Antykoncepcja z progestagenem o działaniu antyandrogenowym a życie seksualne

Ważnym elementem oceny jakości życia jest życie seksualne. Na jego jakość u kobiet wpływa szeroki wachlarz czynników za-
równo anatomicznych, czynnościowych, jak i emocjonalnych. W blisko 43% populacji kobiet stwierdzono zaburzenia seksualne:

POLECAMY

25% ujawnia zmniejszone zainteresowanie życiem seksualnym i zaburzenia pożądania,
17% ma trudności z osiąganiem orgazmu,
13% odczuwa ból podczas kontaktów seksualnych (dyspareunia),
8% nie osiąga orgazmu,
2% nie jest zdolna do stosunku pochwowego z powodu pochwicy [1].

Androgeny obecne w surowicy kobiet w wieku rozrodczym są produkowane zarówno przez gonady, nadnercza, a także powstają w wyniku obwodowej konwersji proandrogenów [2]. W jajniku związki androgenowe są wytwarzane pod wpływem hormonu luteinizującego (luteinizing hormone − LH) w komórkach tekaluteinowych zrębu, komórkach tkalnych pęcherzyka oraz wnękowych. W trakcie fizjologicznego wygasania czynności hormonalnej gonady androgeny w głównej mierze są produkowane przez nadnercza. Po menopauzie warstwa siateczkowata nadnerczy kontynuuje wydzielanie androstendionu, dehydroepiandrosteronu (DHEA) i siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA-S). Zwiększone stężenie tych hormonów zauważalne jest również w stanach patologicznych, takich jak zespół policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome − PCOS) i endometrioza [3, 4]

Wymienione schorzenia ginekologiczne mogą zaburzać życie seksualne pacjentek w wielu aspektach. Powodują zmiany anatomiczne i somatyczne, takie jak ból miednicy mniejszej, przedłużające się, acykliczne krwawienia miesiączkowe czy zaburzenia płodności.

W połączeniu z czynnikami emocjonalnymi, takimi jak postrzeganie własnego ciała, relacja z partnerem, sytuacji społecznej i oczekiwania kulturowe, oddziałują też na sferę psychologiczną, zmniejszając poczucie atrakcyjności i kobiecości, wywołując poczucie winy wobec partnera i lęk przed odrzuceniem [5, 6].

Odpowiednia diagnostyka i leczenie choroby zasadniczej mają kluczowy wpływ na poprawę życia seksualnego oraz ogólną jakość życia pacjentek

Czym jest gestagen?

Pojęcie „gestagen” zawiera jako rdzeń łacińskie określenie na powstanie i utrzymanie ciąży (gestare − nosić; gestatio − ciąża). Ten sam rdzeń został użyty w angielskim terminie „progestin”, zaproponowanym w 1928 r. przez Cornera i Allena i zawiera się w słowie „progesteron”. Stosowany dzisiaj termin „progesteron” powstał w 1935 r. jako konsensus Second International Conference on Standardization of Sex Hormones z zaproponowanej przez Cornera i Allena nazwy „progestin” i propozycji Butenandta − „luteosteron” [7, 8].

Obecnie mianem gestagenów określa się hormony − zarówno naturalne, jak i syntetyczne, wykazujące właściwości hormonu ciałka żółtego − progesteronu. Fizjologiczne działanie tych hormonów następuje zawsze w synergizmie z estrogenami. W synergizmie tym estrogeny są odpowiedzialne bardziej za procesy proliferacji, a gestageny za procesy biologiczne różnicowania komórek [9]. Gestageny odpowiadają również za wywołanie efektów antyandrogenowych czy antygonadotropowych. Ich przewagą nad naturalnym progesteronem jest to, że progesteron po podaniu doustnym jest szybko metabolizowany
(ok. 90% dawki podlega efektowi pierwszego przejścia), a jego dostępność biologiczna jest mała, podczas gdy dostępność biologiczna wszystkich syntetycznych gestagenów oscyluje w granicach 90% (tab. 1) [10].

Endometrioza

Endometrioza jest częstym schorzeniem, dotykającym blisko 10% światowej populacji kobiet. Z reguły występuje u młodych kobiet, w wieku rozrodczym. Objawy choroby wynikają z pojawienia się czynnych gruczołów i podścieliska endometrium poza macicą. Najczęściej są to jajniki, błona mięśniowa macicy, otrzewna miednicy mniejszej, więzadła macicy, zatoka Douglasa, pochwa, jelito grube, pęcherz moczowy, a także blizny pooperacyjne [6, 11]

Hormony układu podwzgórze−przysadka−jajnik działają w dokładnie taki sam sposób na gruczoły znajdujące się w jamie macicy, jak i na te poza nią. Wywołuje to cykliczny rozrost i złuszczane endometrium, a w konsekwencji występowanie u pacjentek dolegliwości bólowych, które są głównym objawem endometriozy. Ból może występować w postaci bolesnych miesiączek (dysmenorrhea) [12] i dysparenurii lub towarzyszyć oddawaniu moczu czy stolca. Inne objawy towarzyszące chorobie to krwawienia międzymiesiączkowe, obfite acykliczne miesiączki, a u prawie 50% chorujących kobiet − niepłodność [13].

Uwidocznienie podczas laparskopii lub laparotomii charakterystycznych, makroskopowych zmian jest standardem w diagnostyce endometriozy, a taki obraz nie wymaga już potwierdzenia badaniem histopatologicznym [6].

