Zastosowanie proteinianobursztynianu żelaza (III) u pacjentki ciężarnej z niedokrwistością z niedoboru żelaza – opis przypadku

Niedobór żelaza

Według Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) niedokrwistość dotyczy aż 30% światowej populacji i aż co drugiej kobiety w ciąży w krajach rozwijających się [1]. Najczęstszą jej przyczyną, odpowiadającą za 60–80% wszystkich przypadków niedokrwistości w ciąży, jest niedobór żelaza [2]. 

Żelazo (Fe) bierze udział w syntezie hemoglobiny (Hgb) i mioglobiny, transporcie tlenu i oddychaniu, jest ważnym składnikiem dla prawidłowego rozwoju mózgu i procesów metabolicznych.

U dorosłego człowieka całkowita ilość tego pierwiastka wynosi przeciętnie 4–5 g i występuje przede wszystkim w 75% w krwinkach czerwonych jako składowa hemoglobiny, a w 20% w postaci zapasów jako składowa ferrytyny i hemosyderyny [3].

U dorosłych kobiet zapotrzebowanie na żelazo wynosi 2 mg na dobę, a w okresie ciąży zwiększa się o 1–2,5 mg na dobę w I trymestrze i aż o 6,5 mg na dobę w III trymestrze, co wynika ze wzrostu zapotrzebowania rosnącego płodu, popłodu oraz objętości mięśnia macicy [4, 5].

U kobiet niebędących w ciąży często dieta jest w stanie pokryć zapotrzebowanie na żelazo. U ciężarnych w związku ze wzrostem zapotrzebowania może ona być niewystarczająca.

O niedoborze żelaza mówimy, gdy jego ilość w organizmie jest mniejsza od aktualnego zapotrzebowania, ale nie musi być równoznaczny z niedokrwistością.

Wyróżniamy niedobór żelaza w stopniu: 

• przedutajonym – przebiegającym jedynie z obniżeniem ferrytyny, przy prawidłowych parametrach czerwonokrwinkowych, 
• utajonym – przebiegającym ze znacznym spadkiem ferrytyny i żelaza w surowicy, wzrostem transferryny i rozpuszczalnego receptora transferryny, przy prawidłowym poziomie parametrów czerwonokrwinkowych, 
• jawnym – z niedokrwistością, czyli z obniżeniem stężenia hemoglobiny i objętości krwinek czerwonych (mean corpuscular volume – MCV) [6, 7]. 

W każdym z tych stopni mogą występować objawy niedoboru żelaza i mogą one być bardzo zróżnicowane u różnych osób [6]. 

Do najczęściej zgłaszanych symptomów należą:

• osłabienie, 
• drażliwość, 
• bóle głowy, 
• kołatania serca, 
• łamliwość paznokci i włosów, 
• suchość i bladość skóry, 
• bolesne pęknięcia kącików ust, 
• ból, pieczenie i wygładzenie powierzchni języka, 
• zespół spaczonego łaknienia. 
   

W ciąży dodatkowo niedobór żelaza może prowadzić do poważnych powikłań, takich jak: 

• infekcje, 
• poród przedwczesny, 
• niska masa urodzeniowa, 
• zaburzenia rozwojowe centralnego systemu nerwowego u płodu, 
• powikłania okołoporodowe [1, 3].

Dlatego niewątpliwie niedobór żelaza u kobiet w ciąży powinien być leczony, ale według ścisłych zaleceń. Nadmiar żelaza także jest szkodliwy ze względu na tworzenie przez ten pierwiastek reaktywnych form tlenu, co może prowadzić do zmniejszenia sekrecji insuliny przez komórki B trzustki i rozwoju insulinooporności [8, 9], a nawet cukrzycy ciążowej [10, 11], a także rozwoju stanu przedrzucawkowego, zwłaszcza u kobiet suplementujących żelazo przed 16. tygodniem ciąży przy prawidłowej Hgb [12, 13].

Zgodnie ze Standardem postępowania w ciąży fizjologicznej regulowanym rozporządzeniem Ministra Zdrowia rekomenduje się kontrolę morfologii krwi podczas pierwszej wizyty położniczej, a następnie w 15.–20., 27.–32., 33.–37. i 38.–39. tygodniu ciąży. Polskie Towarzystwo Ginekologów i Położników zaleca dodatkowo przy pierwszej wizycie położniczej oprócz kontroli morfologii krwi oznaczenie stężenia ferrytyny [3]. 

