POLECAMY
Budowa i synteza witaminy D
Witamina D należy do grupy kalcyferoli, czyli pochodnych cholesterolu. W osoczu występuje pod dwiema postaciami – cholekalcyferolu (witamina D3) i ergokalcyferolu (witamina D2). Prekursorzy witaminy D mogą być pochodzenia egzogennego lub endogennego.
Witamina D pod postacią cholekalcyferolu może być syntetyzowana w skórze pod wpływem działania promieni UV lub dostarczana w pożywieniu z produktami pochodzenia zwierzęcego. Ergokalcyferol jest prekursorem witaminy D o egzogennym pochodzeniu i znajduje się w grzybach oraz roślinach. Zarówno cholekalcyferol, jak i ergokalcyferol wykazują podobne działania biologiczne [1, 2]. Biorąc pod uwagę możliwość syntezy w skórze aktywnego metabolitu witaminy D, coraz częściej nazywana jest ona również prohormonem, który uzyskuje aktywność metaboliczną w czasie reakcji hydroksylacji w wątrobie i nerkach [1]. Prowitamina D – 7-dehydrocholesterol – występuje w keratynocytach warstwy kolczystej i podstawnej naskórka, gdzie ulega nieenzymatycznemu przekształceniu do prewitaminy D pod wpływem promieniowania UV (zakres UVB). Następnie pod wpływem izomeryzacji termicznej powstaje cholekalcyferol, który jest wchłaniany do krwi. Witamina D syntetyzowana w skórze oraz ta wchłaniana w jelitach w połączeniu z białkiem wiążącym witaminę D (vitamin D binding protein – DBP) są transportowane do wątroby, gdzie ulegają hydroksylacji pod wpływem 25-hydroksylazy, w wyniku której powstają 25-OH-D3 i 25-OH-D2. Następnie pod wpływem 1α-hydroksylacji w nerkach powstają 1,25(OH)2D3 i 1,25(OH)2D2. Za najbardziej aktywny metabolit witaminy D uznawany jest kalcytriol, czyli forma 1,25(OH)2D3, jednak jego stężenie nie odpowiada rzeczywistemu zapotrzebowaniu na tę witaminę. W tym celu oznacza się stężenie 25-hydroksywitaminy D (25-OH-D) we krwi [1, 3].
Witamina D – działanie i profilaktyka
Główną rolą witaminy D w organizmie jest utrzymywanie równowagi wapniowej. Dzieje się to za pośrednictwem receptorów jądrowych (vitamin D receptor – VDR) poprzez: zwiększanie wchłaniania wapnia w przewodzie pokarmowym, utrzymywanie prawidłowego stężenia wapnia we krwi oraz kontrolowanie wydalania wapnia z moczem [1]. Aby zapewnić prawidłowe działanie witaminy D, należy stosować odpowiednią profilaktykę w celu utrzymania prawidłowego poziomu tej witaminy w osoczu. Według przeprowadzonych badań krótka dzienna ekspozycja na słońce (5–10 minut) na powierzchni rąk/nóg/ramion lub twarzy oraz suplementacja uzupełniająca witaminą D, w szczególności w okresie zimowym, są odpowiednimi działaniami profilaktycznymi, aby zagwarantować jej prawidłowy poziom [4, 5].
Największa synteza witaminy D zachodzi w południe, kiedy stosunek UVB do UVA jest największy. Trudno jest jednak wskazać dokładne dane, w których zawartoby porę dnia oraz długość naświetlania, aby ilość zsyntetyzowanej witaminy D odpowiadała jej suplementacji doustnej [5, 6]. Większość zapotrzebowania na witaminę D jest pokrywana przez jej syntezę w skórze, należy jednak pamiętać, że odpowiednio zbilansowana dieta powinna dostarczać składników bogatych w tę witaminę. Do głównych źródeł witaminy D dostarczanych z pożywieniem zalicza się: ryby morskie, mleko i jego przetwory, żółtko jaja kurzego oraz oleje roślinne.
Skutki niedoboru witaminy D
W przypadku zmniejszonej syntezy witaminy D, nieodpowiednio zbilansowanej diety bądź nieprowadzeniu jej suplementacji może dojść do rozwinięcia się poważnych powikłań, szczególnie w okresie wzrostu u dzieci. Krzywica to choroba, którą rozpoznaje się między pierwszym półroczem a 3. rokiem życia. Najczęstszym jej powodem jest niedobór witaminy D.
