Jak właściwie dobrać lek z grupy NLPZ w problemach ginekologicznych

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są powszechnie stosowanymi lekami pierwszego rzutu w leczeniu różnych sytuacji medycznych z zakresu położnictwa i ginekologii. Ich właściwości przeciwzapalne sprawiają, że są najbardziej przydatne w leczeniu schorzeń, w których ból jest związany z intensywnością procesu zapalnego. Większość obecnie dostępnych tradycyjnych NLPZ działa poprzez hamowanie enzymów syntazy prostaglandyn G / H, znanych jako cyklooksygenazy [1]. Enzymy te przekształcają kwas arachidonowy w niestabilne związki pośrednie – prostaglandynę G2 i prostaglandynę H2 – i prowadzą do produkcji tromboksanu A2 i wielu innych prostaglandyn, które przyczyniają się do powstawania bólu. Wiadomo również, że w wyższych stężeniach NLPZ zmniejszają produkcję rodników ponadtlenkowych, indukują apoptozę, hamują ekspresję cząsteczek adhezyjnych, zmniejszają syntazę tlenku azotu, zmniejszają prozapalne cytokiny (np. TNF-, interleukina-1) i modyfikują aktywność limfocytów. W położnictwie i ginekologii NLPZ są od dawna stosowane w leczeniu ostrego i przewlekłego bólu pooperacyjnego, bólu menstruacyjnego, krwotoku miesiączkowego, bólu podbrzusza związanego z założeniem wkładki wewnątrzmacicznej oraz bólu związanego z endometriozą i są również podawane jako tokolityki w porodach przedwczesnych [1,2].

W 1990 r. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) wprowadziła drabinę leków przeciwbólowych do leczenia bólu [1]. Chociaż pierwotnie miała ona stanowić standard leczenia bólu związanego z rakiem, drabina analgetyczna jest użyteczną wskazówką w leczeniu zarówno ostrych, jak i przewlekłych bólów zarówno z przyczyn złośliwych, jak i niezłośliwych. Drabina WHO to stopniowe podejście do leczenia bólu. Krok pierwszy zaleca leczenie łagodnego bólu nieopioidowymi lekami przeciwbólowymi, takimi jak paracetamol, aspiryna lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Krok drugi dodaje umiarkowanego agonistę opioidowego w połączeniu z nonopioidami w przypadku bólu o umiarkowanym nasileniu lub bólu o krótszym czasie trwania, np. pooperacyjnego. Krok trzeci zaleca stosowanie silniejszych opioidów przez całą dobę, a nie raz na dobę [1–3]. 

Działanie NLPZ

NLPZ oprócz właściwości przeciwgorączkowych i przeciwzapalnych zapewniają dobre działanie przeciwbólowe. NLPZ posiadają „efekt pułapu” – zwiększenie dawki powyżej określonej wartości nie zwiększy działania przeciwbólowego, ale zwiększy ich toksyczność [2].

Mechanizm działania przeciwbólowego NLPZ polega na hamowaniu syntezy prostaglandyn, w której pośredniczy cyklooksygenaza. Większość NLPZ jest nieselektywna i wpływa na szlaki zarówno COX-1,
jak i COX-2. Enzymy COX-1 promują syntezę prostaglandyn, które regulują funkcje narządów, takie jak rozszerzenie naczyń krwionośnych, skurcz oskrzeli oraz produkcja kwasu solnego w żołądku. Enzymy COX-2 są bardziej specyficzne i stymulują syntezę prostaglandyn, które regulują stan zapalny i powstawanie bólu. Oba rodzaje NLPZ są skutecznymi lekami przeciwbólowymi [3].

Większość NLPZ ma minimalne skutki uboczne przy krótkotrwałym stosowaniu, ale może powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Długotrwałe stosowanie może powodować u niektórych użytkowników owrzodzenia żołądka i krwawienie. Wiek powyżej 65 lat, owrzodzenie żołądka lub krwawienie z żołądka w wywiadzie i jednoczesna terapia kortykosteroidami lub lekami przeciwzakrzepowymi oraz NLPZ w dużych dawkach zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Występują znaczne indywidualne różnice w odpowiedzi na NLPZ. Jeśli pacjent nie zareaguje na jeden NLPZ, próba z innym lekiem jest uzasadniona [4].