Prawidłowe stężenie hemoglobiny we krwi wykazuje różnice w zależności od badanej populacji. Według rekomendacji Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników z 2022 r. o niedokrwistości w ciąży mówimy przy poziomie hemoglobiny poniżej 11 g/dl w każdym trymestrze ciąży i 10 g/dl w połogu [14].

Podobnie jest według kryteriów WHO i Center of Disease Control and Prevention (CDC) [4, 6]. Uzasadnione jest to tym, że w ciąży w związku ze wzrostem objętości osocza o 40–60%, większym w stosunku do elementów morfotycznych krwi, mamy do czynienia z obniżeniem stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu o 3–5% [15, 16]. 

Należy oczywiście pamiętać o innych rzadszych przyczynach niedokrwistości w ciąży.

Gospodarka żelaza w organizmie

Do dziennej produkcji erytrocytów potrzeba ok. 20 mg żelaza. Pochodzi ono głównie z rozpadłych erytrocytów, a tylko 1–2 mg z żelaza wchłoniętego w przewodzie pokarmowym. Taką samą niewielką ilość Fe każdy człowiek traci codziennie ze złuszczającym się naskórkiem i nabłonkiem jelitowym [17].

Żelazo w diecie występuje w dwóch postaciach: 

• niehemowej – soli żelaza, przyswajalnych w 1–6%, 
• hemowej – wbudowane w pierścień porfirynowy, przyswajalne w 20–30%.
   

Źródłami żelaza hemowego (w formie hemoglobiny i mioglobiny) są: czerwone mięso, drób, wątroba, ryby, żółtko jaj. Żelazo niehemowe pochodzi z produktów roślinnych: warzyw, produktów pełnoziarnistych, kakao i jego przetworów. Żelazo hemowe wchłania się znacznie lepiej, ale stanowi jedynie 10% źródła żelaza w diecie [7].

Żelazo jest wchłaniane w dwunastnicy i jelicie cienkim. Fe3+ w świetle jelita musi zostać zredukowane do Fe2+ przed pobraniem przez enterocyty. Wcześniejszemu utlenianiu żelaza zapobiegają kwaśne środowisko soku żołądkowego i witamina C. Żelazo w enterocytach jest wiązane przez apoferrytynę, tworząc ferrytynę, która stanowi krążące we krwi żelazo zapasowe. 

Ponowne utlenienie żelaza przez hefestynę jest niezbędne do jego związania z apotransferyną i utworzenia transferryny, która jest głównym transporterem żelaza we krwi dostarczającym je do tkanek. W tym procesie istotną rolę odgrywa hepcydyna – peptyd produkowany i wydzielany przez hepatocyty, kontrolujący gospodarkę żelazem. Żelazo magazynowane i transportowane jest trójwartościowe, a żelazo w hemoglobinie – dwuwartościowe [18–21].

Żelazo przechodzi do osocza w postaci związanej z transferyną. Z krwią jest dostarczane do szpiku kostnego, gdzie ulega wbudowaniu do hemoglobiny, która krąży we krwi w dojrzałych erytrocytach. Po zakończeniu cyklu życiowego trwającego ok. 120 dni erytrocyty są pochłaniane przez makrofagi układu siateczkowo-śródbłonkowego. Tu żelazo jest uwalniane z hemoglobiny, powraca do osocza, gdzie wiąże się z transferyną, zamykając cykl. Nadmiar żelaza jest magazynowany w hepatocytach [17]. 

Leczenie niedoborów żelaza

Według rekomendacji Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników zaleca się podawanie żelaza w ciąży tylko w przypadku jego niedoborów. U ciężarnych bez niedokrwistości, ze stężeniem ferrytyny poniżej 60 mcg/l, po 16. tygodniu ciąży zaleca się suplementację żelaza w dawce maksymalnej do 30 mg na dobę [14]. Kobietom z niedoborem żelaza, bez towarzyszącej anemii, należy podawać 65 mg żelaza elementarnego dziennie. W przypadku niedoboru żelaza z niedokrwistością należy rozpocząć podaż żelaza w dawce w wysokości 60–200 mg elementarnego żelaza dziennie [14, 20]. 