Może on występować już w pierwszym miesiącu życia, w przypadku kiedy niedobór witaminy D występował podczas ciąży u matki dziecka. Do charakterystycznych objawów krzywicy niedoborowej zalicza się:
- niemowlęta – rozmiękanie kości czaszki,
- dzieci w czasie nauki chodzenia – deformacje kości ud i podudzi oraz pogrubienie dalszych nasad piszczeli,
- dzieci kilkuletnie – koślawość/szpotawość kolan.
Często można także zaobserwować zmniejszoną szybkość wzrostu u dzieci z takimi niedoborami [7]. Osteomalacja natomiast może rozwinąć się wskutek niedoboru witaminy D u osób dorosłych, które osiągnęły wzrost ostateczny. Charakteryzuje się rozlanymi bólami kostnymi, męczliwością mięśni i ich osłabieniem, które mogą powodować zaburzenia chodu oraz trudności w codziennym prawidłowym funkcjonowaniu. W zaawansowanym etapie choroby kości mogą ulegać zniekształcaniu i są bardziej podatne na złamania. Przy ciężkim niedoborze witaminy D może również wystąpić tężyczka [2].
Suplementacja witaminy D u kobiet w ciąży
Bardzo ważne jest zapewnienie odpowiednich zasobów witaminy D jeszcze przed planowaną ciążą. Kobiety w okresie prokreacji lub planujące ciążę powinny rozpocząć bądź utrzymać stosowaną suplementację zgodnie z wytycznymi dla dorosłych. Zaleca się jednak, aby dodatkowo kontrolować u nich poziom 25(OH)D w surowicy krwi.
Według wytycznych suplementacja powinna przebiegać: u zdrowych osób dorosłych (> 18. r.ż.) suplementacja w dawce 800–2000 IU/dobę, w zależności od masy ciała od września do kwietnia; suplementacja w dawce 800–2000 IU/dobę przez cały rok, kiedy nie jest zapewniona odpowiednia synteza skórna witaminy D w miesiącach letnich. Przy potwierdzeniu ciąży należy prowadzić suplementację, wraz z kontrolą 25(OH)D w surowicy, aby zachować optymalne jej stężenie, które wynosi > 30–50 ng/ml (> 75–125 mmol/l). Suplementację należy rozpocząć nie później niż od drugiego trymestru ciąży. Jeżeli u kobiety ciężarnej nie ma się możliwości kontrolnego oznaczenia 25(OH)D w surowicy krwi, zalecane jest stosowanie witaminy D w dawce 2000 IU/dobę przez cały okres ciąży i laktacji [8]. Należy pamiętać, że u kobiet będących w ciąży w trakcie okresu zimowego ryzyko niedoboru witaminy D jest znacznie zwiększone. Na takie pacjentki należy zwrócić szczególną uwagę.
Przeprowadzono liczne badania wpływu suplementacji witaminą D na przebieg ciąży. W jednym z nich oceniano związek pomiędzy stężeniem 25(OH)D u matki i ryzykiem stanu przedrzucawkowego w ciąży. Okazało się, że mniejsze stężenia 25(OH)D w surowicy występowały u kobiet, u których doszło do rozwinięcia się stanów przedrzucawkowych [9].
Niedobór witaminy D powoduje obniżenie płodności nawet do 75%. Pozwala to wnioskować, że prawidłowe stężenie witaminy D poprzez kontrolowanie czynności składowych cyklu menstruacyjnego zwiększa szanse na prawidłowe zapłodnienie i podtrzymanie ciąży.
W kolejnym badaniu oceniano 2833 kobiety, u części z nich suplementowano samą witaminę D, a u pozostałych witaminę D w połączeniu z wapniem. U pacjentek, które przyjmowały samą witaminę D, doszło do zmniejszenia ryzyka niskiej masy urodzeniowej noworodków, porodu przedwczesnego oraz wystąpienia stanu przedrzucawkowego. Natomiast u kobiet, które przyjmowały witaminę D oraz preparaty wapnia, ryzyko przedwczesnego porodu wzrosło [10]. Pozwala to wnioskować, że suplementacja witaminą D może zmniejszyć ryzyko wystąpienia niekorzystnych stanów w czasie ciąży, głównie stanu przedrzucawkowego.
