zakażeń miejsca operowanego [13].

Narastająca oporność na antybiotykoterapię w zakażeniach ginekologicznych

W leczeniu nawracających bakteryjnych zapaleń pochwy często stosuje się powtarzane schematy antybiotykoterapii, jednak ekspozycja na te same preparaty powoduje zwiększoną lekooporność drobnoustrojów, a ponadto w sposób istotny zaburza mikroflorę pochwy. Mimo udowodnionej skuteczności antybiotykoterapii w leczeniu zakażeń ginekologicznych, wiele publikacji opisuje niedoskonałości takiego leczenia, które często może być niewystarczające [14]. W literaturze można znaleźć sporo doniesień na temat oporności na powszechnie stosowany lek – metronidazol [6]. Częsta nawrotowość infekcji może być związana z niekompletną eradykacją bakterii [15, 16].

Mechanizm działania srebra jonowego

Srebro jonowe (Ag+) wykazuje silne działanie biobójcze w stosunku do szerokiego spektrum bakterii (E. coli, S. aureus, Klebsiella spp. i Pseudomonas spp., Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis) oraz grzybów (Candida albicans i Candida glabrata). Takie oddziaływanie udaje się osiągnąć nawet przy małych stężeniach mikromolowych [17–20]. Mechanizm działania antybakteryjnego srebra zjonizowanego nie jest specyficzny, co poszerza jego spektrum aktywności. Srebro w postaci metalicznej (Ag⁰) jest mikrobiologicznie nieaktywne, jednak reaguje z wilgocią na skórze bądź ropą i wówczas dochodzi do jego jonizacji. Jony Ag+ mają zdolność reakcji z grupami donorów elektronów, takimi jak tiole, karboksylany, amidy, imidazole czy indole, które ukierunkowane są na białka i enzymy związane z błoną komórkową mikrobów oraz na zasady wchodzące w skład DNA [21–23]. Ich celem jest wywołanie zmian strukturalnych w błonach bakteryjnych [17]. Jednym z aminokwasów będących składnikiem ściany komórkowej bakterii jest cysteina zawierająca grupę tiolową (-SH). Grupy te mają zdolność łączenia się, dzięki czemu tworzą łańcuchy polipeptydowe odpowiedzialne za stabilność struktur bakterii. To właśnie na te grupy oddziałują jony srebra, usuwając z nich atomy wodoru, co w efekcie prowadzi do odwodnienia, uszkodzenia oraz śmierci komórki [24]. Ponadto jony srebra powodują hamowanie enzymów łańcucha oddechowego, a w konsekwencji rozprzężenie procesu oddychania i syntezy ATP [25], wytwarzanie reaktywnych form tlenu [26, 27] oraz wywołanie zmian w DNA wpływających na zdolność replikacji chromosomów i zahamowanie wzrostu oraz podziałów komórkowych drobnoustrojów [5, 20]. Wyniki badań przeprowadzonych na modelowej bakterii E. coli wykonane za pomocą mikrospektroskopii w podczerwieni z synchrotronową transformatą Fouriera (sFTIR) wykazały, że obserwowane zmiany biochemiczne były ściśle zależne od stężenia Ag+ oraz warunków wzrostu (stres wywołany inokulacją komórek) [28]. Wykazano, że hamujące działanie jonów srebra jest skierowane przeciwko lipidom, a w dużych stężeniach przeciwko białkom, powodując utratę konformacji α-helisy. Niestety, srebro jonowe pod wypływem czynników zewnętrznych, takich jak światło, temperatura czy związki organiczne bądź nieorganiczne, przechodzi do formy metalicznej, tracąc swoje zdolności mikrobójcze. Srebro metaliczne kumuluje się w tkankach, w których hamuje proces ziarninowania rany.