Wpływ endometriozy na życie seksualne

Badania dotyczące jakości życia pacjentek z endometriozą udowadniają duży wpływ objawów tego schorzenia na właściwie każdy aspekt życia, łącznie z pracą, nauką, związkami i życiem towarzyskim.

Międzynarodowe badanie wykazało, że aż 38% kobiet z endometriozą cechuje się zmniejszoną wydajnością zawodową, co z reguły związane jest z bólem miednicy mniejszej [14].

Endometrioza wpływa również na zdrowie psychiczne kobiet. Badania wykazały, że 87% kobiet ze zdiagnozowaną endometriozą przechodziło przez epizody depresji, a 88% miało zaburzenia lękowe [15].

Na dysfunkcje seksualne uskarża się 32% pacjentek chorujących na endometriozę. Dyspareunia, zwłaszcza głęboka (głęboki ból miednicowy związany ze stosunkiem płciowym), jest obecna u 60−80% pacjentek leczonych operacyjnie z powodu endometriozy oraz u 50−90% kobiet, u których zdecydowano się na leczenie zachowawcze. Brak pożądania seksualnego stwierdzono u 45% kobiet z DIE w porównaniu z 14% kobiet zdrowych.

Dyspareunia ma bardzo negatywny wpływ na seksualność – powoduje lęk i unikanie kontaktów seksualnych. Udowodniono, że ból odczuwany podczas stosunku płciowego obniża częstość kontaktów genitalnych i przeżywanych orgazmów w porównaniu z kobietami zdrowymi. Niestety, duża część kobiet z dyspareunią staje się zupełnie nieaktywna seksualnie.

Strach przed odczuwaniem bólu często powoduje obniżenie podniecenia seksualnego, brak lubrykacji, wzmożone napięcie mięśni dna miednicy, a w konsekwencji urazy mechaniczne i trudności w penetracji. W wielu przypadkach może rozwinąć się zespół obniżonego popędu płciowego (hypoactive sexual desire disorder – HSDD), ponieważ ból uznawany jest za silny inhibitor odpowiedzi seksualnej i modyfikator zachowania. Pacjentki odczuwają mniej intensywne i satysfakcjonujące orgazmy, a po stosunku płciowym są mniej zrelaksowane. Powoduje to spadek samooceny, obniżenie poczucia własnej wartości i kobiecości, co w konsekwencji negatywnie wpływa na relacje pomiędzy partnerami.

Pomimo odczuwania bólu podczas stosunku, młode kobiety z endometriozą nadal starają się być aktywne seksualnie. Spowodowane jest to w dużej mierze poczuciem winy wobec partnera oraz dążeniem do utrzymania swojego obrazu idealnej kobiety.
Często za pogorszenie funkcji seksualnych odpowiadają zmiany endometrialne obejmujące więzadło odbytniczo-maciczne. Silniejsza dyspareunia związana jest z pociąganiem nieelastycznej blizny więzadła podczas stosunku płciowego, a także z głębszą penetracją zmian w więzadle i krwawieniem tych ognisk.

Tab. 1. Charakterystyka dostępnych w Polsce gestagenów [9, 10]

	Dienogest	Drospirenon	Chlormadinon	Cyproteron
Rodzaj gestagenu	pochodna nortestosteronu	syntetyczny progestagen	pochodna hydroksyprogesteronu	syntetyczna pochodna progesteronu
	in vitro − 10–30 razy mniejsze powinowactwo do receptora progesteronowego niż inne syntetyczne progestageny, badania na zwierzętach − silne właściwości progestagenne i przeciwandrogenne	słabe działanie antyandrogenne i antymineralokortykosteroidowe brak działania androgennego, estrogennego, glikokortykosteroidowegolub antyglikokortyko-steroidowego komponent progestagenny hamuje wydzielanie LH, zwłaszcza wyrzut LH w środku cyklu	silne powinowactwo do receptora dla androgenów, z którego wypiera kompetycyjnie naturalny androgen – testosteron	działanie gestagenne, antygonadotropowe, i antyandrogenowe (kompetycyjne hamowanie działania androgenów na narządy docelowe)
Podanie p.o.	szybko i prawie całkowicie wchłanian	szybko i prawie całkowicie wchłaniany	szybko i prawie całkowicie wchłaniany	szybko i prawie całkowicie wchłaniany wpływa na metabolizm węglowodanów
Dostępność biologiczna	ok. 96%	ok. 76–85%, pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną	ok. 90%	ok. 88%
	ok. 10% hormonu występuje w postaci wolnej ok. 90% wiąże się nieswoiście z albuminami	wiąże się z białkami osocza nie wiąże się z SHBG ani CBG	wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami nie wiąże się z SHBG ani CBG	ok. 95% wiąże się z albuminami powinowactwo do tkanki tłuszczowej – odkłada się w niej i uwalnia się stopniowo
T1/2	9 godzin	35–39 godzin	34–38 godzin	41–46 godzin
Wskazani	endometrioza	niedobory estrogenów u kobiet będących ponad rok po menopauzie, zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie, z dużym ryzykiem złamań, jeśli nie można stosować innych leków	bolesne miesiączkowanie, trądzik	objawy ciężkiej androgenizacji u kobiet: hirsutyzm, łysienie androgenozależne, trądzik, łojotok; w skojarzeniu z estradiolem w hormonalnej terapii zastępczej u kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym

LH – hormon luteinizujący; SHGB – globuliny wiążące hormony płciowe; CBG – globulina wiążąca kortykosteroidy

Leczenie chirurgiczne, które polega na całkowitym wycięciu wszystkich widocznych makroskopowo zmian endometrialnych, często powoduje urozmaicenie życia seksualnego, zwiększenie częstotliwości współżycia oraz odczuwanie bardziej satysfakcjonujących orgazmów. Chore łatwiej doznają relaksacji podczas seksu oraz większego poczucia spełnienia po stosunku [6].