Konsekwencje dla płodu wynikające z niedoboruwitaminy D
Witamina D poprzez regulację równowagi wapniowej odpowiada głównie za utrzymanie homeostazy mineralnej układu kostnego. Prawidłowy rozwój szkieletu płodu zapewnia odpowiednie stężenie witaminy D w organizmie matki, ponieważ stężenie 25(OH)D we krwi pępowinowej oraz we krwi matki są ze sobą silnie skorelowane. W przypadku niedoborów witaminy D może dojść do zaburzeń rozwoju układów kostnego, krążenia, odpornościowego, zaburzeń rozwoju płuc w okresie płodowym, a także rozwoju układu nerwowego. Ponadto prawidłowy poziom witaminy D pozwala na implantację, utrzymanie prawidłowego rozwoju zarodka oraz reguluje wydzielanie hormonów łożyskowych [11–13]. U wielu niemowląt, których matki nie przyjmowały witaminy D, odkryto zaburzenia mineralizacji szkieletu z długotrwałymi efektami poporodowymi, zwiększoną podatność na infekcje dróg oddechowych oraz defekty szkliwa [14, 15]. Dlatego suplementacja witaminy D u kobiet ciężarnych jest niezwykle ważna – pozwala na prawidłowy rozwój płodu, a także wpływa na rozwój dziecka po porodzie.
Odnotowano, że witamina D wykazuje korzystny wpływ na działanie insuliny poprzez receptory VDR w komórkach beta trzustki, z którymi wiąże się kalcytriol stymulujący wydzielanie insuliny.
Suplementacja witaminy D w ginekologii
Niepłodność
Niepłodność definiowana jest jako niezdolność do osiągnięcia ciąży podczas 12 miesięcy współżycia w celach rozrodczych. Szacuje się, że niepłodność dotyka 20% osób w wieku prokreacyjnym, co w Polsce stanowi aż 1,5bmln par [16]. Jako podłoże niepłodności wymienia się m.in. zaburzenia jajeczkowania, endometriozę oraz mięśniaki macicy – choroby, w których podłożem patomechanizmu rozwoju mogą być również niedobory witaminy D [16]. Jajnik jest narządem odpowiedzialnym za produkcję komórek jajowych, a także hormonów steroidowych. Istnieją liczne dowody świadczące o związku pomiędzy niedoborem witaminy D a zaburzeniami w czynności jajników. W badaniach udowodniono wpływ witaminy D na:
- regulację ekspresji receptorów dla hormonu folikulotropowego (FSH) i hormonu antymüllerowskiego (AMH), które są odpowiedzialne za prawidłowy przebieg folikulogenezy,
- ekspresję VDR w komórkach ziarnistych, co wpływa na kontrolę ich różnicowania,
- stymulację steroidogenezy poprzez zwiększanie aktywności enzymu dehydrogenazy 3B-hydroksysteroidowej (3B-HSD) [17].
W badaniach przeprowadzonych na myszach, które zostały pozbawione genu dla VDR doszło do zaburzeń folikulogenezy i braku jajeczkowania [18]. Na innym modelu zwierzęcym wykazano, że niedobór witaminy D powoduje obniżenie płodności nawet do 75% [19]. Pozwala to wnioskować, że prawidłowe stężenie witaminy D poprzez kontrolowanie czynności składowych cyklu menstruacyjnego zwiększa szanse na prawidłowe zapłodnienie i podtrzymanie ciąży.
Zespół policystycznych jajników
Zespół policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS) jest jedną z najczęściej występujących endokrynopatii. W celu potwierdzenia PCOS ocenia się 3 kryteria rotterdamskie (niezbędne jest stwierdzenie dwóch z trzech kryteriów, aby potwierdzić diagnozę):
- brak bądź rzadkie występowanie owulacji,
- kliniczne bądź biochemiczne objawy hiperandrogenizmu,
- obraz policystycznych jajników w badaniu USG – obecność co najmniej 12 pęcherzyków o średnicy 2–9 mm i/lub objętość jajnika > 10 ml. Zespół policystycznych jajników dotyczy 4–12% kobiet w wieku rozrodczym i charakteryzuje go heterogenny obraz kliniczny [20]. Jednymi z częstszych objawów są nadwaga bądź otyłość brzuszna występująca aż u 50% pacjentek z PCOS oraz insulinooporność, którą stwierdza się nawet w 50–70% przypadków [21].
