Antykoncepcja okresu okołomenopauzalnego

Często antykoncepcja u kobiet w późnym okresie prokreacyjnym staje się tematem wstydliwym. Wynika to z faktu, że rzadziej rozmawia się o potrzebach seksualnych kobiet będących w tym wieku. Należy pamiętać, że wiek wcale nie decyduje o zaniku współżycia, a lekarze podkreślają, że dopóki kobieta ma cykle miesiączkowe, nawet nieregularne, ciągle istnieje możliwość zajścia w ciążę. O przebiegu życia intymnego decyduje przede wszystkim jakość podjętych działań, możliwości, sytuacji i refleksji człowieka. Uznaje się, że niezależnie od wieku i panujących stereotypów społecznych trzeba szukać dla siebie odpowiednich rozwiązań, które pomagają osiągać satysfakcję i bezpieczeństwo w najbardziej intymnych sferach życia [1].

Alarmujące dane statystyczne ostatnich 20 lat na temat wykonywanych aborcji po 40. roku życia uświadomiły lekarzom i pacjentkom istotę problemu [2]. Okazuje się, że znacznie większe korzyści wiążą się ze stosowaniem doustnej antykoncepcji niskodawkowej po 40. roku życia. Należy pamiętać o monitorowaniu ciśnienia tętniczego oraz ewentualnych czynników ryzyka zakrzepowo-zatorowego. Stosowanie antykoncepcji u kobiet w tzw. okresie przejściowym wiąże się z szeregiem korzyści, m.in. rzadszym poddawaniem się sterylizacji chirurgicznej, mniejszym ryzykiem zachorowania na raka jajnika i raka endometrium, relatywnie zmniejszonym ryzykiem nowotworów jelita grubego. Poza tym zaobserwowano mniejszy odsetek ciąż ektopowych, w niektórych przypadkach przywrócenie regularności cykli menstruacyjnych, co wiąże się nierzadko ze zmniejszeniem obfitości krwawienia, bolesności miesiączek, a także rzadziej występującą anemią. Dodatkowo zaobserwowano inne implikacje kliniczne związane ze stosowaniem antykoncepcji po 40. roku życia: nieznaczne zmniejszenie ryzyka zapadalności na reumatoidalne zapalenie stawów, ochrona naczyń przed miażdżycą, możliwe zmniejszenie częstości występowania mięśniaków macicy, torbieli jajnika oraz endometriozy [3].

Jak powszechnie wiadomo, po 40. roku życia liczba występujących owulacji ulega stopniowemu zmniejszeniu. Jest to wynik wygasającej czynności hormonalnej jajników. Brak jajeczkowania związany jest bezpośrednio z pojawieniem się nieregularnych krwawień, a nierzadko zmianie ulega długość cyklu menstruacyjnego. Wynika to z sytuacji, w której po szczycie estrogenowym lub pod koniec fazy lutealnej pojawia się krwawienie na skutek braku obecności prawidłowego ciałka żółtego produkującego progesteron. Należy jednak pamiętać, że od czasu do czasu może pojawić się jajeczkowanie i realnie pacjentka ma szansę na zajście w ciążę. Tym bardziej istotne wydaje się zastosowanie u takiej pacjentki antykoncepcji hormonalnej. Brak owulacji może również mieć miejsce w trakcie prawidłowej długości cykli menstruacyjnych, o prawidłowej obfitości krwawienia i dolegliwości bólowych. Uzasadnione jest więc położenie większego nacisku na ocenę obecności owulacji u kobiet po 40. roku życia, a szybkie wdrożenie leczenia hormonalnego może ustrzec przed ewentualnym wystąpieniem raka endometrium [4, 5].

