Detekcja aberracji chromosomowych w I trymestrze ciąży za pomocą metod ultrasonograficznych i testów biochemicznych

Rozwój metod stosowanych w diagnostyce prenatalnej, który nastąpił w ostatnich latach, umożliwia rozpoznawanie, diagnostykę i leczenie wad wrodzonych (w tym również zespołów genetycznie uwarunkowanych) już na etapie życia wewnątrzmacicznego płodu [1–3]. Celem nadrzędnym diagnostyki prenatalnej jest stworzenie optymalnych warunków do rozwiązania ciąży, a tym samym zapewnienie optymalnej opieki dla ciężarnej i noworodka [1–3]. Terminem procedury prenatalne określa się badania, które są wykonywane w I trymestrze ciąży, celem identyfikacji wad wrodzonych u płodu oraz określenia ryzyka najczęściej występujących aberracji chromosomowych, co umożliwia rozpoznanie wady, postawienie diagnozy, ustalenie rokowania oraz podjęcie decyzji dotyczącej kontynuacji ciąży [1–3].

Uzyskanie informacji i potwierdzenie diagnozy o chorobie płodu umożliwia prowadzenie ciąży i jej planowe rozwiązanie w ośrodku o właściwym stopniu referencyjności (zwykle III stopień referencyjności), a także pozwala podjąć decyzję o zastosowaniu terapii wewnątrzmacicznej u płodu [1–3].

W przypadku rozpoznania wad letalnych poradnictwo genetyczne pozwala na wdrożenie adekwatnej, specjalistycznej opieki natychmiast po urodzeniu, w tym także opieki paliatywnej. W niektórych sytuacjach rodzice zostają postawieni przed niezwykle trudną decyzją dotyczącą kontynuacji bądź terminacji ciąży, zgodnie z polskim ustawodawstwem [4]. 

Prawo w większości krajów, podobnie jak w Polsce, przewiduje alternatywę przerwania ciąży, gdy w badaniu prenatalnym wykryto ciężką i/lub nieuleczalną chorobę bądź wadę płodu, jednakże jest to dopuszczalne do momentu osiągnięcia zdolności płodu do samodzielnego życia poza organizmem matki [4].

Wczesna detekcja prenatalna stwarza alternatywę prawidłowego prowadzenia ciąży, jak również porodu i jednocześnie rodzicom pozwala na przygotowanie się do podjęcia decyzji o sposobie i czasie rozwiązania ciąży [1].

Współczesna nieinwazyjna, przesiewowa diagnostyka prenatalna prowadzona w I trymestrze ciąży wykorzystuje 3 rodzaje badań: 

• badanie ultrasonograficzne (USG) wraz z oceną długości ciemieniowo-siedzeniowej płodu (crown to rump lenght – CRL), akcji serca płodu (fetal heart rate – FHR), przezierności karkowej (nuchal translucency – NT), analizy przepływu krwi przez przewód żylny (ductus venosus), oceny obecności kości nosowej (nasal bone) i przepływu krwi przez zastawkę trójdzielną serca [5],
• testy biochemiczne składające się z analizy stężeń wolnej podjednostki β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (human chorionic gonadotropin β – β-hCG) i ludzkiego osoczowego białka ciążowego typu A (pregnancy associated plasma protein type A –PAPP-A) [6],
• analizę wolnego płodowego DNA krążącego w krwi matki (cell-free fetal DNA – cff DNA) [6].

Współczynnik wykrywalności (detection rate – DR) dla zespołu Downa jest określany na poziomie ok. 90% przy zastosowaniu metod USG oraz testów biochemicznych przy odsetku wyników fałszywie dodatnich (false positive rate – FPR) na poziomie 2–5%, natomiast w przypadkach uzasadnionych dołączenie oceny wolnego płodowego DNA w krwi matki podnosi ją do ponad 99% [6, 7]. W ten sposób, zgodnie z Rekomendacjami

Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego, definiowana jest grupa wysokiego ryzyka wystąpienia aberracji chromosomowych. Następnie ciężarnym z nieprawidłowym wynikiem badania przesiewowego oferowana jest diagnostyka inwazyjna jako rozstrzygająca [8].

