Liszaj twardzinowy sromu u dziewcząt

Epidemiologia

Liszaj twardzinowy sromu (LS) jest przewlekłą zapalną chorobą skóry o nieustalonej etiopatogenezie, która obejmuje zmiany na błonach śluzowych okolicy anogenitalnej. Bezobjawowy przebieg liszaja twardzinowego sromu stwierdza się w 15–40% przypadków. Powoduje to duże trudności diagnostyczne, co wiąże się z opóźnieniem ostatecznego rozpoznania choroby. Średni czas od wystąpienia objawów do postawienia właściwej diagnozy wynosi 1–1,6 roku.

POLECAMY

Według szacunków częstość występowania LS waha się między 1:70 a 1:1000 u kobiet oraz 1:900 a 1:1100 u dziewczynek. Co ciekawe, przebieg omawianego schorzenia ma dwa szczyty zachorowalności. Najczęściej schorzenie występuje u kobiet pomiędzy 50. a 60. rokiem życia. Zaobserwowano również drugi szczyt zachorowalności u dziewcząt przed okresem pokwitania, pomiędzy czwartym a szóstym rokiem życia. Występowanie liszaja twardzinowego w okresie młodzieńczym stanowi 7–15% wszystkich przypadków omawianego schorzenia [1–4].

Etiopatogeneza

Przyczyna liszaja twardzinowego nie jest do końca znana. Przypuszczalnie istnieje predyspozycja genetyczna. Około 10% pacjentów z liszajem twardzinowym ma krewnych z tą samą chorobą, a u 17–65% krewnych pierwszego stopnia dzieci z LS współistnieją choroby autoimmunologiczne [5–7]. Badania nad etiologią liszaja twardzinowego sromu pokazały, że 15–34% przypadków wśród kobiet oraz ok. 14% wśród dziewczynek współistnieje z chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak zapalenie tarczycy (12–30% przypadków u kobiet, natomiast u 9% pacjentek obecne są przeciwciała przeciwtarczycowe), bielactwo, łuszczyca, łysienie plackowate (2,6–9%), celiakia (7,5%) oraz cukrzyca typu 1 [6, 7]. Opisano immunologiczne zmiany na poziomie limfocytów T i B. W związku z tym w przypadku liszaja twardzinowego sromu obserwowano fenotyp autoimmunologiczny obejmujący zwiększone poziomy cytokin specyficznych dla Th1, gęstą infiltrację komórek T i zwiększoną ekspresję BIC/miR-155, a także autoprzeciwciała przeciwko białku macierzy zewnątrzkomórkowej 1 i antygenowi BP180.

Badania nad etiologią liszaja twardzinowego sromu pokazały, że 15–34% przypadków wśród kobiet oraz ok. 14% wśród dziewczynek współistnieje z chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak zapalenie tarczycy (12–30% przypadków u kobiet, natomiast u 9% pacjentek obecne są przeciwciała przeciwtarczycowe), bielactwo, łuszczyca, łysienie plackowate (2,6–9%), celiakia (7,5%) oraz cukrzyca typu 1.

Patogenetyczne znaczenie tych obserwacji jest niejasne. Opisano również oksydacyjne uszkodzenie DNA i mutacje TP53 (gen supresorowy guza). Może to wskazywać na podłoże autoimmunologiczne liszaja twardzinowego i odgrywać rolę w nieznacznie zwiększonym ryzyku raka sromu [8].

Dwuszczytowy okres zachorowań na liszaj twardzinowy – w wieku pomenopauzalnym oraz przed dojrzewaniem płciowym – może sugerować rolę, jaką odgrywa obniżone stężenie estrogenów w etiopatogenezie LS. Dodatkowo u pacjentek z liszajem twardzinowym obserwuje się obniżone stężenie testosteronu, dihydrotestosteronu oraz androstendionu, a także deficyt 5ά-reduktazy oraz zmniejszoną liczbę receptorów dla androgenów [9].

Obraz kliniczny

Głównymi objawami liszaja twardzinowego sromu u dziewcząt są: świąd, pieczenie, dolegliwości bólowe i obrzęk sromu. Charakterystyczne jest nasilanie się ww. dolegliwości w nocy. Ponadto charakterystyczne dla przebiegu liszaja twardzinowego są nadżerki, krwawienia z dróg rodnych spowodowane nadmiernym drapaniem oraz objawy dyzuryczne. Często utrzymującym się objawem u dzieci, nawet po zakończonym leczeniu, są zaparcia. Są one spowodowane obecnymi zmianami skórnymi wokół odbytu oraz bolesną defekacją [10].

Jak wspomniano we wstępie, nawet u 40% pacjentek przebieg choroby może być bezobjawowy. Zmiany skórne w przebiegu LS u dzieci mogą ulegać remisji w okresie dojrzewania płciowego [2].