Metody antykoncepcyjne dla kobiet przed menopauzą

Praktycznie wszystkie dostępne na rynku metody antykoncepcyjne są skuteczne w okresie poprzedzającym menopauzę. Z otrzymanych danych statystycznych wynika, że wiele kobiet w Europie stosuje antykoncepcję (w niektórych krajach aż 88,1%). Zaobserwowano, że najbardziej rozpowszechnioną metodą antykoncepcji okazała się doustna antykoncepcja hormonalna (ang. oral contraception – OC; 70,4%), na kolejnym miejscu pojawiła się metoda barierowa – stosowanie prezerwatywy (63,2%). Wkładka wewnątrzmaciczna (ang. intra uterine device – IUD) była trzecią najbardziej rozpowszechnioną metodą antykoncepcyjną we wszystkich pięciu krajach objętych badaniem, najczęściej wybierana w populacji szwedzkiej (19%). Okazuje się, że wpływ lekarza na wybór metody antykoncepcyjnej przez kobiety został prawie wyłącznie zawężony do rodzaju OC i IUD. Na szczęście wciąż wiąże się to z koniecznością kontroli ginekologicznych i pewnych obostrzeń co do swobodnego dostępu wiążącego się z wymogiem posiadania recepty na dany preparat [6, 7].

Doustne pigułki antykoncepcyjne 

Antykoncepcja doustna jest szeroko stosowana już od lat 60. ubiegłego wieku. Od momentu wypuszczenia na rynek pierwszej pigułki antykoncepcyjnej zaczęto produkować na masową skalę i powszechnie stosować doustną hormonalną antykoncepcję [8]. W latach 1988–1995 częstość stosowania doustnej dwuskładnikowej antykoncepcji (DDA) podwoiła się u kobiet w wieku 35–39 lat, a u kobiet po 40. roku życia zwiększyła się prawie sześciokrotnie. Wiązało się to z większą rosnącą świadomością kobiet w zakresie antykoncepcji oraz lepszym dostępem do preparatów. Stosowane leki w DDA to głównie preparaty drugiej i trzeciej generacji zawierające 20, 30 lub 35 μg etynyloestradiolu (składnika estrogenowego) [8, 9]. Leki drugiej generacji poza estynyloestradiolem zawierają lewonorgestrel, norgestymat lub pochodne noretysteronu. Natomiast środki trzeciej generacji to produkty zawierające dezogestrel lub gestoden. Do stosunkowo nowoczesnych progestagenów należy dienogest (pochodna 19 nortestosteronu) działający antyandrogennie i antykoncepcyjnie w połączeniu z 20 mcg etynyloestradiolu. Substancją wykazującą również wpływ antyandrogenny oraz antymineralokortykoidowy jest drospirenon (analog spironolaktonu).

Uważa się, że antykoncepcja zawierająca drospirenon jest wysoce skuteczna w łagodzeniu i leczeniu objawów zespołu napięcia przedmiesiączkowego (ang. premenstrual syndrome – PMS), nadmiernej retencji wody w organizmie (przybieraniu na masie ciała) i zaburzeń dysforycznych. Wśród nowych preparatów należy wymienić leki o zmiennej dawce estrogenów zawierające stałą, małą dawkę progesteronu i stopniowo zwiększającą się w cyklu dawkę estrogenu. Dostępne są również preparaty zawierające naturalny estrogen w dawce zmiennej od 2–3 mg walerianianu estradiolu oraz od 2–3 mg dienogestu. Te połączenia hormonalne są szczególnie zalecane kobietom w okresie przedmenopauzalnym [8, 10]. 

Oprócz opisywanych wyżej preparatów łączonych znane są na rynku jednoskładnikowe tabletki antykoncepcyjne pod postacią minipigułki zawierającej składnik progestagenowy. 