Wykonano badania z udziałem 42 000 pacjentek w celu oceny powiązania wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI) ze stężeniem 25(OH)D w surowicy krwi. Po przeanalizowaniu wyników okazało się, że wzrost BMI o 1 kg/m2 wiązał się ze zmniejszeniem stężenia witaminy D o 1,15%. Natomiast wyższy o 10% wynik BMI wiązał się ze zmniejszeniem stężenia 25(OH)D aż o 4,2% [22]. Pozwala to wnioskować, że otyłość oraz nadwaga, które często towarzyszą PCOS, mogą przyczyniać się do zmniejszenia stężenia witaminy D. Nie przeprowadzono jeszcze wystarczającej liczby badań, aby można było ocenić, że małe stężenia witaminy D uczestniczą w samym patomechanizmie rozwoju PCOS. Wykazano jednak powiązanie pomiędzy małym stężeniem witaminy D w surowicy a zaburzeniami metabolicznymi w PCOS (m.in. również z insulinoopornością).
Odnotowano, że witamina D wykazuje korzystny wpływ na działanie insuliny poprzez receptory VDR w komórkach beta trzustki, z którymi wiąże się kalcytriol stymulujący wydzielanie insuliny. Ponadto wykazano obecność elementu wrażliwego na witaminę D w promotorze genu dla ludzkiej insuliny. Może to świadczyć o potencjalnym udziale witaminy D w stymulowaniu trzustki na zmiany stężenia glukozy we krwi [23].
Przeprowadzono również badanie w celu oceny korelacji pomiędzy brakiem owulacji a niedoborem witaminy D w surowicy. 57 kobiet ze zdiagnozowanym PCOS przyjmowało 20 000 IU cholekalcyferolu tygodniowo przez 24 tygodnie. Według wyników, aż u 50% pacjentek odnotowano poprawę regularności miesiączek. Pozwala to na szersze wnioskowanie, że witamina D może odgrywać większą rolę w rozwoju PCOS [24]. Chociaż potwierdzenie skuteczności leczenia PCOS witaminą D wymaga przeprowadzenia licznych badań, można stwierdzić, że suplementacja – szczególnie u kobiet z potwierdzonym niedoborem 25(OH)D – wydaje się odpowiednia, szczególnie biorąc pod uwagę, że coraz częściej opisuje się pozytywny wpływ stosowania witaminy D w celu poprawy zaburzeń występujących w PCOS.
Endometrioza
Endometrioza to choroba, w której charakterystyczna jest obecność tkanki endometrium poza jamą macicy. Dotyczy 6–10% populacji kobiet w wieku rozrodczym. Do jej specyficznych objawów należą bolesne miesiączki, bóle podczas oddawania moczu i stolca oraz bóle podczas stosunku płciowego. Ponadto endometrioza może prowadzić do niepłodności.
Szacuje się, że u ok. 25–50% kobiet z niepłodnością diagnozuje się właśnie endometriozę [25]. W ludzkim endometrium odkryto występowanie VDR oraz enzymów metabolizujących witaminę D [26]. U kobiet z endometriozą wykazano zmienioną aktywność układu immunologicznego, upośledzoną odpowiedź komórkową oraz zwiększoną odpowiedź humoralną.
Witamina D – poza funkcjami, które pełni w organizmie – wykazuje również działanie przeciwzapalne i immunomodulujące. Biorąc pod uwagę te właściwości witaminy D, analizowano jej związek z zaburzeniami występującymi w endometriozie. Wykazano, że witamina D poprzez działanie na układ odpornościowy może odgrywać rolę w kontrolowaniu chorób zapalnych. Badania in vitro wykazały, że 1,25(OH)2D3 znacząco zmniejsza indukowane interleukinę 1 beta (IL-1ß) oraz czynnik martwicy nowotworu (tumor necrosis factor alpha – TNF-α), odpowiedzi zapalne i aktywność prostaglandyn. Sugeruje to, że witamina D moduluje zapalenie i proliferację komórek w endometriozie, a jej mniejsze stężenie może być bezpośrednio powiązane z tą chorobą [27].