Przeprowadzenie inwazyjnej diagnostyki prenatalnej zawsze powinno być poprzedzone poradą genetyczną, która polega na poinformowaniu rodziców o możliwości ryzyka urodzenia dziecka z chorobą genetyczną w obecnej ciąży oraz sposobie i metodach przeprowadzenia procedury prenatalnej. Rodzice powinni dodatkowo zostać poinformowani o istocie choroby, jej ewentualnym przebiegu, rokowaniu, a także o wysokości ryzyka wystąpienia powikłań związanych z zastosowanymi procedurami inwazyjnymi [4, 9].

Udzielający porady genetycznej powinien brać pod uwagę aspekty moralno-etyczne oraz dodatkowo prawne, jak również ujawniające się w trakcie rozmowy obawy oraz wątpliwości. Ważną kwestią dotyczącą poradnictwa prenatalnego jest sposób przekazywania informacji rodzicom na temat niepomyślnych wyników badań prenatalnych, które wymagają niejednokrotnie uzupełnienia, ponownej diagnozy i weryfikacji. Istotne znaczenie w powyższej kwestii ma miejsce, czas i sposób przekazania informacji. Wielokrotnie rodzice wykazują potrzebę kontaktu i wsparcia ze strony lekarza specjalisty, położnej lub pielęgniarki, co ułatwia im przeżywanie własnych emocji, lęków i obaw oraz przedstawia sugestie co do dalszego postępowania [1, 2, 10, 11]. 

Propozycja badań prenatalnych u płodu, zwłaszcza inwazyjnych, predysponuje do występowania u rodziców poczucia lęku związanego z możliwością straty dziecka, poważnymi zmianami w ich życiu osobistym, stygmatyzacją i napiętnowaniem winą za wady dziecka, a także w niektórych przypadkach koniecznością decyzji o dalszych losach ciąży. Podobne negatywne emocje towarzyszą rodzicom dzieci ze zdiagnozowanymi wadami genetycznymi, którzy odczuwają wysoki poziom stresu związany z napięciem emocjonalnym w oczekiwaniu na rezultat badania [1, 2, 10, 11]. 

Uzyskanie w toku badania prenatalnego wyniku pozytywnego może doprowadzić u rodziców dzieci z grupy ryzyka genetycznego do powstania negatywnych emocji, takich jak poczucie szoku, nieakceptowanie płodu, zaprzeczanie, negacja, lęk o przyszłość, poczucie straty, winy, przerażenie, rozpacz i bunt czy stawianie sobie pytań typu „dlaczego ja?”. Dlatego też sposób sprawowania opieki nad kobietą w ciąży, która decyduje się na diagnostykę prenatalną, zwłaszcza inwazyjną, ma istotne znaczenie [1, 11, 12].

Dostępność badań mających na celu wykrycie wad genetycznych w okresie prenatalnym znacznie wzrosła w ostatnich dziesięcioleciach w Polsce i na świecie. Wybór metody przez kobietę ciężarną, podyktowany wcześniejszą poradą genetyczną, jest jej autonomiczną decyzją [2, 8, 13, 14]. 

Od kilku lat w Polsce realizowany jest Program Badań Prenatalnych obejmujący opieką kobiety ciężarne z tzw. grupy podwyższonego ryzyka urodzenia dziecka z wadami wrodzonymi [12]. Pacjentki do Programu kwalifikowane są ze względu na wiek (ukończone 35 lat), wystąpienie w poprzedniej ciąży lub u dziecka zespołu bądź choroby genetycznej (uwarunkowanej chromosomowo, monogenowo lub wieloczynnikowo), fakt nosicielstwa zrównoważonej aberracji chromosomowej u któregoś z rodziców, nieprawidłowe wyniki ultrasonograficznych i/lub biochemicznych badań przesiewowych.