Minipigułki gestagenne zawierają małe dawki hormonów – 0,35 mg noretysteronu lub 0,030–0,075 mg dezogestrelu. Ich działanie antykoncepcyjne oparte jest przede wszystkim na zmianie charakteru śluzu szyjkowego (jego zagęszczeniu) i wpływie na endometrium. W wyniku ich działania nie dochodzi do stałego tłumienia gonadotropin. Skuteczność tej metody oszacowana jest wskaźnikiem Pearla na 1,1–9,6/100 kobiet/rok. Okazuje się, że są one mniej skuteczne u młodszych kobiet (3,1/100 kobiet/rok) w porównaniu z pacjentkami po 40. roku życia i przed menopauzą (0,3/100 kobiet/rok). Liczni autorzy są zgodni, że minipigułki progestagenne odznaczają się niemal 100-procentową skutecznością u kobiet w okresie laktacji i pacjentek po 40. roku życia. Stanowią tym samym korzystną alternatywę dla kobiet mających przeciwwskazania do stosowania estrogenów oraz zgłaszających zmniejszone libido w trakcie stosowania OC. Przyczyną tego zjawiska jest prawdopodobnie zmniejszone stężenie wolnych estrogenów. Głównym problemem klinicznym przy stosowaniu tej metody jest niestety nieregularność krwawień miesiączkowych i częsty rozwój cery trądzikowej [8, 11].

Wkładka antykoncepcyjna 

Najprostsze z dostępnych na rynku IUD mają wyłącznie mechaniczne działanie, utrudniające ruch plemników. Jony miedzi dodatkowo unieruchamiają plemniki. Poza tym obecnie uważa się, że działanie IUD polega na wytwarzaniu plemnikobójczego środowiska wewnątrzmacicznego (tzw. jałowa odpowiedź zapalna – bez udziału patogenów). Wkładka antykoncepcyjna zmienia także śluzówkę macicy, przez co uniemożliwia zagnieżdżanie się wczesnej formy zarodka w błonie śluzowej macicy. Wkładki są stosunkowo drogie, ale w przeliczeniu na okres skutecznego stosowania dla większości pacjentek taka inwestycja jest opłacalna.

Wkładki zawierające metale działają skutecznie przez 5–6 lat, w zależności od typu. Niestety, wady tej metody obejmują wydłużanie krwawienia miesięcznego (IUD nie są zalecane dla kobiet, które długo i intensywnie miesiączkują), nie należy ich stosować, jeśli kobieta przechodzi infekcje dróg rodnych, nie należy ich stosować, gdy kobieta ma wrodzone wady macicy. Prototypy IUD znane były już na początku XX w. jako tzw. pierścień Grafenberga. Nowoczesny kształt IUD uzyskano w latach 60. i 70. XX w. Skuteczność antykoncepcyjna tej metody została oszacowana na 0,5–0,8% [12]. Najbardziej niezawodną metodą antykoncepcji dopochwowej jest wkładka uwalniająca miejscowo progestagen – lewonorgestrel (np. Mirena firmy Bayer). Początkowo uwalnia się 20 μg lewonorgestrelu dziennie, a po 5 latach ilość wydzielanego hormonu zmniejsza się o połowę [12, 13]. 

Ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych podczas stosowania antykoncepcji progesteronowej związane jest głównie z deficytem estrogenów i zmniejszeniem stężeń lipoprotein o wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein – HDL). Uważa się, że ogólny wzrost ryzyka nie jest znaczący w odniesieniu do nadciśnienia tętniczego, zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, choroby niedokrwiennej serca i udaru mózgu.

Najnowszy przegląd badań wskazuje, że najniższe ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych obserwuje się podczas stosowania antykoncepcji z lewonorgestrelem. Zmniejszone ryzyko zakrzepowo-zatorowe odnosi się również zarówno do minitabletki gestagennej, jak i implantów podskórnych uwalniających etonogestrel. Podobnie antykoncepcja ta nie zwiększa istotnie ryzyka schorzeń sercowo-naczyniowych, choć należy zachować ostrożność u kobiet obarczonych licznymi czynnikami ryzyka. Nie wykazano niekorzystnych efektów metabolicznych bądź zwiększonej częstości incydentów wieńcowych u kobiet stosujących hormonalną IUD zawierającą lewonorgestrel [14, 15].