Użycie doustnych środków antykoncepcyjnych w terapii endometriozy

Liczne badania udowodniły, że zastosowanie pooperacyjnego leczenia farmakologicznego złożonymi doustnymi preparatami antykoncepcyjnymi lub octanem cyproteronu (nie znaleziono znaczących różnic w skuteczności leczenia endometriozy w odniesieniu do tych preparatów) zmniejsza ryzyko nawrotu choroby i istotnie poprawia funkcje seksualne.

Przedkliniczne badania z użycie dienogestu wykazują, że wpływa on na wiele mechanizmów redukujących zmiany endometrialne. Dienogest działa poprzez inhibicję wydzielania gonadotropin, co prowadzi do redukcji endogennej produkcji estradiolu. Lek ten, podawany w sposób ciągły, wywołuje hipoestrogeniczne, hipergestagenne miejscowe środowisko endokrynologiczne powodujące decydualizację (wzrost nowych naczyń krwionośnych i pogrubienie mięśniówki) tkanki endometrium, a następnie zanik zmian endometrialnych.

Trzy niezależne badania kliniczne skupiające się na zastosowaniu dienogestu w leczeniu endometriozy przez okres 16−24 tygodni wykazały pozytywne efekty zarówno subiektywne:
redukcję bólu w obrębie miednicy mniejszej i okolicy lędźwiowej [16, 17],
poprawę zdrowia fizycznego i psychicznego,
rzadsze występowanie dyschezii i dysparenurii [18],
redukcja bólu w czasie penetracji waginalnej [19], jak i obiektywne:
zmniejszenie nacieków endometrialnych w zatoce Douglasa,
zwiększenie ruchomości macicy.

Umiarkowana lub wyraźna ogólna poprawa wystąpiła u 72,5% pacjentek po 24 tygodniach i u 90,6% po 52 tygodniach leczenia dienogestem [16].

W opiece klinicznej nad chorymi z endometriozą powinno się zwrócić szczególną uwagę na ocenę funkcjonowania seksualnego jako jednego z najważniejszych czynników przy dobieraniu odpowiedniej terapii [6].

Zespół policystycznych jajników

Zespół policystycznych jajników jest jednym z najczęstszych zaburzeń zarówno endokrynologicznych, jak i metabolicznych, dotykających ok. 105 milionów kobiet na całym świecie. Klinicznie PCOS uważany jest za heterogenne zaburzenie czynnościowego nadmiaru androgenów. Objawy kliniczne mogą się różnić w zależności od pochodzenia etnicznego, czynników środowiskowych i współistniejących chorób (tab. 2). Zespół policystycznych jajników przejawia się głównie zaburzeniami miesiączkowania i skórnymi objawami hiperandrogenizmu, takimi jak trądzik, hirsutyzm i łysienie androgenowe. Zespół ten wiąże się również z powiększeniem objętości jajników, bezpłodnością oraz insulinoopornością i kompensacyjną hiperinsulinemią.

W leczeniu PCOS stosowane są doustne, dwuskładnikowe estrogenowo-progestagenowe preparaty antykoncepcyjne, które regulują cykle miesiączkowe i zmniejszają objawy związane z trądzikiem czy hirsutyzmem oraz metformina zapobiegająca powikłaniom metabolicznym.
Większość pacjentek chorujących na PCOS przejawia kliniczny hiperandrogenizm, jednak prowadzone na ten temat licznie badania kliniczne wykazały sprzeczne wyniki w odniesieniu do całkowitego stężenia androgenów we krwi [20, 21].

Jajniki są podstawowym miejscem nadmiernej produkcji androgenów w przebiegu PCOS. Komórki Theca (pod wpływem LH) są nadaktywne w steroidogenezie, a powstający nadmiar androgenów zużywany jest jako substrat do produkcji estradiolu w procesie aromatyzacji [22]. Zauważalne jest nadmierne wydzielanie LH przez przysadkę mózgową, a jego stężenie może być również zwiększone ze względu na zwiększoną amplitudę i częstotliwość jego wyrzutu. Dość często mechanizmowi temu towarzyszy spadek cyrkulacji hormonu folikulotropowego (FSH).

Hirsutyzm lub nadmierny wzrost włosów obserwuje się u ok. 75% kobiet z PCOS rasy białej i czarnej [23]. Nadmierny wzrost włosów obejmuje: twarz, przednią część klatki piersiowej, brzuch w linii środkowej oraz obszar łonowy.

Wpływ zespołu policystycznych jajników na życie seksualne

Pacjentki z PCOS zmagają się z wieloma problemami, które zwiększają ryzyko wystąpienia zaburzeń seksualnych. Dotyczą one głównie zaburzeń podniecenia seksualnego, lubrykacji, satysfakcji ze stosunków i dyspareunii. Choroba ta wpływa również na wygląd zewnętrzny − często występujący trądzik czy hirsutyzm prowadzą do zmniejszenia poczucia atrakcyjności, co przejawia się zmniejszonym zainteresowaniem życiem seksualnym. Zwiększony wskaźnik masy ciała (body mass index − BMI) kobiet z PCOS skutkuje obniżeniem odczuwania satysfakcji seksualnej podczas stosunków. Według źródeł brak miesiączki również predysponuje do zaburzeń seksualnych, gdyż u chorych miesiączkujących prawidłowo zaburzenia funkcji seksualnych spotykane są znacznie rzadziej.