Niesteroidowe leki przeciwzapalne są w większości krajów dostępne bez recepty. Są popularnymi nieopioidowymi lekami przeciwbólowymi do leczenia bólu po porodzie pochwowym i operacyjnym. Ponadto NLPZ są stosowane w tokolizie przy porodzie przedwczesnym, a aspiryna w małych dawkach odgrywa rolę w zapobieganiu stanowi przedrzucawkowemu i nawracającym poronieniom w zespole antyfosfolipidowym [5]. NLPZ i aspiryna mogą wpływać na płodność i zwiększać ryzyko wczesnej utraty ciąży. W drugim trymestrze ich stosowanie jest uważane za dość bezpieczne, ale wiąże się z wnętrostwem płodu. W trzecim trymestrze zwykle unika się NLPZ i aspiryny ze względu na istotne ryzyko dla płodu, takie jak uszkodzenie nerek, małowodzie, zwężenie przewodu tętniczego (z możliwością przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodka), martwicze zapalenie jelit i krwotok wewnątrzczaszkowy. Podawanie lub spożycie większości NLPZ przez matkę karmiącą piersią skutkuje małą ekspozycją niemowlęcia [6].

NLPZ i aspiryna działają poprzez hamowanie enzymów COX-1 i COX-2 [7]. Badania na zwierzętach, w których stosuje się zarówno knockout genów, jak i farmakologiczne hamowanie tych enzymów, sugerują, że odgrywają one kluczową rolę w owulacji, zapłodnieniu, implantacji i kształtowaniu łożyska [8–10]. U samców myszy wykazano szkodliwy wpływ NLPZ na płodność, a szereg przypadków u ludzi sugeruje związek między stosowaniem NLPZ a zmniejszoną płodnością samic [11, 12]. W związku z tym zaleca się, aby kobiety planujące ciążę unikały lub zmniejszały dawkę aspiryny, NLPZ lub inhibitorów COX-2 [12].

NLPZ a ciąża

NLPZ są łatwo dostępnymi lekami bez recepty. Częstość ich stosowania w okresie od poczęcia do pierwszego trymestru waha się od 2,9% do 18% [13, 14]. NLPZ takie jak diklofenak i naproksen łatwo przenikają przez łożysko już w pierwszym trymestrze ciąży. Badania kontrolne i kohortowe wykazały zwiększone ryzyko samoistnych poronień podczas stosowania NLPZ we wczesnej ciąży. Jednak wyższy odsetek poronień samoistnych nie wydaje się wyłącznie konsekwencją leczenia bólu skurczowego macicy, ponieważ podobne wyniki uzyskano po wykluczeniu tego wskazania do stosowania. 

Również stosowanie paracetamolu nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem poronienia. Aspiryna była związana z podobnymi niekorzystnymi skutkami, ale związek był słabszy z powodu stosunkowo niewielkiej liczby użytkowników aspiryny [15].

NLPZ i aspiryna mogą wpływać na płodność i zwiększać ryzyko wczesnej utraty ciąży. W drugim trymestrze ich stosowanie jest uważane za dość bezpieczne, ale wiąże się z wnętrostwem płodu. 
W trzecim trymestrze zwykle unika się NLPZ i aspiryny ze względu na istotne ryzyko dla płodu, takie jak uszkodzenie nerek, małowodzie, zwężenie przewodu tętniczego, martwicze zapalenie jelit i krwotok wewnątrzczaszkowy.

Pierwotne bolesne miesiączkowanie

Pierwotne bolesne miesiączkowanie to cykliczne bóle miesiączkowe, zwykle określane jako skurcze, bez żadnej możliwej do zidentyfikowania patologii [16]. Najczęściej rozpoczyna się w ciągu dwóch lat po pierwszej miesiączce, często towarzyszą mu bóle krzyża, nudności i wymioty, ból głowy lub biegunka. Badania wykazały, że kobiety z bolesnym miesiączkowaniem mają wysoki poziom prostaglandyn, o których wiadomo, że powodują skurcze brzucha [17]. 

Najczęstszym sposobem leczenia pierwotnego bolesnego miesiączkowania są NLPZ. Zmniejszają bóle menstruacyjne, obniżając ciśnienie wewnątrzmaciczne i obniżając poziom prostaglandyny F2 alfa w płynie menstruacyjnym. Odczuwalne zmniejszenie bólu przez stosowanie tych leków można uzyskać u 80–85% badanych pacjentów [18–20].

Krwotok miesiączkowy

Krwotok miesiączkowy definiuje się jako przedłużone (ponad siedem dni) lub obfite (ponad 80 ml) cykliczne miesiączki. Jedną z przyczyn jest nadmierna synteza prostaglandyn [21]. Stwierdzono, że endometrium kobiet borykających się z tym problemem ma wyższy poziom prostaglandyn E2 i F2 alfa w porównaniu z kobietami prawidłowo miesiączkującymi. Zaburzenia hemostazy (nieprawidłowe krzepnięcie) mają związek z podwyższonym stosunkiem tromboksanu do prostaglandyny I2 oraz prostaglandyny E2 do F2 [22]. Substancje te są obecne zarówno w błonie śluzowej macicy, jak i w mięśniówce macicy. Jednak dokładny mechanizm, dzięki któremu dochodzi do nadmiernej utraty krwi, pozostaje spekulacyjny.