Kiedy hormonalna terapia zastępcza 

Wybranie odpowiedniego momentu na przejście z antykoncepcji na terapię zastępczą nastręcza nieraz trudności. Trzeba pamiętać, że najmniejsze możliwe dawki estrogenów dostarczane z antykoncepcją są nieraz nawet czterokrotnie wyższe niż standardowa ilość w HTZ. Jednym ze sposobów pozwalającym podjąć decyzję o przejściu na HTZ jest oznaczenie folitropiny (FSH). Jeżeli poziomy są powyżej 20 IU/l, powinno się rozważyć włączenie HTZ. Stosowanie systemów domacicznych maskuje niestety wystąpienie objawów menopauzy, takich jak brak miesiączki oraz uderzenia gorąca. 

U kobiet po 55. roku życia zaleca się przejście z małodawkowej antykoncepcji na pełną HTZ (oczywiście jeśli nie występują przeciwwskazania) [16, 17].

Oprócz szeroko stosowanych hormonalnych preparatów terapii zastępczej pojawiły się na rynku naturalne substancje (głównie pochodzenia roślinnego) łagodzące objawy menopauzy. Zalecane są zwłaszcza kobietom obarczonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Izoflawony

Skuteczność izoflawonów sojowych wykazano w licznych badaniach klinicznych i potwierdzono w wielu metaanalizach i pracach przeglądowych [18–21]. Efekt działania jest zależny od źródła dietetycznego tych związków, a pozytywne wyniki uzyskano przede wszystkim z żywności bogatej w soję, ekstrakty soi i koniczyny czerwonej [22–25]. Pojedyncze izoflawony uzyskano też na drodze syntezy [26]. Wyniki metaanalizy Hooper i wsp. wykazały średnią poprawę uporczywych objawów menopauzy o 20% powyżej efektu placebo. Jedną z największych obecnie metaanaliz przeprowadzonych na bazie soi, badanej przez Taku i wsp. [27], stanowiło 19 prób z danymi dotyczącymi nasilenia uderzeń gorąca i/lub ich częstotliwości. Stwierdzono, że spożywanie izoflawonów soi przez 6 tygodni do 12 miesięcy znacznie zmniejsza częstość uderzeń gorąca o 20% w porównaniu z placebo. Izoflawony sojowe również znacząco zmniejszają nasilenie uderzeń gorąca o 26% w porównaniu z placebo. W analizie okazało się, że zmniejszenie częstotliwości uderzeń gorąca w dłuższych badaniach (412 tygodni) było trzykrotnie większe niż obniżenie w krótszych badaniach. Suplementy izoflawonów zawierające 418,8 mg genisteiny wykazały ponad dwukrotnie skuteczniejsze zmniejszenie częstotliwości uderzeń gorąca niż niższe zawartości genisteiny. Prawie wszystkie badania w metaanalizie wykazały zmniejszenie częstotliwości i nasilenie uderzeń gorąca. Li i wsp. [28] wykazali bardzo podobne wyniki poprzez analizę 16 badań na temat izoflawonów sojowych i skutków ich działania na pomenopauzalne uderzenia gorąca. Maksymalna procentowa redukcja uderzeń stanowiła 25,2% po wyeliminowaniu efektu placebo, co stanowi 57% maksymalnych efektów estradiolu. Jednakże przedział czasu, jaki potrzebny jest izoflawonom sojowym do osiągnięcia ich efektów działania, wynosi 13,4 tygodni (estradiol wymaga 3,09 tygodni). Izoflawony sojowe odznaczają się wolniejszym działaniem w tłumieniu uderzeń gorąca w porównaniu do estradiolu. Badania, które oceniają wpływ izoflawonów na uderzenia gorąca w okresie menopauzy, powinny trwać co najmniej 12 tygodni, tak aby mogły one osiągać swoje maksymalne efekty [28].