Nanosrebro

Nanotechnologia umożliwia dostosowywanie właściwości materiałów do potrzeb poprzez kontrolowanie ich wielkości. Wykazano, że nanocząsteczki srebra (Ag NP) mają silne właściwości antybakteryjne [29, 30].
Niższa tendencja srebra do wywoływania oporności bakterii wynika ze złożonej interferencji nanocząsteczek srebra i uwolnionych jonów srebra (Ag+) z komórkami bakteryjnymi [31]. Oddziaływanie nanocząsteczek srebra z błonami komórkowymi bakterii prowadzi do powstawania „jamek” i uszkodzenia błon, które zwiększają ich przepuszczalność, powodując śmierć bakterii [32]. Ponadto nanocząsteczki srebra mogą tworzyć wolne rodniki, które również powodują uszkodzenia błon [33]. Co więcej, Ag+ może oddziaływać z cząsteczkami fosforu w DNA, utrudniając replikację bakterii, a także interferować z białkami zawierającymi siarkę w ścianach komórek bakteryjnych i grupami tiolowymi enzymów bakteryjnych, powodując ich uszkodzenie i inaktywację [34]. W związku z tym opatrunki na bazie srebra są na ogół preferowane w miejscowym leczeniu zakażeń ran, ran cukrzycowych, a zwłaszcza w profilaktyce i kontroli zakażeń wywołanych przez bakterie oporne na antybiotyki [35, 36]. Z drugiej strony nanocząsteczki srebra są podatne na agregację, co powoduje utratę ich właściwości antybakteryjnych [37]. Jako matrycę stabilizującą, służącą do zapobiegania agregacji nanocząsteczek srebra, można wykorzystać cząstki krzemionki (SiO₂) [38, 39]. Ponadto cząsteczki krzemionki mają wysoką stabilność chemiczną i termiczną, są obojętne i biokompatybilne [40]. Immobilizacja nanocząsteczek srebra może również zapewnić przedłużone działanie przeciwbakteryjne. Innym przykładem nośnika może być dwutlenek tytanu [3].
Molekuła TIAB (titanum-argentum-benzoicum) jest kompleksem zbudowanym z nanocząsteczek dwutlenku tytanu (które tworzą rdzeń) oraz pokrywającym go chlorkiem benzalkoniowym, mającym zdolność wytwarzania wiązań kowalencyjnych z jonami srebra Ag+. Wiązanie kowalencyjne, polegające na współdzieleniu elektronów, zabezpiecza jony srebra przed redukcją do nieaktywnego srebra metalicznego, utratą jego zdolności mikrobójczych oraz nie dopuszcza do jego kumulacji w tkankach. Nie bez znaczenia jest także chlorek benzalkoniowy – związek o właściwościach detergentu należący do grupy czwartorzędowych związków amoniowych. Jest zaliczany do związków antyseptycznych z działaniem przypominającym jony srebra [41]. Addytywne działanie jonów srebra oraz chlorku benzalkoniowego powoduje, że spektrum działania molekuły TIAB jest bardzo szerokie i pozwala na stosowanie znacznie mniejszych dawek srebra w leczeniu ran. Do czynników przemawiających za korzyścią stosowania molekuły TIAB w leczeniu ran jest fakt, że mają one zdolność do niszczenia przetrwalników bakterii oraz grzybów, takich jak Candida albicans, Candida glabrata 
i Aspergillus niger [42]. Kompleks TIAB znalazł zastosowanie w wyrobach medycznych wykorzystywanych w dermatologii, ginekologii i stomatologii.

Podsumowanie

W erze rosnącej antybiotykooporności mikroorganizmów powodujących infekcje ginekologiczne u kobiet oraz z powodu coraz częstszych niepowodzeń terapii antybiotykowej, poszukiwanie alternatywnych metod leczenia zakażeń staje się niezwykle istotne w praktyce lekarzy ginekologów. Wahania hormonów, jakich doświadczają kobiety na różnych etapach swojego życia, niekorzystnie wpływa na ich fizjologiczną florę bakteryjną, co dodatkowo utrudnia leczenie. Z powodu niedoskonałości antybiotykoterapii stosowanie preparatów srebra zjonizowanego może skutecznie zastąpić lub uzupełnić leczenie antybiotykami kobiecych infekcji. Główne atuty srebra jonowego to: silne działanie bakteriobójcze, powszechność preparatów oraz jego niska cenna. Natomiast do jego nielicznych wad należy: szybkie przejście w nieaktywną metaliczną formę pod wpływem nasłonecznienia i temperatury oraz hamujący wpływ na ziarninowanie rany, w której się znajduje. Rozwój technologii pozwala na produkcje coraz to doskonalszych, bardziej biodostępnych i lepiej przenikających do zakażonych tkanek preparatów srebra, a to prowadzi do zmniejszenia dawek tego pierwiastka i umożliwia zmniejszenie skutków ubocznych przy zachowaniu takiego samego efektu terapeutycznego.
Liczne zalety środków leczniczych zawierających jony srebra powodują, że wybranie ich jako alternatywy dla terapii antybiotykowej lub jako jej uzupełnienie może być skutecznym rozwiązaniem w wielu skomplikowanych zakażeniach u pacjentek ginekologicznych.