Blisko 39% pacjentek z PCOS skarży się na bolesne stosunki seksualne, ok. 15% ma trudności z osiągnięciem orgazmu, a 13% doświadcza braku satysfakcji seksualnej. Nie zanotowano jednak zmniejszonej liczby stosunków seksualnych ani nie wykazano różnicy w ilości fantazji seksualnych u pacjentek dotkniętych PCOS w odniesieniu do kobiet zdrowych.

Tab. 2. Objawy kliniczne zespołu policystycznych jajników

Objawy kliniczne policystycznych jajników

Nieprawidłowości w miesiączkowaniu (w tym skąpe miesiączki bądź ich brak; częste lecz krótkie miesiączki, krwawienie z jamy macicy)

Nadmierne owłosienie na twarzy i ciele

Łojotok i trądzik

Łysienie

Otyłość centralna (trzewna)

Rogowacenie ciemne, brodawki skórne

Policystyczne jajniki

Zauważono jednak zwiększony odsetek występowania depresji wśród pacjentek z PCOS, co na zasadzie mechanizmu zamkniętego koła wiąże się z obniżonym poziomem jakości życia i funkcjonowania seksualnego [6].

Metody leczenia oraz użycie doustnych środków antykoncepcyjnych w terapii zespołu policystycznych jajników

Skąpe miesiączki bądź ich brak i wynikające z tego problemy z płodnością można leczyć za pomocą takich środków, jak klomifen, letrazol, metformina, a także poprzez zastosowanie gonadotropin, które indukują owulację.

Androgeniczne problemy występujące u kobiet z PCOS są efektem współistniejących problemów metabolicznych, takich jak insulinooporność. Zatem leki takie jak metformina, które odnoszą efekty w leczeniu niewrażliwości na insulinę, powinny również przynosić korzyści w leczeniu hiperandrogenizmu oraz przywracaniu owulacji u kobiet z PCOS.

Dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne (combined oral contraceptive − COC) od dawna są uważane za leki pierwszego rzutu w terapii PCOS. Kluczowym mechanizmem antykoncepcyjnego działania COC jest hamowanie folikulogenezy zarówno poprzez hamowanie wydzielania gonadotropiny przysadkowej, jak i przez bezpośredni wpływ na funkcję jajników [24].

Dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne prowadzą także do:

obniżenia poziomu krążących albumin, co w efekcie powoduje zmniejszenie stężenia siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS), który silnie wiąże się z albuminą [25] i wpływa na produkcję androgenów,
zmniejszenia produkcji androgenów obwodowych poprzez inhibicję reduktazy 5α w skórze, co w efekcie powoduje zmniejszenie stężenia dihydrotestosteronu [26].

Ten połączony efekt przejawia się spadkiem gonadotropin i powstałych androgenów, co jest głównym celem w leczeniu PCOS.

Ponadto składnik estrogenowy COC zwiększa produkcję białek wiążących hormony płciowe (SHBG) w wątrobie [27], co z kolei zmniejsza cyrkulację wolnego testosteronu oraz jego biodostępność. Jednym z głównych problemów przy wyborze odpowiedniego COC do terapii PCOS jest dobór najbardziej odpowiedniego składnika progestynowego, który zapewniłby najlepsze efekty antyandrogenowe.

Kryteria selekcji doustnych środków antykoncepcyjnych, choć niedokładnie poznane, opierają się głównie na 3 zmiennych:

rodzaju składowej estrogenu,
rodzajach składowej progestagenu,
dawkowaniu każdego z nich przy stosowaniu połączonym.

Dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne z drospirenonem są preferowaną opcją terapeutyczną stosowaną w leczeniu PCOS i objawów pochodnych. Skuteczność COC zawierających drospirenon jako czynnik progestagenowy stał się ostatnio tematem wielu badań.

Drospirenon okazał się skuteczny w zmniejszeniu hirsutyzmu oraz poziomu testosteronu i, co więcej, powodował zwiększanie produkcji SHBG u kobiet z PCOS.

Pehlivanov i Mitkov przeprowadzili otwarte badanie, w którym uczestniczyło 20 kobiet z PCOS [28]. Wszystkie pacjentki otrzymały 30 μg EE i 3 mg drospirenonu w pierwszym dniu miesiączki, a pigułkę przyjmowały przez 6 cykli. Sześciomiesięczna terapia spowodowała złagodzenie objawów PCOS i normalizację stężeń hormonów. Terapia spowodowała również znaczne zmniejszenie objawów hirsutyzmu, co udowodniono poprzez znaczące zmniejszenie wyniku F-G w stosunku do wartości wyjściowej. Dodatkowo zmniejszyło się stężenie testosteronu, a poziom SHBG znacząco wzrósł. Te dwie zmiany również skutkowały spadkiem stężenia wolnego androgenu u kobiet objętych badaniem. Badanie wykazało, że COC z DRSP wykazują skuteczność w zmniejszaniu objawów hiperandrogenemii oraz hirsutyzmu (pierwotnych objawów PCOS) [29].