Wpływ izoflawonów na kości

Zaobserwowano związek między spożyciem soi i ryzykiem złamania szyjki kości udowej u kobiet. W większość prób klinicznych nie zaobserwowano zmniejszenia utraty gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density – BMD) u kobiet po menopauzie. Natomiast badania wykazały ich pozytywny wpływ dopiero po 6 i 12 miesiącach. Nastąpił wzrost masy kostnej lub zmniejszenie jej straty, a w badaniach oceniano BMD i stężenie markerów przebudowy kośćca. Równocześnie wykazano sprzeczne z oczekiwanym zmniejszenie markerów resorpcji kości i zwiększenie lub brak efektu wzrostu markerów tworzenia kości [29].

Genisteiny stosowane w ciągu 24 miesięcy wykazały pozytywny wpływ na masę kości u kobiet po menopauzie z rozpoznaną osteopenią. W połączeniu genisteiny (54 mg/dzień) i HT (1 mg estradiolu związanego z 0,5 mg noretyndronu) uzyskano jednoczesne zwiększenie masy kostnej szyjki kości udowej i kręgosłupa lędźwiowego. Innym epidemiologicznym badaniem kohortowym badano związek między spożyciem soi i ryzyko złamań kości. Wykazano odwrotną zależność pomiędzy konsumpcją żywności sojowej i liczbą złamań kości [30].

Izoflawony sojowe mogą hamować resorpcję kości i zmniejszać utratę masy kostnej w pewnych warunkach. Dwie prace przeglądowe i metaanalizy badań klinicznych z randomizacją dotyczące spożycia izoflawonów sojowych w menopauzie wykazały znaczną poprawę BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, znaczny spadek poziomów deoksypirydynoliny w moczu jako markera resorpcji kości, poprawę wytrzymałości kości i zmniejszenie ryzyka złamań. Nie wykazano wpływu na aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy i osteokalcyny jako markerów tworzenia kości [31]. Jednak nadal potrzebne są badania wpływu skuteczności izoflawonów sojowych na poprawę gęstości kości i badania kliniczne dotyczące redukcji złamań wykonywane przez co najmniej 24 miesiące. Pozytywne efekty terapeutyczne uzyskuje w długotrwałym stosowaniu. Badania Zamora-Ros i wsp. [32] z 334 850 europejskich kobiet w wieku 35–70 lat nie wskazują zwiększonego ryzyka zachorowania na raka poprzez spożywanie izoflawonów sojowych. Metaanaliza Chen i wsp. [33] dotycząca oceny 35 badań wykazała, że spożycie izoflawonów przed i po menopauzie znacznie zmniejsza ryzyko wystąpienia raka piersi. 

Kanadyjskie stanowisko [38] dowodzi, że spożywanie dużych dawek suplementów izoflawonów jest związane z obniżonym ryzykiem rozwoju raka sutka. W ostatnim badaniu z randomizacją przeprowadzonym przez Alekel i wsp. [34], 224 kobiety otrzymywały 80 mg lub 120 mg izoflawonów przez 3 lata. Ta ekspozycja nie prowadziła do zmian w grubości endometrium lub zaburzeń hormonów tarczycy. Ponadto wykazano, że stosowanie izoflawonów u kobiet z rakiem sutka jest w pełni bezpieczne i nie pogłębia choroby podstawowej. Stosowane izoflawony sojowe u wcześniej leczonych onkologicznie pacjentek z rakiem piersi nie wykazały niekorzystnego wpływu na powstawanie zagęszczeń w piersi określanych za pomocą rezonansu magnetycznego lub badaniem mammograficznym piersi [35].