W badaniu fizykalnym należy zwrócić uwagę na wyraźnie odgraniczone zmiany skórne z cechami zaniku (zbielała, atroficzna, gładka i błyszcząca skóra). Charakterystyczne w przebiegu LS są hiperkeratotyczne wykwity z purpurowym halo, które obejmują wargi sromowe większe i mniejsze, łechtaczkę oraz okolicę okołoodbytniczą (charakterystyczny kształt ósemki). Obecne mogą być także nadżerki i owrzodzenia – często z cechami wtórnej infekcji, zmiany pęcherzowe czy podbiegnięcia krwawe (czasem błędnie rozpoznawane jako skutek wykorzystywania seksualnego) lub blizny i zrosty [10]. Powikłany, niepoddający się leczeniu przebieg liszaja twardzinowego sromu może prowadzić do resorpcji warg sromowych, zasklepienia łechtaczki, powstania pseudotorbieli łechtaczki, vulvodynii oraz obniżenia jakości życia seksualnego. U części pacjentek obserwuje się zwężenie przedsionka pochwy, które wymaga operacyjnej rekonstrukcji oraz stosowania sterydoterapii przez 48 godzin po operacji [1].

Pozagenitalne umiejscowienie LS (extragenital LS) jest rzadkie. Zmiany w tej postaci choroby mogą pojawiać się gdziekolwiek na ciele, ale zazwyczaj obejmują plecy, klatkę piersiową i piersi. Zgłaszano także zajęcie błony śluzowej jamy ustnej. Te kliniczne zmiany prezentują się jako białe, płaskie grudki, które zlewają się w płytki. Często mają kolor błyszczącej porcelany i mogą być otoczone rumieniową lub fioletową aureolą. Powszechne są także blizny [2]. Różnicowanie liszaja twardzinowego okolicy pozagenitalnej z ograniczoną postacią twardziny układowej jest dużym wyzwaniem diagnostycznym [11, 12].

Diagnostyka

Zmiany w przebiegu LS mogą imitować objawy kliniczne wielu innych chorób zapalnych skóry. Diagnostyka różnicowa liszaja twardzinowego sromu obejmuje:

liszaj prosty przewlekły,
liszaj płaski,
wyprysk,
łuszczycę,
atopowe zapalenie skóry,
łojotokowe zmiany skórne,
bielactwo,
molestowanie seksualne,
urazy sromu.

Co więcej, u jednej trzeciej dziewcząt z liszajem twardzinowym sromu ostateczne rozpoznanie choroby mogą opóźniać współistniejące infekcje sromu, najczęściej o etiologii paciorkowcowej, oraz infekcje dróg moczowych [13].

W związku z powyższymi trudnościami diagnostycznymi jedynie w 16% przypadków rozpoznanie liszaja twardzinowego sromu u dziewcząt jest stawiane w początkowym okresie choroby. W większości przypadków diagnoza stawiana jest na podstawie badania fizykalnego oraz dokładnego wywiadu lekarskiego z pacjentem lub opiekunem [10].

Zgodnie z wytycznymi Brytyjskiego Towarzystwa Dermatologicznego biopsję skóry należy wykonać w następujących przypadkach:

nieskuteczna farmakoterapia, konieczność zastosowania leczenia drugiego rzutu,
obecność zmian pozagenitalnych w przebiegu liszaja twardzinowego,
obecność zmian barwnikowych,
podejrzenie zmiany nowotworowej.

Farmakoterapia

Rozpoznanie u dzieci stawiane jest na podstawie wywiadu i dokładnego badania ginekologicznego, a biopsje sromu zarezerwowane są dla przypadków wątpliwych, zwłaszcza gdy nie ma poprawy po zastosowanym leczeniu.

Charakterystyczne w przebiegu LS są hiperkeratotyczne wykwity z purpurowym halo, które obejmują wargi sromowe większe i mniejsze, łechtaczkę oraz okolicę okołoodbytniczą.

Dzieci z rozpoznanym liszajem twardzinowym sromu powinny zostać objęte długoterminową opieką – z kontrolą zmian po trzech, a następnie po sześciu miesiącach od początku terapii. Zaleca się obserwację do okresu dojrzewania.