Badania ultrasonograficzne stanowią obecnie najczęściej wykonywane procedury medyczno-diagnostyczne u kobiet w ciąży. Podstawowym celem badania USG w ciąży jest zminimalizowanie ryzyka wystąpienia niekorzystnych wyników położniczych, mogących wystąpić na skutek nierozpoznania wady u płodu.

Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego zakładają, że badania inwazyjne powinny być przeprowadzone po uprzednim wykonaniu badań przesiewowych. Wyjątek mogą stanowić ciężarne powyżej 40. roku życia oraz kobiety świadomie rezygnujące z etapu badań przesiewowych. Badania przesiewowe określają ryzyko wystąpienia aberracji chromosomowych. Kobietom, które decydują na pominięcie etapu przesiewowego, należy umożliwić wykonanie badania inwazyjnego (biopsja kosmówki, kordocenteza lub amniopunkcja) po uprzednim poinformowaniu o możliwych powikłaniach, a uzyskany w ten sposób materiał genetyczny może posłużyć do wykonania hodowli (badanie cytogenetyczne – w kierunku liczbowych i strukturalnych aberracji chromosomowych) bądź izolacji DNA i wykonania badań molekularnych (w zależności od wskazań) [7, 12].

Prawo w większości krajów, podobnie jak w Polsce, przewiduje alternatywę przerwania ciąży, gdy w badaniu prenatalnym wykryto ciężką i/lub nieuleczalną chorobę bądź wadę płodu, jednakże jest to dopuszczalne do momentu osiągnięcia zdolności płodu do samodzielnego życia poza organizmem matki.

Według założeń Programu Badań Prenatalnych w przypadku decyzji o wykonywaniu inwazyjnych badań prenatalnych konsultacja powinna odbyć się, co najmniej dwukrotnie –przed badaniem i po nim. Każda rozmowa prowadzona z rodzicami powinna mieć charakter intymny i odbywać się tylko pomiędzy lekarzem a osobami wykonującymi badanie – matką i ojcem. Obecność obojga rodziców jest niezwykle ważna ze względu na wsparcie, którego mogą sobie wzajemnie udzielić.

Pierwsza konsultacja prenatalna powinna obejmować ocenę ryzyka wystąpienia danej patologii u płodu na podstawie wywiadu oraz wykonanych dotychczas badań (w tym badań nieinwazyjnych), omówienie wskazań do diagnostyki prenatalnej inwazyjnej, opisanie, jak wygląda badanie, przedstawienie możliwości i ograniczeń diagnostycznych badania, oraz możliwych powikłań po badaniu. Należy poinformować, jakie mogą być wyniki badań oraz jakie wiążą się z nimi konsekwencje i możliwe decyzje. Obok przekazania informacji medycznych, istotne jest tu oszacowanie stanu psychicznego pacjentki, a także jej potencjalnej reakcji w zależności od wyniku [14].

Należy podkreślić, że decyzja o przeprowadzeniu diagnostyki inwazyjnej nie jest tożsama z decyzją o terminacji ciąży [13].

W czasie drugiej konsultacji prenatalnej należy zwrócić uwagę na sposób przekazywania informacji na temat pozyskanych wyników badań. Reakcją na wynik potwierdzający patologię u płodu może być szok, rodzaj osłupienia, niedowierzanie lub wybuch negatywnych emocji – rozpaczy [13].

Polska uczestniczy w działaniach poprzez Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych (PRWWR). Gromadzenie dzięki PRWWR wielu różnorodnych danych umożliwia rekomendowanie analiz epidemiologicznych [12].

Udowodniono, że wiek kobiety ciężarnej oraz kolejna ciąża istotnie wpływają na zwiększenie świadomości ciężarnych w badanej populacji na temat przeprowadzanych badań profilaktycznych dotyczących zdrowia matki i płodu [15]. Pozytywne emocje oraz chęć zdobywania profesjonalnej i fachowej wiedzy korelowały z kolejną ciążą i wiekiem kobiet ciężarnych [16, 17]. 