Nic nie wskazuje, aby izoflawony były przeciwwskazane do stosowania u kobiet obciążonych rakiem piersi, nawet w trakcie leczenia tamoksyfenem. Shu i wsp. [36] wykazali, że spożycie soi w żywności, mierzone ilością spożytego białka sojowego, i/lub spożycie izoflawonów soi było odwrotnie skorelowane ze śmiertelnością i nawrotami raka sutka. Współczynnik zagrożenia w najwyższym kwartylu spożycia białka sojowego wynosi 0,67 [95% CI (ang. confidence interval) 0,52–0,84] nawrotu w porównaniu z najniższym kwartylem. Wieloczynnikowe skorygowane współczynniki umieralności wynosiły 13,1% i 9,2%, a 5-letnie odsetki nawrotów wynosiły 13,0% i 8,9% – odpowiednio dla kobiet w najniższym i najwyższym kwartylu spożycia białka sojowego. Spożywanie izoflawonów przez chorych na raka piersi wyraźnie poprawia rokowanie.

Poprawa rokowania była widoczna wśród kobiet z ER (estrogenowrażliwy) (–) oraz ER (+) rakiem piersi, a także u osób korzystających z terapii tamoksyfenem. Białko sojowe oraz pozostałe izoflawony korelują dodatnio z czasem przeżycia wolnym od choroby. Najlepsze efekty odnotowano w przypadku spożycia 11 g białka sojowego dziennie lub 30–70 mg izoflawonów. Nie było żadnej różnicy w stosunku do okresu przed i po menopauzie. Nie odnotowano również żadnego upośledzenia prowadzonej terapii nowotworowej. W jednym z badań kohortowych na 1954 chorych na raka piersi nie tylko obniżyła się częstość nawrotu raka, ale także wystąpił brak niepożądanych interakcji z tamoksyfenem [37]. Badanie to wyraźnie podkreśla pozytywne efekty w stosunku do estrogenowych receptorów raka piersi, a tym samym na postaci raka, które reagują bardzo intensywnie na estrogeny poprzez stymulację wzrostu.

Wu i wsp. [38] przeprowadzili badanie przekrojowe u Azjato-Amerykanów z rakiem piersi, stosujących tamoksyfen w celu zbadania związku między spożyciem soi i krążących poziomów tamoksyfenu i jego metabolitów [tamoksyfen N-demetylo (N- DMT), 4-hydroksytamoksyfen (4-OHT) i 4-hydroksy-N-des-metylo-tamoksyfen (endoksyfenu)]. Stężenia tamoksyfenu i jego metabolitów nie były związane z poziomem izoflawonów sojowych w surowicy.

Efekty synergiczne zostały zawarte w badaniach przeprowadzonych przez Kang i wsp. [39], gdzie zbadano wpływ izoflawonów sojowych w leczeniu raka piersi anastrozolem. Ekspozycja izoflawonów nie miała wpływu na umieralność na raka piersi i znacznie zmniejszone ryzyko nawrotu raka piersi podczas 5-letniej obserwacji. Dowody te wskazują jednolicie na potencjalne korzyści dla chorych na raka piersi z i bez leczenia tamoksyfenem lub anastrozolem.

Skuteczność izoflawonów przeciw uderzeniom gorąca została potwierdzona w niezależnych metaanalizach i ma dowody klasy Ia. Długoterminowe bezpieczeństwo w hormonowrażliwych tkankach, takich jak gruczoł sutkowy, macica i gruczoł tarczowy, jest bezsporne i oficjalnie potwierdzone przez Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności (ang. European Food Safety Authority – EFSA) przy ekspozycji tak wysokiej jak 150 mg dawek dziennych i czas trwania spożycia do 3 lat.

Podsumowanie

Podsumowując rozważania i analizę aktualnego stanu wiedzy na temat antykoncepcji przedmenopauzalnej oraz hormonoterapii zastępczej, można powiedzieć, że pacjentka zawsze powinna podejmować świadomą decyzję co do sposobu antykoncepcji lub terapii. Kluczową rolę w tym procesie odgrywa lekarz. Wśród metod antykoncepcyjnych zalecanych po 40. roku życia kobiety w Europie wciąż najchętniej sięgają po pigułki antykoncepcyjne. Odpowiednie dobranie ich składników powinno być indywidualne w zależności od preferencji i potrzeb pacjentki. Dzięki temu uzyskuje się poprawę jakości życia pacjentki oraz gwarancję skutecznego stosowania metody. Analogiczna sytuacja dotyczy odpowiedniej terapii zastępczej. Ciekawą alternatywą dla HTZ stają się preparaty zawierające izoflawony. Jak wskazują badania kliniczne, praktycznie pozbawione są one działań niepożądanych i mogą być stosowane zarówno u kobiet zdrowych, jak i leczonych tamoksyfenem lub inhibitorami aromatazy z powodu nowotworów sutka.