Postępowanie terapeutyczne w liszaju twardzinowym sromu u dziewcząt obejmuje:

miejscowe glikokortykosteroidy o bardzo silnym efekcie działania (terapia off-label u dzieci). Kortykosteroidy wykazują właściwości przeciwzapalne i immunosupresyjne przez wpływ na różnicowanie i czynność limfocytów oraz hamowanie wytwarzania cytokin. Propionian klobetazolu jest najsilniejszym kortykosteroidem dostępnym na rynku. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie klobetazolem pochodzące z dużych badań przypadków rozpoznawanych jako liszaj twardzinowy są wysokie, z całkowitym lub częściowym ustąpieniem objawów u 54–96% kobiet. W 20-letnim badaniu prospektywnym dotyczącym stosowania propionianu klobetazolu stwierdzono, że prawdopodobieństwo uzyskania remisji było istotnie związane z wiekiem pacjentek. Kobiety poniżej 50. roku życia wykazywały najwyższy wskaźnik odpowiedzi. Nawroty są częste – 84% kobiet doświadcza nawrotu w ciągu czterech lat. Propionian klobetazolu wydaje się skuteczny i bezpieczny u dziewcząt przed menarche. Wpływ wieku może być związany z ewolucją choroby oraz zdolnością do wykonywania zaleceń lekarskich [14].

Terapia: 0,05-proc. maść propionianu klobetazolu dwa razy dziennie przez cztery tygodnie – leczenie pierwszego rzutu w LS. Zgodnie z rekomendacjami polecane są preparaty w postaci maści ze względu na możliwe działania niepożądane w czasie stosowania kremów, jak dyskomfort w okolicy sromu/krocza, podrażnienia. Po czterech tygodniach terapii zaleca się wizytę kontrolną celem oceny skuteczności zastosowanego leczenia oraz ewentualnych powikłań: rozstępów, zmian zanikowych w okolicy okołoodbytniczej, pachwin, sromu, wtórnych infekcji dróg rodnych.
Rekomendacje Brytyjskiego Stowarzyszenia Dermatologów proponują w nowo zdiagnozowanych przypadkach liszaja twardzinowego: 0,05-proc. maść propionianu klobetazolu raz dziennie na noc przez cztery tygodnie, następnie co drugi dzień przez cztery tygodnie oraz dwa razy w tygodniu przez kolejne cztery tygodnie (w sumie 12 tygodni) w ramach terapii podtrzymującej [10, 11];

inhibitory kalcyneuryny – takrolimus, pimekrolimus (terapia off-label u dzieci). Takrolimus i pimekrolimus należą do grupy leków immunosupresyjnych znanych jako inhibitory kalcyneuryny. Ich sposób działania różni się od kortykosteroidów i polega przede wszystkim na hamowaniu stanu zapalnego przez supresję odpowiedzi limfocytów T. Zarówno takrolimus, jak i pimekrolimus wykazały skuteczność w wielu dermatozach okolicy sromu, włączając liszaj twardzinowy i liszaj płaski [14].

Terapia: według rekomendacji w przypadku regresji objawów choroby po leczeniu miejscowym glikokortykosteroidami lub w przypadku przeciwwskazań do ich stosowania zaleca się stosowanie w terapii podtrzymującej 0,03-proc. maść takrolimusu raz dziennie na noc lub alternatywnie pimekrolimus w postaci 1-proc. kremu, lub 1-proc. maść hydrokortyzonową. W sytuacji progresji objawów liszaja twardzinowego sromu w czasie terapii podtrzymującej należy ponownie dołączyć do leczenia 0,05-proc. maść propionianu klobetazolu aż do ustąpienia objawów (od jednego do czterech tygodni). Terapię podtrzymującą należy kontynuować do sześciu miesięcy.

Po zakończeniu leczenia zaleca się coroczne kontrole do 18. roku życia (44–80% nawrót choroby). Głównym działaniem niepożądanym podczas terapii jest pieczenie ustępujące stopniowo podczas stosowania. Terapia ta daje lepszy efekt w leczeniu objawów atrofii skórnej. Lek ten zaliczany jest przez Agencję Żywności i Leków do preparatów oznaczonych „blackbox”, ponieważ długotrwałe miejscowe stosowanie ma związek z rakiem skóry oraz chłoniakiem. Nie zaleca się stosowania obu leków u dzieci poniżej drugiego roku życia [10, 11];
maści poprawiające trofikę skóry z witaminą A, E, D oraz leki antyhistaminowe – zmniejszają świąd skóry sromu;

retinoidy (off-label u dzieci) – izotretynoina miejscowo (żel 0,05-proc.), izotretynoina doustnie – terapia alternatywna. UWAGA: nie zaleca się stosowania u dzieci izotretynoiny doustnie ze względu na liczne działania niepożądane;
2-proc. krem z progesteronem – brak pełnego efektu terapeutycznego, zmniejszenie objawów klinicznych, m.in. świądu w okolicy sromu, z nadal utrzymującymi się objawami skórnymi liszaja twardzinowego.