Skuteczność stosowania drosperidonu w PCOS badali również Guido i wsp. Badaniem objęto 18 osób przez 12 cykli COC [30]. Podobnie jak w publikacji Pehlianov i Mitkov, Guido zaobserwował poprawę u pacjentek z hirsutyzmem, co wykazano przez znaczący spadek poziomu F-G. Jednak spadek ten nie był obserwowany wcześniej niż w 6. cyklu, a w 12. był już znaczący. Autorzy potwierdzili poprzednią teorię, że COC zawierający drospirenon zmniejsza hirsutyzm u kobiet z PCOS [31]. Guido zauważył również znaczny wzrost SHBG w 3. cyklu, 6. cyklu i 12. cyklu. Pozwala to wysnuć wniosek, iż wzrost SHBG następuje krótko po rozpoczęciu terapii z użyciem COC zawierającego drospirenon i jest to efekt długotrwały, a nie przejściowy.

Podobne wyniki zaobserwowali zarówno Pehlianov i Mitkovc [28], jak i De Leo [32]. Autorzy ci zauważyli, że stężenie SHBG w przypadku leczenia COC zawierającego drospirenon było większe niż to, które zostało oznaczone u pacjentek leczonych pochodną 17α-hydroksyprogesteronu. Wskazuje to na fakt, iż COC zawierające drospirenon mogą być bardziej skuteczne w leczeniu hiperandrogenemii.

Zmiany skórne

Rola „męskich” hormonów płciowych u kobiet jest bardzo istotna zarówno w aspekcie fizjologicznym, patologicznym, jak i klinicznym. Właściwe stężenie androgenów warunkuje fizjologiczny wygląd skóry, objawiający się jędrnością powłoki wspólnej, unormowaną sekrecją łoju czy prawidłowym wzrostem włosa. Zarówno zbyt małe, jak i nadmierne wydzielanie omawianych hormonów może powodować wiele negatywnych zmian w funkcjonowaniu skóry kobiety, objawiających się w postaci trądziku, łysienia lub łojotoku.

Skóra jest największym narządem naszego ciała. Jej złożona budowa oraz niezwykłe właściwości chronią człowieka przed szkodliwym wpływem środowiska zewnętrznego. Pełni ona istotne funkcje dla całego organizmu – osłania narządy wewnętrzne, a jednocześnie zapewnia łączność ustroju z otoczeniem. Na wygląd skóry i jej kondycję ma wpływ wiele czynników zarówno zewnątrz-, jak i wewnątrzpochodnych, jednak szczególną rolę w utrzymaniu jej homeostazy odgrywają hormony steroidowe, jakimi są androgeny. Od dawna bowiem wiadomo, że uczestniczą one w aktywności wydzielniczej komórki łojowej (sebocyta) oraz wpływają na fizjologię jednostki włosowej.

Poza tym w skórze znajdują się enzymy biorące udział w steroidogenezie, a synteza androgenów może być w niej prowadzona de novo [3, 7].

Zarówno zbyt małe, jak i nadmierne wydzielanie omawianych hormonów może powodować wiele negatywnych zmian w funkcjonowaniu skóry kobiety, objawiających się w postaci trądziku, łysienia lub łojotoku.

Trądzik jest wieloczynnikową chorobą amorficzną mieszków włosowych. Androgeny odgrywają istotną rolę patogenetyczną ze względu na stymulujące działanie na aktywność gruczołów łojowych i proliferację nabłonka w obszarze kanału gruczołu łojowego oraz mieszków włosowych. Trądzik może stanowić poważny powód pogorszenia jakości życia osób dotkniętych tą chorobą, w połączeniu z obawą przed wykluczeniem społecznym i rozwojem depresji [33].

Dienogest w leczeniu trądziku

Połączenie etynyloestradiol z dienogestem ma udowodniony korzystny wpływ na istniejący umiarkowany trądzik ze względu na antyandrogenny efekt dienogestu u kobiet. Ta kombinacja została zatwierdzona w niektórych krajach w oficjalnych wytycznych leczenia tej choroby.

W kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu z randomizacją przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 1338 kobiet z lekkim lub umiarkowanym trądzikiem twarzowym (16−45 lat) leczono różnymi złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi: 525 kobiet otrzymało 6 cykli preparatu etynyloestradiolu z dienogestem, 537 kobiet 6 cykli preparatu etynyloestradiolu z octanem cyproteronu, podczas gdy 264 kobietom podawano placebo.

W przypadku etynyloestradiolu z dienogestem nastąpiła znaczna poprawa w zakresie objawów w porównaniu z grupą placebo, na podstawie liczby zmian zapalnych (grudki, krosty i guzki) oraz całkowitej liczby zmian. W praktyce połączenie etynyloestradiolu i dienogestu było porównywalne z lekiem porównawczym zawierającym octan cyproteronu i etynyloestradiol. Znaczna obiektywna poprawa trądziku twarzowego − oceniana na podstawie 6-stopniowej skali IGA (globalna ocena badacza) – była obserwowana dla etynyloestradiolu z dienogestem u 91,9% kobiet, a w grupie, w której podawano etynyloestradiol z octanem cyproteronu, w 90,2% przypadków i w grupie placebo 76,2% kobiet [34].

Dalsze badanie przeprowadzone na 6004 kobietach z trądzikiem pospolitym ujawniło, że w trakcie leczenia etynyloestradiolem z dienogestem przez 6 cykli w 29% przypadków opisano wyleczenie trądziku. U 61% kobiet zaobserwowano poprawę trądziku. Nawet kobiety z ciężką postacią trądziku doświadczyły korzyści w ponad 90% przypadków [35].