Piśmiennictwo

1. Hamilton B.E., Martin J.A., Ventura S.J. Births: preliminary data for 2005. Natl Vital Stat Rep. 2006; 55 (11): 1–18.
2. Jones R.K., Kost K., Singh S., Henshaw S.K., Finer L.B. Trends in abortion in the United States.
3. Clin Obstet Gynecol. 2009; 52 (2): 119–29.
4. Barrett D.H., Anda R.F., Escobedo L.G., Croft J.B., Williamson D.F., Marks J.S. Trends in oral contraceptive use and cigarette smoking. Behavioral Risk Factor Surveillance System, 1982 and 1988. Arch Fam Med. 1994; 3 (5): 438–43.
5. Hirvonen E., Allonen H., Anttila M. et l.. Oral contraceptive containing natural estradiol for premenopausal women. Maturitas. 1995; 21 (1): 27–32.
6. Bhathena R.K., Guillebaud J. Contraception for the older woman: an update. Climacteric 2006; 9 (4): 264–76. 
7. de Irala J., Osorio A., Carlos S., Lopez-del Burgo C. Choice of birth control methods among European women and the role of partners and providers. Contraception 2011; 84: 558–64.
8. Batur P., McNamara M.C. Contraception for the perimenopausal woman: What’s best? J Fam Pract. 2015; 64 (11): 705–9.
9. Speroff L., Fritz M.A. Oral contraception. [In:] Clinical gynecologic endocrinology and infertility. Wolters Kluwer 2006, p. 995–1002.
10. Wong M.T., Singh K. The combined oral contraceptive pill in women over age forty. Ann Acad Med Singapore. 2003; 32 (5): 624–31. 
11. Sadłocha M., Drosdzol-Cop A., Skrzypulec-Plinta V. Progestany w antykoncepcji – fakty i mity. Media Silesia 2013; Eukrasia 18: 145–151.
12. Benagiano G., Primiero F.M. Seventy-five microgram desogestrel minipill, a new perspective in estrogen-free contraception. Ann N Y Acad Sci. 2003; 997: 163–73. 
13. Hsia J.K., Creinin M.D. Intrauterine Contraception. Semin Reprod Med. 2016, Mar 4.
14. Sobczuk A., Pertyński T. Niskodawkowa tabletka antykoncepcyjna zawierająca gestoden czy wkładka wewnątrzmaciczna u kobiet w okresie okołomenopauzalnym? Satysfakcja, wpływ na endometrium i profil krwawień. Przegl Menopauz 2006; 5: 311–6.
15. Stegeman B.H., de Bastos M., Rosendaal F.R. Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2013; 12: 347.
16. World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4th ed. Geneva 2010.
17. Castracane V.D., Gimpel T., Goldzieher J.W. When is it safe to switch from oral contraceptives to hormonal replacement therapy? Contraception. 1995; 52 (6): 371–6.
18. Creinin M.D. Laboratory criteria for menopause in women using oral contraceptives. Fertil Steril. 1996; 66 (1): 101–4.
19. Chen M., Lin C., Liu C. Efficacy of phytoestrogens for menopausal symptoms: a meta-analysis and systematic review. Climacteric 2015; 18: 260–9.
20. Hooper L., Ryder J., Kurzer M. et al. Effects of soy protein and isoflavones on circulating hormone concentrations in pre- and post- menopausal women: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2009; 15: 423–40.
21. Howes L., Howes J., Knight D. Isoflavone therapy for menopausal flushes: a systematic review and meta-analysis. Maturitas 2006; 55: 203–11.
22. Lethaby A., Marjoribanks J., Kronenberg F. et al. Phytoestrogens for menopausal vasomotor symptoms. Cochrane Database Syst Rev 2013; 12: CD001395.
23. Albertazzi P., Pansini F., Bonaccorsi G. et al. The effect of dietary soy supplementation on hot flushes. Obstet Gynecol 1998; 91: 6–11.