Propionian klobetazolu jest najsilniejszym kortykosteroidem dostępnym na rynku. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie klobetazolem pochodzące z dużych badań przypadków rozpoznawanych jako liszaj twardzinowy są wysokie, z całkowitym lub częściowym ustąpieniem objawów u 54–96% kobiet

Przebieg choroby i rokowanie

Liszaj twardzinowy jest zwykle przewlekły, zwłaszcza u kobiet i dziewcząt. Częstość samoistnej remisji nie jest znana, u dziewcząt szacuje się ją na 25%. Liszaj twardzinowy jest zwykle chorobą trwającą całe życie. Gdy liszaj twardzinowy zaczyna się w dzieciństwie, nie można z całą pewnością oczekiwać trwałej remisji w okresie dojrzewania. Wydaje się jednak, że aktywność choroby zmniejsza się w okresie pokwitania. Liszaj twardzinowy rzadko jednak ulega całkowitej remisji i zwykle powoduje nowe dolegliwości w wieku dorosłym.

Leczenie silnymi miejscowymi kortykosteroidami tłumi objawy takie jak świąd i ból u 75–90% pacjentek. Blizny są nieodwracalne. Badanie kohortowe dotyczące liszaja twardzinowego sromu wskazuje jednak, że wczesne i konsekwentne długotrwałe leczenie zmniejsza blizny o 36,6%, a rozwój raka o 4,7% po okresie obserwacji 4,7 roku (zakres od 2 lat do 6,8 roku) [15].

Ryzyko rozwoju raka

Raki płaskonabłonkowe rozwijają się w połączeniu z liszajem twardzinowym narządów płciowych, lecz nie z jego postacią pozagenitalną. U pacjentów z liszajem twardzinowym ryzyko rozwoju raka płaskonabłonkowego w okolicy narządów płciowych jest nieznacznie zwiększone. W ciągu całego życia wynosi ono ok. 4–5%. Wydaje się, że ryzyko to znacznie zmniejsza konsekwentne i długotrwałe leczenie. Patomechanizm złośliwej ewolucji jest nieznany.

W przeciwieństwie do raka płaskonabłonkowego w okolicy narządów płciowych, który jest związany z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), onkogenny HPV zazwyczaj nie jest wykrywany w rakach związanych z liszajem twardzinowym. Przyjmuje się, że onkogeny p53, przewlekłe stany zapalne i oksydacyjne uszkodzenia DNA są odpowiedzialne za transformację nowotworową.

Piśmiennictwo:

Lewis F.M., Tatnall F.M., Velangi S.S. et al. British Association of Dermatologists guidelines for the management of lichen sclerosus. Br J Dermatol 2018 Apr; 178 (4): 839–853.
Dinh H., Purcell S.M., Chung C. et al. Pediatric Lichen Sclerosus: A Review of the Literature and Management Recommendations. J Clin Aesthet Dermatol 2016; 9 (9): 49–54.
Maronn M.L., Esterly N.B. Constipation as a feature of anogenital lichen sclerosus in children. Pediatrics 2005; 115 (2)/: e230–e232.
Lagerstedt M., Karvinen K., Joki-Erkkila M. Childhood lichen sclerosus a challenge for clinicians. Pediatr Dermatol 2013; 30 (4): 444–450.
Powell J., Wojnarowska F. Lichen sclerosus. Lancet 1999; 353: 1777–1783.
Clay F.E., Cork M.J., Tarlow J.K. et al. Interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphism association with lichen sclerosus. Hum Genet 1994; 94: 407–410.
Meyrick R.H., Kennedy C.T. The development of lichen sclerosus et atrophicis in monozygotic twin girls. Br J Dermatol 1986; 108: 41–46.
Sander C.S., Ali I., Dean D. et al. Oxidative stress is implicated in the pathogenesis of lichen sclerosus. Br J Dermatol 2004; 151: 627–635.
Guerra A. Liquenescleroso. Actas Dermosiliogr 2003; 94: 633–641.
Orszulak D., Sójka-Kupny J., Skrzypulec-Plinta V. et al. Ginekologia dziecięca bez tajemnic. Liszaj twardzinowy sromu u dziewcząt. https://www.mp.pl/ginekologia/przypadki/222 141,ginekologia-dziecieca-bez-tajemnic-liszaj-twardzinowy-sromu-u-dziewczat.
Hasegawa M., Ishikawa O., Asano Y. et al. Diagnostic criteria, severity classification and guidelines of lichen sclerosus et atrophicus. J Dermatol 2018 Aug; 45 (8): 891–897.
Neill S.M., Lewis F.M., Tatnall F.M. et al. British Association of Dermatologists. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of lichen sclerosus 2010. Br J Dermatol 2010; 163: 672–682.
Bercaw-Pratt J.L., Boardman L.A., Simms-Cendan J.S., North American Society for Pediatric and Adolescent Gynecology. Clinical recommendation: pediatric lichen sclerosus. J Pediatr Adolesc Gynecol 2014; 27 (2): 111–116.
Postępowanie w przypadku zmian skórnych w obrębie sromu. Guidelines Committe, Green-top Guideline, Numer 58, Luty 2011.
Kirtschig G. Lichen Sclerosus – Presentation, Diagnosis and Management, Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 337–343.