NLPZ w odpowiednich dawkach zmniejszają krwawienie owulacyjne o mniej więcej 30–40% przy mniejszym zmniejszeniu liczby cykli bezowulacyjnych [23].

Niepłodność

Stosowanie NLPZ może wywołać odwracalną niepłodność u ludzi przez hamowanie COX 1 i 2, co uniemożliwia normalne procesy rozrodcze [24]. Młode kobiety otrzymują NLPZ z różnych wskazań, np. chorób zapalnych stawów [25]. Prowadzi to do zaburzeń owulacji. Normalna owulacja powraca po odstawieniu tych leków. Efekt ten może być paradoksalnie pomocny w planowaniu i ustalaniu czasu leczenia zapłodnieniem in vitro (IVF). 

Stosowanie indometacyny w celu zmniejszenia częstości spontanicznej owulacji w naturalnych cyklach IVF zostało potwierdzone w badaniach. Indometacyna była w stanie zapobiec pęknięciu pęcherzyka i zmniejszyć przedwczesną owulację przy jednoczesnym zwiększeniu szybkości pobierania oocytów. Później prospektywne badanie wykazało niższy wskaźnik spontanicznej owulacji wśród 42 na-
turalnych cykli IVF, które otrzymały ludzkie gonadotropiny kosmówkowe (HCG) i indometacynę (50 mg trzy razy dziennie przez trzy dni) w porównaniu ze 
139 cyklami z samym HCG [26]. Indometacynę stosowano w tych cyklach, w przypadku których przewidywano owulację w czasie weekendu, na podstawie rozmiaru pęcherzyka ≥16 mm, oraz u tych, u których wystąpił spontaniczny wyrzut LH w weekend, kiedy klinika leczenia niepłodności nie była w stanie przeprowadzić pobrania. Chociaż różnica nie była znacząca między dwiema grupami, pacjentki, które przyjmowały indometacynę, były w stanie opóźnić pobranie oocytów nawet do 72 godzin.

Tokoliza

Prostaglandyny odgrywają ważną rolę w funkcjonowaniu endometrium. Myometrium ciężarnej wykazuje ekspresję zarówno cyklooksygenazy-1 (COX-1), jak i cyklooksygenazy-2 (COX-2). Jednak ekspresja COX-2 w błonach płodowych wzrasta wraz z wiekiem ciążowym i znacznie przed porodem, jak również w jego trakcie. Zwiększona ekspresja COX-2 poprzedza początek porodu, co sugeruje, że może być zaangażowana w jego inicjację. Wzrost prostaglandyn w czasie porodu powoduje zwiększoną kurczliwość macicy, a inhibitory syntezy prostaglandyn opóźniają początek porodu [26].

Stosowanie indometacyny w celu zmniejszenia częstości spontanicznej owulacji w naturalnych cyklach IVF zostało potwierdzone w badaniach. Indometacyna była w stanie zapobiec pęknięciu pęcherzyka i zmniejszyć przedwczesną owulację przy jednoczesnym zwiększeniu szybkości pobierania oocytów.

NLPZ okazały się skutecznymi środkami osłabiającymi postęp porodu terminowego i przedwczesnego [27]. NLPZ, które są obecnie stosowane klinicznie w zapobieganiu porodom przedwczesnym, takie jak indometacyna, hamują zarówno COX-1, jak i COX-2. Rozwój specyficznych inhibitorów COX-2 otworzył nowe możliwości terapeutyczne dla położników i ginekologów, ponieważ leki te zostały okrzyknięte lepiej tolerowaną alternatywą dla konwencjonalnych NLPZ. Inhibitory COX-2 znacznie rozluźniają ludzkie myometrium. Niemniej jednak ich stosowanie nie jest obecnie zbyt popularne ze względu na związek między inhibitorami COX-2 a zdarzeniami sercowo-naczyniowymi (CV) i zakrzepowo-zatorowymi [28].

Zakończenie

Wszystkie NLPZ mają właściwości przeciwbólowe i przeciwzapalne. Chociaż NLPZ mają szereg efektów fizjologicznych, ich głównym działaniem jest hamowanie enzymu COX-1 i COX-2. Enzym ten jest odpowiedzialny za produkcję prostaglandyn – mediatorów funkcji homeostatycznych i odpowiedzi zapalnej [16]. Łatwość i dostępność tych leków niestety często wiąże się z ich nadużywaniem przez pacjentki. Skutkuje to szeregiem powikłań, które zaburzają homeostazę organizmu. Dlatego każde zlecenie zażywania środków z tej grupy farmakologicznej powinno być poprzedzone dokładnym wywiadem lekarskim, aby skrupulatnie rozważyć wszystkie za i przeciw.