Drospirenon w leczeniu trądziku

889 kobiet w wieku 14−45 lat z umiarkowanym trądzikiem było leczonych w dwóch wieloośrodkowych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach z randomizacją z zastosowaniem kombinacji etynyloestradiolu i drospirenonu lub placebo przez 6 miesięcy w 28-dniowych cyklach.

Pierwszym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek zmian zapalnych, zmian niezapalnych i całkowitych zmian. Drugim głównym punktem końcowym była liczba kobiet z oceną clear lub almost clear w skali Statato Global Assessment (ISGA) w 15. dniu 6. cyklu. Badanie prowadzone przez Maloneya [36] wykazało poprawę o 21% w skali ISGA, zmniejszenie o 46% ogółu zmian chorobowych, zmniejszenie o 51% zmian zapalnych i 42% redukcję zmian niezapalnych w grupie przyjmującej drospirenon. W badaniu prowadzonym przez Koltuna [37] wyniki te wynosiły odpowiednio: 15%, 42%, 48% i 39%.

Zaburzenia napędu, zespół napięcia przedmiesiączkowego i przedmiesiączkowe zaburzenie dysfotyczne

Terminem przedmiesiączkowe zaburzenie dysfotyczne (premenstrual dysphoric disorder − PMDD) określana jest ciężka postać zespołu napięcia przedmiesiączkowego (premenstrual syndrome − PMS) [38]. Objawia się ona obniżonym nastrojem, niepokojem, afektywnymi zaburzeniami nastroju oraz zmniejszonym zainteresowaniem czynnościami życia codziennego oraz sferą seksualną. Pacjentki zmagają się również z objawami somatycznymi, takimi jak tkliwość piersi, obrzęki, bóle brzucha, trądzik, co w połączeniu z obniżonym nastrojem oraz epizodami depresji sprawia, że czują się mniej atrakcyjne, trudniej osiągają satysfakcję seksualną, a samemu stosunkowi mogą towarzyszyć doznania bólowe.

Przedmiesiączkowe zaburzenie dysfotyczne sprawia trudności diagnostyczne, wymaga bowiem śledzenia wykresowej dokumentacji zmian nastroju [39] oraz behawioralnych i fizycznych symptomów przez przynajmniej dwa kolejne cykle miesiączkowe w celu ustalenia cyklicznego charakteru objawów i wykluczenia PMS, zaostrzenia choroby psychicznej lub zaburzeń organicznych [40]. Za badania pomocne w procesie diagnostycznym uważane są: codzienny zapis nasilenia dolegliwości, zapis dotkliwości menstruacji oraz kalendarz objawów przedmiesiączkowych [41].

By zdiagnozować PMDD [42], objawy muszą pojawiać się w ostatnim tygodniu fazy lutealnej przez większość cykli w ciągu roku oraz zanikać w fazie pęcherzykowej. Istnieje wyraźny związek między obecnością objawów PMS lub PMDD a stężeniem steroidów płciowych związanych z owulacją. Zespół napięcia przedmiesiączkowego i PMDD nie występują w czasie ciąży oraz po okresie menopauzy. Wczesne opisy zespołu napięcia przedmiesiączkowego autorstwa Franka (1931 r.) przekształciły się obecnie w kategorie diagnostyczne, które wykazują uderzające podobieństwo do poważnej depresji.

W odniesieniu do epidemiologii [43] PMDD wydaje się mniej powszechny niż PMS i wyróżnia się tym, że zaburzenia nastroju przeważają nad dolegliwościami somatycznymi. Patofizjologia ciężkiego PMS i PMDD jest ściśle związana z aktywnością osi podwzgórze−przysadka−gonady [44]. Istnieje wyraźny związek między pojawianiem się objawów PMS lub PMDD a stężeniem steroidów płciowych związanych z owulacją, gdyż to najprawdopodobniej one wpływają na wystąpienie zaburzeń psychologicznych, a także somatycznych objawów przedmiesiączkowych. Wykazano także związek pomiędzy zmniejszonym stężeniem estrogenów po owulacji a depresyjnym nastrojem w późnej fazie lutealnej [45].

Opcje farmakologiczne brane pod uwagę przy leczeniu ciężkiego PMS i PMDD mogą obejmować inhibitory selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), leki przeciwlękowe, agonistów gonadoliberyny (GnRH), a także stosowanie COC, szczególnie zawierających połączenie drospirenonu i etynyloestradiolu.

Drospirenon działa poprzez wiązanie się z receptorami aldosteronu, blokując działanie aldosteronu w nerkach, co powoduje znaczny wzrost wydalania sodu i wody oraz zatrzymywanie potasu. W związku z tym drospirenon może przeciwdziałać stymulacji (indukowanej estrogenem) układu renina−angiotensyna−aldosteron, który może prowadzić poprzez zatrzymywanie sodu i wody do takich objawów, jak tkliwość lub obrzęk piersi [46]. Dawka 3 mg drospirenonu równoważy 25 mg spironolaktonu.

Inne efekty obejmują poprawę zmian trądzikowych oraz innych problemów skórnych, które są częściowo związane z antyandrogenową aktywnością drospirenonu. Korzystanie z etynyloestradiolu z drospirenonem wiąże się również z istotną redukcją występowania wzdęć brzucha i zaburzeń motoryki jelit związanych z cyklem miesiączkowym. Leki wykazały także pozytywny wpływ na dobrostan psychiczny [47].