Piśmiennictwo

1. Diagnostyka prenatalna z elementami perinatologii. Wielgoś M. (red). Via Medica, Gdańsk 2009; 1–16.
2. Pergament E. First-trimester genetic counseling: perspectives and considerations. Clin Lab Med 2010; 30: 557–563.
3. Krikegaard I., Petersen O.B., Uldbjerg N. i wsp. Improved performance of first – trimester combined screening for trisomy 13 and 18 with the double test taken before a gestational age of 10 weeks. Prenat Diagn 2008; 28: 839–844.
4. Ustawa o planowaniu rodziny, ochronie płodu ludzkiego i warunkach dopuszczalności przerywania ciąży z dnia 7 stycznia 1993 r. (z 1993 r., Dz.U. Nr 17, poz. 78; z 1995 r., Nr 66, poz. 334, z 1996 r., Nr 139, poz. 646, z 1997 r. Nr 141, poz. 943, Nr 157, poz. 1040 i z 1999 r. Nr 5, poz. 32).
5. Węgrzyn P., Borowski D., Czuba B. Badania ultrasonograficzne między 11. a 14. tygodniem ciąży. W: Diagnostyka prenatalna w praktyce. Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 2015; 17–49.
6. Borowski D., Sieroszewski P., Czuba B., Węgrzyn P. Badania biochemiczne w diagnostyce prenatalnej. W: Diagnostyka prenatalna w praktyce. Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 2015; 51–68.
7. Gil M.M., Quezada M.S., Revello R. i wsp. Analysis of cell-free DNA in maternal blood in screening for fetal aneuploidies: updated meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 249–266
8. Pietryga M., Borowski D., Brązert J. i wsp. Rekomendacje Sekcji Ultrasonografii Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie przesiewowej diagnostyki ultrasonograficznej w ciąży o przebiegu prawidłowym – 2015 r. Ginekol Pol 2015; 86 (7): 551–559.
9. ACOG Committee Opinion No.446: array comparative genomic hybridization in prenatal diagnosis. Obstet Gynecol 2009, 114: 1161–1163.
10. Souka P., Von Kaisenberg C.S., Hyett J.A. i wsp. Increased nuchal translucency with normal karyotype. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 1005–1021. Errata: Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 2096.
11. Sharma G., Mccullough L.B., Chervenak F.A. Ethical considerations of early (first vs. second trimester) risk assessment disclosure for trisomy 21 and patient choice in screening versus diagnostic testing. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 2007; 145 C: 99–104.
12. Stembalska A., Łaczmańska I., Dudarewicz. Nieinwazyjne badania prenatalne w diagnostyce aneuploidii chromosomów 13,18 i 21 – aspekty teoretyczne i praktyczne. Ginekol Pol 2011; 126–132.
13. France E.F., Wyke S., Ziebland S. i wsp. How personal experiences feature in women’s accounts of use of information for decisions about antenatal diagnostic testing for fetal abnormality. Soc Sci Med 2011; 72: 9–762.
14. Greenlees R., Neville A., Addor M.C. i wsp. Paper 6: EUROCAT member registries: organization and activities. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2011; 91 Suppl 1: S51–S100. 
15. Opieka przedkoncepcyjna. Stadnicka G. (red). Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 2009; 150–163.
16. Borowski D., Czuba B., Cnota W. i wsp. Ocena poziomów osoczowego białka ciążowego A (PAPP-A) i wolnej podjednostki beta ludzkiej gonadotropiny gonadotropiny kosmówkowej (beta hCG) między 11 a 14 tygodniem ciąży – polskie badania wieloośrodkowe. Ginekol Pol 2007; 5: 384–387.
17. Fransen M.P., Wildschut H., Vogel I. i wsp. Information about prenatal screening for Down syndrome Ethnic differences in knowledge. Patient Educ Couns 2009; 77 (2): 279–288.