Należy również pamiętać, aby poinformować o negatywnych skutkach stosowania NLPZ oraz uświadamiać pacjentów, że wszystkie leki, nawet te bez recepty, powinny być stosowane wyłącznie w określonych wskazaniach medycznych.

Piśmiennictwo:

1. World Health Organization. Cancer pain relief and palliative care: Report of a WHO expert committee. World Health Organization Technical Report Series 804. WHO. Geneva, Switzerland 1990.
2. Brown C. Effective use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Female Patient 2002; 27: 20–30.
3. Glover D.D., Amonkar M., Rybeck B.F. et al. Prescription, over-the-counter, and herbal medicine use in a rural, obstetric population. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 1039–1045.
4. Temprano K.K., Bandlamudi R., Moore T.L. Antirheumatic drugs in pregnancy and lactation. Semin Arthritis Rheum 2005; 35: 112–121. 
5. Higby K., Xenakis E.M., Pauerstein C.J. Do tocolytic agents stop preterm labor? A critical and comprehensive review of efficacy and safety. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 1247–1256.
6. Østensen M.E., Skomsvoll J.F. Anti-inflammatory pharmacotherapy during pregnancy. Expert Opin Pharmacother 2004; 5: 571–580.
7. Cashman J.N. The mechanisms of action of NSAIDs in analgesia. Drugs. 1996; 52 Suppl 5: 13–23.
8. Reese J., Zhao X., Ma W.G. et al. Comparative analysis of pharmacologic and/or genetic disruption of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 function in female reproduction in mice. Endocrinology 2001; 142: 3198–3206.
9. Gaytán M., Morales C., Bellido C. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and ovulation: lessons from morphology. Histol Histopathol 2006; 21: 541–556.
10. Diao H.L., Zhu H., Ma H. et al. Rat ovulation, implantation and decidualization are severely compromised by COX-2 inhibitors. Front Biosci 2007; 12: 3333–3342.
11. Stone S., Khamashta M.A., Nelson-Piercy C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and reversible female infertility: is there a link? Drug Saf 2002; 25: 545–551.
12. Norman R.J., Wu R. The potential danger of COX-2 inhibitors. Fertil Steril 2004; 81: 493–494.
13. Vroom F., van den Berg P.B., de Jong-van den Berg L.T. Prescribing of NSAIDs and ASA during pregnancy; do we need to be more careful? Br J Clin Pharmacol 2008; 65: 275–276.
14. Werler M.M., Mitchell A.A., Hernandez-Diaz S. et al. Use of over-the-counter medications during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2005; 193: 771–777.
15. Li D.K., Liu L., Odouli R. Exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and risk of miscarriage: population based cohort study. BMJ 2003; 327: 368.
16. Ansani N.T., Starz T.W. Effective use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs Female Patient 2002 Nov; 27 (11): 25–33.
17. Marjoribanks J., Proctor M.L., Farquhar C. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2010; 1: CD001751.
18. Dawood M.Y. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and changing attitudes toward dysmenorrhea. Am J Med 1988; 20: 23–29.
19. Zhang W.Y., Li Wan Po A. Efficacy of minor analgesics in primary dysmenorrhoea: a systematic review. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: 780–789. 
20. Proctor M., Farquhar C. Dysmenorrhoea. Clin Evid 2002; 7: 1639–1653.
21. Ylikorkala O. Prostaglandin synthesis inhibitors in menorrhagia, intrauterine contraceptive device-induced side effects and endometriosis. Pharmacol Toxicol 1994; 75: 86–88.
22. Smith S.K., Abel M.H., Kelly R.W. et al. Prostaglandin synthesis in the endometrium of women with ovular dysfunctional uterine bleeding. Br J Obstet Gynaecol 1981; 88: 434–442.
23. Bonnar J., Sheppard B.L. Treatment of menorrhagia during menstruation: RCT of ethamsylate, mefenamic acid, and tranexamic acid. BMJ 1996; 313: 579–582.
24. Lethaby A., Augood C., Duckitt K. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2007; 17: CD000400.
25. Akil M., Amos R.S., Stewart P. Infertility may sometimes be associated with NSAID consumption. Br J Rheumatol 1996; 35: 76–78.
26. Challis J.R., Lye S.J., Gibb W. Prostaglandins and parturition. Ann N.Y. Acad Sci 1997; 828: 254–267.
27. Besinger R.E., Niebyl J.R., Keyes W.G. et al. Randomized comparative trial of indomethacin and ritodrine for the long-term treatment of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1991; 164: 981–986.
28. James F.K., Vicki F., Stephen C. et al. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labor. Cochrane Database Syst Rev 2005; 2: CD001992.