W 2006 r. w 15 krajach europejskich została przeprowadzona ankieta z udziałem 10 947 kobiet przez zespół Schultz-Zehden i Boschitsch [48]. Jej wyniki pozwoliły na ustalenie, że nasilenie objawów przedmiesiączkowych, w tym obniżony nastrój, drażliwość, tkliwość piersi lub ból, wzdęcia bądź obrzęki brzucha, problemy ze skórą i włosami, obrzęki kończyn zmniejszyły się podczas leczenia za pomocą połączenia 30 g etynyloestradiolu z 3 mg drospirenonem, co w efekcie prowadziło do poprawy jakości życia seksualnego [49].

Podsumowanie

Ewaluacja wpływu stosowania środków antykoncepcyjnych z progestagenem o działaniu antyandrogennym na poprawę jakości życia seksualnego pacjentek cierpiących na schorzenia ginekologiczne wskazuje na ich korzystne działanie. Skuteczność kliniczna i względnie dobra tolerancja etynyloestradiolu z drospirenonem pozwala na zmniejszenie wielu dolegliwości wpływających negatywnie na sferę życia seksualnego. Zalety płynące ze stosowania tej terapii lekowej obejmują zmniejszenie dolegliwości bólowych, poprawę nastroju, poprawę stanu skóry oraz zmiany metaboliczne, które podnoszą samoocenę pacjentek, a ponadto wpływają na wzrost zainteresowania życiem seksualnym oraz zwiększają prawdopodobieństwo osiągania satysfakcji seksualnej.