24. Cheng G., Wilczek B., Warner M. et al. Isoflavone treatment for acute menopausal symptoms. Menopause 2007; 14: 468–73.
25. Drapier Faure E., Chantre P., Mares P. Effects of a standardized soy extract on hot flushes: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Menopause 2002; 9: 329–34.
26. Imhof M., Gocan A., Imhof M., Schmidt M. Improvement of menopausal symptoms by soy isoflavones: a randomized, double-blind study. Planta Med 2008; 74: 928.
27. Crisafulli A., Marini H., Bitto A. et al. Effects of genistein on hot flushes in early postmenopausal women: a randomized, double-blind EPT- and placebo-controlled study. Menopause 2004; 11: 400–4.
28. Taku K., Melby M., Kronenberg F. et al. Extracted or synthesized soybean isoflavones reduce menopausal hot flash frequency and severity: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. frequency severitysystematic review metaanalysis of controlled. Menopause 2012; 19: 776–90.
29. Li L., Lv Y., Xu L., Zheng Q. Quantitative efficacy of soy isoflavones on menopausal hot flashes. Br J Clin Pharmacol 2015; 79: 593–604.
30. Atkinson C., Compston J.E., Day N.E. et al. The effects of phytoestrogen isoflavones on bone density in women: a double- blind, randomized, placebocontrolled trial. Am J Clin Nutr 2004; 79: 326–33.
31. Marini H., Minutoli L., Polito F. et al. Effects of phytoestrogen genistein on bone metabolism in osteopenic postmenopausal women. Ann Intern Med 2007; 146: 839–47.
32. Wei P., Liu M., Chen Y., Chen D.C. Systematic review of soy isoflavones supplements on osteoporosis in women. Asian Pac J Trop Med 2012; 3: 243–8.
33. Zamora-Ros R., Ferrari P., Gonzalez C. et al. Dietary flavonoid and lignan intake and breast cancer risk according to menopause and hormone receptor status in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) Study. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 163–76.
34. Chen M., Lin C., Liu C. Efficacy of phytoestrogens for menopausal symptoms: a meta-analysis and systematic review. Climacteric 2015; 18: 260–9.
35. Alekel D., Genschel U., Koehler K. et al. Soy isoflavones for reducing bone loss study: effects of a 3-year trial on hormones, adverse events, and endometrial thickness in postmenopausal women. Menopause 2015; 22: 185–97.
36. Wu A., Spicer D., Garcia A. et al. Double-blind randomized 12- month soy intervention had no effects on breast MRI fibroglandular tissue density or mammographic density. Cancer Prev Res 2015; 8: 942–51.
37. Shu X., Zheng Y., Cai H. et al. Soy food intake and breast cancer survival. JAMA 2009; 302: 2437–43.
38. Guha N., Kwan M., Quesenberry C. Jr. et al. Soy isoflavones and risk of cancer recurrence in a cohort of breast cancer survivors: the Life After Cancer Epidemiology study. Breast Cancer Res Treat 2009; 118: 395–405.
39. Wu A., Pike M., Williams L. et al. Tamoxifen, soy, and lifestyle factors in Asian American women with breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 3024–30.
40. Kang X., Zhang Q., Wang S. et al. Effect of soy isoflavones on breast cancer recurrence and death for patients receiving adjuvant endo- crine therapy. CMA J 2010; 182: 1857–62.