PIŚMIENNICTWO

  1. Liesbet D., Coessens G. i wsp. Microbial etiology and antimicrobial resistance in healthcare-associated versus community-acquired and hospital-acquired bloodstream infection in a tertiary care hospital. Diagnostic MicrobInfecDise. 2013; 77: 341–345.
  2. Klasen H. Historical review of the use of silver in the treatment of burns. I. Early uses. Burns: journal of the International Society for Burn Injuries. 2000; 26 (2): 117–30.
  3. Kędziora A., Sobik K. Oporność bakterii na srebro – problem stary czy nowy? Kosmos 2013; 62 (4): 557– 570.
  4. Silver S., Phung L. i wsp. Silver as biocides in burn and wound dressings and bacterial resistance to silver compounds. J Ind Microbiol Biot. 2006; 33 (7): 627–34. 
  5. Jung W., Koo H. i wsp. Antibacterial activity and mechanism of action of the silver ion in Staphylococcus aureus and Escherichia coli. Appl Environ Microbiol 2008; 74 (7): 2171– 2178.
  6. Mączyńska B., Junka A. Etiologia i patogeneza zakażeń pochwy u kobiet – srebro w cząsteczce TIAB jako alternatywna metoda leczenia infekcji. Okiem mikrobiologa. Forum Zakażeń 2016; 7 (3): 167–174.
  7. Ekiel A., Friedek D. i wsp. Occurrence of Ureaplasmaparvum and Ureaplasmaurealyticum in Women with Cervical Dysplasia in Katowice, Poland. J Korean Med Sci. 2009; 24 (6): 1177–1181.
  8. Donders G., Vereecken A. Definition of a type of abnormal vaginal flora that is distinct from bacterial vaginosis: aerobic vaginitis. BJOG. 2002; 109 (1): 34–43.
  9. Kim J., Park Y. Probiotics in the Prevention and Treatment of Postmenopausal Vaginal Infections: Review Article. J Menopausal Med. 2017; 23 (3): 139–145.
  10. Kaambo E. Africa C Vaginal Microbiomes Associated With Aerobic Vaginitis and Bacterial Vaginosis Front Public Health. 2018; 6: 78. 
  11. Sheary B., Dayan L. Recurrent vulvovaginal candidiasis. Aust Fam Physician. 2005; 34 (3): 147–50.
  12. Abele-Horn M., Wolff C. i wsp. Association of Ureaplasma urealyticumbiovars with clinical outcome for neonates, obstetric patients, and gynecological patients with pelvic inflammatory disease. J ClinMicrobiol. 1997; 35 (5): 1199–202.
  13. Lachiewicz M., Moulton L. i wsp. Pelvic Surgical Site Infections in Gynecologic Surgery. Infect Dis Obstet Gynecol. 2015; 2015: 614 950.
  14. Beigi R., Austin M. i wsp. Antimicrobial resistance associated with the treatment of bacterial vaginosis. Am J Obstetgynecol 2004; 191 (4): 1124–1129.
  15. Bradshaw C., Morton A. i wsp. High recurrence rates of bacterial vaginosis over the course of 12 months after oral metronidazole therapy and factors associated with recurrence. J Infect Dis. 2006; 193 (11): 1478-86.
  16. Cruciani F., Brigidi P. i wsp. Efficacy of Rifaximin Vaginal Tablets in Treatment of Bacterial Vaginosis: a Molecular Characterization of the Vaginal Microbiota Antimicrob Agents Chemother. 2012; 56 (8): 4062–4070.
  17. Feng Q., Wu J. i wsp. A mechanistic study of the antibacterial effect of silver ions on Escherichia coli and Staphylococcus aureus. Journal of biomedical materials research. 2000; 52 (4): 662–8.
  18. Kierans M., Staines A. i wsp. Silver Tolerance and Accumulation in Yeasts. Biol Met. 1991; 4 (2): 100–6. 
  19. Wen-Ru L., Xiao-Bao X. i wsp. Antibacterial activity and mechanism of silver nanoparticles on Escherichia coli. Appl. Microbial Biotechnology 2010; 85: 1115–1122.
  20. Rai M., Yadav A. i wsp. Silver nanoparticles as a new generation of antimicrobials. Biotechnology Advances 2009; 27: 76–83.
  21. Liau S., Read D. i wsp. Interaction of silver nitrate with readily identifiable groups: relationship to the antibacterial action of silver ions. Letters in applied microbiology. 1997; 25 (4): 279–83. 