Piśmiennictwo

Lew-Starowicz Z. Klinika zaburzeń seksualnych w praktyce lekarza rodzinnego – rekomendacje. Przewodnik Lekarza 2012, 15 (1): 140–142.
Redmond G. Hormones and sexual function. Int. J. Fertil. Womens Med 1999; 44 (4): 193–197.
Wierucka-Rybak M. Wpływ androgenów na skórę kobiet, //www.researchgate.net/publication/278008956_Wplyw_androgenow_na_skore_kobiet?enrichId=rgreq-174efeb7a3162745ea8fb1d856c61600-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI3ODAwODk1NjtBUzoyMzg3Njc1NTg2MjMyMzJAMTQzMzkzODAzMDE4OA%3D%3D&el=1_x_2&_esc=publicationCoverPdf
Salonia A., Munarriz R., Nasparo R. i wsp. Zaburzenia seksualne u kobiet: przegląd patofizjologii. BJU EUUS/PL 2004.
Davis S., Davison S., Donath S. Bell R. Circulating androgen levels and self-reported sexual function in women. JAMA 2005; 294: 91–96.
Książka od dr. Fuchs.
Parkes A.S. The rise of reproductive endocrinology. 1926–1940. The Sir Henry Dale lecture for 1965. J Endocrinol 1966; 34: 20–32.
Corner G.W., Allen W.M. Physiology of the corpus luteum. II. Production of a special uterine reaction (progestational proliferation) by extracts of the corpus luteum. Am J Physiol 1929; 88: 326–339.
Beier H.M., Beier-Hellwig K. Chlormadinone acetate – a progesterone-like gestagen with antiandrogenic partial activity in oral contraceptives. J Reprod Med Endocrinol 2004; 1 (4): 308–317.
//bazalekow.mp.pl/leki/doctor_subst.html?id=683
Schindler A.E. Dienogest in long-term treatment of endometriosis. Int
J Womens Health 2011; 3: 175–184.DiCarlo C., Gargano V., Sparice S. i wsp. Effects of an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest on circulating androgen levels and acne in young patients with PCOS: an observational preliminary study. Gynecol Endocrinol 2013; 29 (12): 1048–1050.
Petraglia F., Parke S., Serrani M. i wsp. Estradiol valerate plus dienogest versus ethinylestradiol plus levonorgestrel for the treatment of primary dysmenorrhea. Int J Gynaecol Obstet 2014; 125 (3): 270–274.
Nnoaham K.E., Sivananthan S., Hummelshoj L. i wsp. Global study of women’s health: A multi-centre study of the global impact of endometriosis. Human Reproduction 2010; 25 Suppl 1: i9–i11.
Sepulcri R.P., do Amarai V.F. Depressive symptoms, anxiety, and qual- ity of life in women with pelvic endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009; 142 (1): 53–56.
Strowitzki T., Marr J., Gerlinger C. i wsp. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: A 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum Reprod 2010; 25 (3): 633–641.
Momoeda M., Harada T., Terakawa N. i wsp. Long-term use of dienogest for the treatment of endometriosis. J Obstet Gynaecol Res 2009; 35 (6): 1069–1076.
Seracchioli R., Mabrouk M., Guerrini M. i wsp. Dyschezia and posterior deep infiltrating endometriosis: analysis of 360 cases. J Minim Invasive Gynecol 2008; 15 (6): 695–699.
Kitawaki J., Kusuki I., Yamanaka K. i wsp. Maintenance therapy with dienogest following gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for endometriosis-associated pelvic pain. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011; 157 (2): 212–216.
Pugeat M., Nicolas M.H., Craves J.C. i wsp. Androgens in polycystic ovarian syndrome. Ann N Y Acad Sci 1993; 687: 124–135.
Knochenhauer E.S., Key T.J., Kahsar-Miller M. i wsp. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeast-ern United States: a prospective study. J Clinic Endocrinol Metab 1998; 83: 3078–3082.
Azziz R., Nestler J.E. i wsp. (red.). Androgen excess disorders in women, polycystic ovary syndrome and other disorders. 2 nd ed. Humana Press, Totowa, New Jersey 2006.
Azziz R., Woods K.S., Reyna J. i wsp. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2745–2749.
Nader S., Diamanti-Kandarakis E. 2007. Polycystic ovary syndrome, oral contraceptives and metabolic issues: new perspectives and a unifying hypothesis. Hum Reprod 2007; 22: 317–322
Carlstrom K., Karlsson R., Von Schoultz B. Diurnal rhythm of and effects on oral contraceptives on serum dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS) are related to alterations in serum albumin rather than to changes in adrenocortical steroid secretion. Scand J Clini Lab Invest 2002; 62: 361–368.
Cassidenti D.L., Paulson R.J., Serafini P. i wsp. Effects of sex steroids on skin 5 alpha-reductase activity in vitro. Obstet Gynecol 1991; 78 (1): 103–107.
Wiegratz I., Kutschera E., Lee J. i wsp. Effect of four different oral contraceptives on various sex hormones and serum-binding globulins. Contraception 2003; 67: 25–32.
Pehlivanov B., Mitkov M. Efficacy of an oral contraceptive containing drospirenone in the treatment of women with polycystic ovary syndrome. Eur J Contracept Reprod Health Care 2007; 12: 30–35.
Cibula D., Fanta M., Vrbikova J. i wsp. The effect of combination therapy with metformin and combined oral contraceptives (COC) versus COC alone on insulin sensitivity, hyperandrogenaemia, SHBG and lipids in PCOS patients. Hum Reprod 2005; 20:180–184.
Guido M., Romualdi D., Giuliani M. i wsp. Drospirenone for the treatment of hirsute women with polycystic ovary syndrome: a clinical, endocrinological, metabolic pilot study. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2817–2823.
Batukan C., Muderris I.I. Efficacy of a new oral contraceptive containing drospirenone and ethinyl estradiol in the long-term treatment of hirsutism. Fertil Steril 2006; 85: 436–440.
De Leo V., Morgante G., Piomboni P. i wsp. Evaluation of effects of an oral contraceptive containing ethinylestradiol combined with drospirenone on adrenal steroidogenesis in hyperandrogenic women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2007; 88: 113–117.
Regidor P.A., Schindler A.E. Antiandrogenic and antimineralocorticoid health benefits of COC containing newer progestogens: dienogest and drospirenone, Oncotarget, 2017; 8 (47): 83 334–83 342.
Palombo-Kinne E., Schellschmidt I., Schumacher U. i wsp. Efficacy of a combined oral contraceptive containing 0030 mg ethiny-lestradiol/2 mg dienogest for the treatment of papulopustular acne in comparison with placebo and 0035 mg ethinylestradiol/2 mg cyproterone acetate. Contraception 2009; 79: 282–289.
Zimmermann T., Wisser K.H., Dietrich H. The effects of the dienogest-containing oral contraceptive Valette® on skin and hair. Results of a post-marketing surveillance study. Drugs Today (Barc) 1999; 35: 97‑104.
Maloney J.M., Dietze P. Jr, Watson D. i wsp. Treatment of acne using a 3-milligram drospirenone/20-microgram ethinyl estradiol oral contraceptive administered in a 24/4 regimen: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2008; 112: 773–781.
Koltun W., Lucky A.W., Thiboutot D. i wsp. Efficacy and safety of 3 mg drospirenone/20 mcg ethinylestradiol oral contraceptive administered in 24/4 regimen in the treatment of acne vulgaris: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Contraception 2008; 77: 249–256.
ACOG practice bulletin. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. Premenstrual syndrome. Obstet Gynecol 2000; 95: 1–9.
American Psychiatric Association (APA). Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed. APA, Washington 1994.
Steiner M., Streiner D.L., Steinberg S. i wsp.. The measurement of premenstrual mood symptoms. J Affect Disord 1999; 53: 269–273.
Frackiewicz E.J., Shiovitz T.M. Evaluation and management of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder. J AmPharm Assoc 2001; 41: 437–447.
Futterman L.A., Rapkin A.J. Diagnosis of premenstrual disorders. J Reprod Med 2006; 51 (Suppl 4): 349–358.
Angst J., Sellaro R., Merikangas K.R. i wsp.The epidemiology of perimenstrual psychological symptoms. Acta Psychiatr Scand 2001; 104: 110–116.
Lobo R.A., Stanczyk F.Z. New knowledge in the physiology of hormonal contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 1499–507.
Watson N.R., Studd J.W., Savvas M. i wsp. The long-term effects of estradiol implant therapy for the treatment of premenstrual syndrome. Gynecol Endocrinol 1990; 4: 99‑107.
Apter D., Borsos A., Baumgartner W. i wsp. Effect of an oral contraceptive containing drospirenone and ethinylestradiol on general well-being and fluid-related symptoms. Eur J Contracept Reprod Health Care 2003; 8: 37–51.
Yonkers K.A., Brown C., Pearlstein T.B. i wsp. Efficacy of a new low- dose oral contraceptive with drospirenone in premenstrual dysphoric disorder. Obstet Gynecol 2005; 106: 492–501.
Schultz-Zehden B., Boschitsch E. User experience with an oral contraceptive containing ethinylestradiol 30 mug and drospirenone 3 mg (yasmin®) in clinical practice. Treat Endocrinol 2006; 5: 251–256.
Huber J., Foidart J.M., Wuttke W. i wsp. Efficacy and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5 (1): 25–34.