Przeprowadzono badania oceniające poziom witaminy D w surowicy u kobiet z endometriozą jajników. Stwierdzono wysoki odsetek kobiet z niskim poziomem witaminy D [28]. Może to sugerować, że niski poziom tej witaminy wiąże się częściowo z objawami, jakie towarzyszą endometriozie.
W badaniu na grupie 40 kobiet w wieku 18–40 lat cierpiących na bolesne miesiączkowanie zastosowano następujące terapie: połowa kobiet otrzymywała pojedynczą dawkę doustną cholekalcyferolu – 300 000 IU/1 ml 5 dni przed przypuszczalnym rozpoczęciem cyklu menstruacyjnego, pozostałe 20 kobiet otrzymywało placebo. Zaobserwowano znaczną redukcję bólu u kobiet z grupy przyjmującej witaminę D w porównaniu z grupą kobiet stosującą placebo [29]. W innym badaniu z udziałem 1385 pacjentek z potwierdzoną laparoskopowo endometriozą wykazano, że spożycie pokarmów bogatych w witaminę D (głównie mlecznych) znacznie obniża ryzyko dalszego rozwoju endometriozy [30].
Mięśniaki macicy
Mięśniaki należą do nowotworów o charakterze niezłośliwym. Wywodzą się, jak nazwa wskazuje, z tkanki mięśniowej (gładkiej), która buduje mięsień macicy. Według statystyk należą do najczęściej występujących estrogenozależnych guzów tego narządu u kobiet przed menopauzą. W części przypadków u pacjentek z mięśniakami macicy przebieg choroby jest bezobjawowy, u pozostałych natomiast może dojść do wystąpienia bardziej obfitych miesiączek, krwawień z pochwy, bólów miednicy mniejszej, zaburzeń w utrzymaniu ciąży oraz zwiększonego ryzyka przedwczesnego porodu [31, 32].
W kilku ostatnio opublikowanych badaniach wykazano, że jednym z czynników ryzyka rozwoju mięśniaków macicy może być niedobór witaminy D, ponadto może on korelować z ich wielkością [33, 34]. Zarówno u kobiet, u których zdiagnozowano mięśniaki macicy, jak i u tych, u których istnieje wysokie ryzyko rozwoju guzów tego narządu, poziom witaminy D jest obniżony [35].
Wykazano, że jednym z czynników ryzyka rozwoju mięśniaków macicy może być niedobór witaminy D, ponadto może on korelować z ich wielkością. Zarówno u kobiet, u których zdiagnozowano mięśniaki macicy, jak i u tych, u których istnieje wysokie ryzyko rozwoju guzów tego narządu, poziom witaminy D jest obniżony.
Protekcyjne działanie witaminy D w przypadku tego schorzenia wynika z jej działania na inhibicje Wnt4/B-kateniny, hamowania transdukcji sygnału ścieżki mTOR oraz modulowanie działania i ekspresji metaloproteinaz [36]. Coraz częściej bierze się pod uwagę możliwość zastosowania witaminy D jako nieinwazyjnego leczenia mięśniaków macicy. Jednak badania w tym kierunku są nadal prowadzone w celu oceny skuteczności takiej terapii. Być może pozwoli to znaleźć nową nieoperacyjną metodę leczenia mięśniaków macicy [37].
Podsumowanie
Postępująca zmiana stylu życia (unikanie słońca), niska podaż w diecie witaminy D oraz brak odpowiedniej suplementacji mają znaczący wpływ na powszechny niedobór witaminy D. Jest to istotnym problemem, szczególnie biorąc pod uwagę funkcje, jakie pełni ona w organizmie. Należy również zwrócić uwagę na ogrywaną przez nią rolę w żeńskim układzie rozrodczym. Jej niedobory mogą wpływać na rozwój poważnych patologii w obrębie żeńskich narządów płciowych oraz mogą stanowić poważny problem dla par, które starają się o potomstwo. Dlatego niezwykle ważne jest utrzymanie i monitorowanie jej prawidłowego poziomu w organizmie. Aby zapewnić jej odpowiednie stężenie, należy poddawać się regularnej i optymalnej ekspozycji na słońce oraz utrzymywać odpowiednio zbilansowaną dietę, czyli taką, aby dostarczała składników bogatych w witaminę D. Istotne jest również monitorowanie jej prawidłowego poziomu u kobiet, zwłaszcza tych, które planują ciążę.