  22. Gordon O., Slenters T. i wsp. Silver Coordination Polymers for Prevention of Implant Infection: Thiol Interaction, Impact on Respiratory Chain Enzymes, and Hydroxyl Radical Induction. Antimicrob Agents Ch. 2010; 54 (10): 4208–18. 
  23. Radzig M., Nadtochenko V. i wsp. Antibacterial effects of silver nanoparticles on gram-negative bacteria: influence on the growth and biofilms formation, mechanisms of action. Colloids and surfaces B, Biointerfaces. 2013; 102: 300–6. 
  24. Wzorek Z., Konopka M. Nanosrebro – nowy środek bakteriobójczy. Czasopismo Techniczne 2007; 1: 175–181.
  25. Holt K., Bard A. Interaction of silver(I) ions with the respiratory chain of Escherichia coli: an electrochemical and scanning electrochemical microscopy study of the antimicrobial mechanism of micromolar Ag+. Biochemistry. 2005; 44 (39): 13 214–23.
  26. Park H., Kim J. i wsp. Silver-ion-mediated reactive oxygen species generation affecting bactericidal activity. Water Res. 2009; 43 (4): 1027–32.
  27. Inoue Y., Hoshino M. i wsp. Bactericidal activity of Ag-zeolite mediated by reactive oxygen species under aerated conditions. Journal of inorganic biochemistry. 2002; 92 (1): 37–42.
  28. Saulou C., Jamme F. i wsp. Synchrotron FTIR microspectroscopy of Escherichia coli at single-cell scale under silver-induced stress conditions. Analytical and bioanalytical chemistry. 2013; 405 (8): 2685–97.
  29. Nguyen V., Kim B. i wsp. Preparation and antibacterial activity of silver nanoparticles-decorated graphene composites. J. Supercrit. Fluids. 2012; 72: 28–35. 
  30. Nischala K., Rao T. i wsp. Silica–silver core–shell particles for antibacterial textile application. Colloids Surf. B. 2011; 82: 203–208. 
  31. Chopra I. The increasing use of silver-based products as antimicrobial agents: A useful development or a cause for concern? J. Antimicrob. Chemother. 2007; 59: 587–590.
  32. Sondi I., Salopek-Sondi B. Silver nanoparticles as antimicrobial agent: A case study on E. coli as a model for Gram-negative bacteria. J. Colloid Interface Sci. 2004; 275: 177–182.
  33. Kim J., Kuk E. i wsp. Antimicrobial effects of silver nanoparticles. Nanomedicine. 2007; 3: 95–10.
  34. Feng Q., Wu J. i wsp. A mechanistic study of the antibacterial effect of silver ions on Escherichia coli and Staphylococcus aureus. J. Biomed. Mater. Res. 2000; 52: 662–668.
  35. Silver S., Phung L. i wsp. Silver as biocides in burn and wound dressings and bacterial resistance to silver compounds. J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 2006; 33: 627–634. 
  36. Leaper D. Silver dressings: Their role in wound management. Int. Wound J. 2006; 3: 282–294.
  37. Lok C., Ho C. i wsp. Silver nanoparticles: Partial oxidation and antibacterial activities. JBIC J. Biol. Inorg. Chem. 2007; 12: 527–534.
  38. Dong R., Jia Y. i wsp. In situ deposition of a personalized nanofibrous dressing via a handy electrospinning device for skin wound care. Nanoscale 2016; 8: 3482–3488.
  39. Tian Y., Qi J. i wsp. One-Pot Synthesis, and Antibacterial Activity of Mesoporous Silica Nanoparticles Decorated with Well-Dispersed Silver Nanoparticles. ACS Appl. Mater. Interfaces. 2014; 6: 12 038–12 045.
  40. Camporotondi D., Foglia M. i wsp. Antimicrobial properties of silica modified nanoparticles. In: Microbial Pathogens and Strategies for Combating Them: Science, Technology and Education. Vol. 1. Méndez-Vilas A. (ed.). Formatex Research Center, Badajoz 2013: 283–290.
  41. McDonnell G., Russell D. Antiseptics and disinfectants: activity, action, and resistance. Clin Microbiol Rev 1999; 12 (1): 147–179.
  42. Turin – Chronic wound healing study – TIAB/SIAB technology report. To determine the effectiveness of TIAB/SIAB technology at treating chronic wounds versus market leaders. The comparative clinical study. Universita di Napoli Federico II, October 2012, Italy.

Przypisy