W przypadku niedokrwistości z niedoboru żelazu leczenie polega na podawaniu preparatów żelaza drogą zależną od stanu klinicznego, wyników badań i odpowiedzi pacjentki, czyli drogą doustną – preferowaną przy Hgb powyżej 9 g/dl, domięśniową i dożylną przy Hgb między 7 a 9 g/dl. Przy wartościach poniżej 7 g/dl zaleca się przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych [14].

Preparaty żelaza do stosowania doustnego dostępne w Polsce to:

• kompleks wodorotlenku żelaza (III) i poliizomaltozy,
• siarczan żelaza (II),
• fumaran żelaza (II),
• glukonian żelaza (II),
• proteinianobursztynian żelaza (III).
   

Zaleca się oznaczenie stężenia hemoglobiny i ferrytyny dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia zdiagnozowanego niedoboru żelaza w celu oceny przyswajania zastosowanej formy żelaza, czyli odpowiedzi na leczenie.

O skuteczności leczenia świadczy wzrost liczby retikulocytów po siedmiu dniach oraz stężenia hemoglobiny po 14 dniach od wdrożenia leczenia o 2 g/dl. Leczenie należy kontynuować przez minimum trzy miesiące od normalizacji wartości hemoglobiny [14]. 

Tab. 1. Skutki niedoboru oraz nadmiaru żelaza w ciąży [14]

O oporności na leczenie mówimy, gdy nie uzyskamy wzrostu stężenia hemoglobiny o 1 g/dl po czterech–sześciu tygodniach przyjmowania 100 mg żelaza na dobę. Może ona wynikać np. z utrzymującego się krwawienia, zaburzeń wchłaniania, niestosowania się do zaleceń lub błędnego rozpoznania przyczyny niedokrwistości. Do niedokrwistości mogą też prowadzić niedobory folianów czy witaminy B12 [6].

Zaleca się, aby preparaty żelaza nie były przyjmowane z innymi lekami, zwłaszcza takimi, o których wiemy, że zmniejszają wchłanianie żelaza, czyli lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, antagonistami receptora H2, suplementami wapnia, antybiotykami z grupy tetracyklin, oraz lekami, na których wchłanianie może mieć wpływ żelazo, czyli tyroksyną, metyldopą (tab. 2) [22].

Tab. 2. Interakcje wybranych grup leków z doustnymi preparatami żelaza [22]

Jednym ze sposobów leczenia niedokrwistości z niedoboru żelaza jest przyjmowanie doustnego preparatu proteinianobursztynianu żelaza (III). Jest to kompleks żelazowo-białkowy trójwartościowego żelaza związanego z sukcynylowanymi białkami mleka. Jedyny dostępny preparat zawiera 800 mg proteinianobursztynianu żelaza, co odpowiada 40 mg jonów żelaza (III). Proteinianobursztynian cechuje się zmiennością rozpuszczania, która jest zależna od pH. Po przyjęciu doustnym żelazo trafia do kwaśnego środowiska żołądka, gdzie pH poniżej 4 powoduje, że żelazo pozostaje związane. Następnie trafia do dwunastnicy, gdzie panuje środowisko zasadowe. Białkowa część preparatu zostaje tu strawiona przez proteazy trzustkowe i uwalnia żelazo, które dzięki dalszym przemianom może zostać wchłonięte przez enterocyty [23].

Opis przypadku

Pacjentka, 36 lat, w CIII PIII Tyg. 23., przyjęta do Oddziału Klinicznego Położnictwa i Perinatologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie celem obserwacji wzrastania płodu i diagnostyki klinicznej z powodu małowodzia. W wywiadzie niedokrwistość leczona doustnie preparatami żelaza zaleconymi przez lekarza prowadzącego ciążę.

Pacjentka w stanie ogólnym dobrym, bez dolegliwości położniczych, zgłaszała jedynie bóle nadbrzusza oraz epizody nudności, zaparć i ciemnego zabarwienia stolca. W szerszym wywiadzie podała utrzymujące się osłabienie, bóle głowy, suchość skóry, łamliwość włosów i paznokci, które tłumaczyła ciążą. Twierdziła, że w poprzedniej (II) ciąży miała takie same objawy, i potwierdziła, że wtedy też była leczona z powodu anemii. Negowała podobne objawy w pierwszej ciąży, podczas której według jej relacji wyniki morfologii były prawidłowe. Podawała, że pomiędzy ciążami objawy ustąpiły, a wyniki morfologii były w normie. 

Choroby przewlekłe: nadczynność tarczycy leczona przed ciążą thyrozolem, obecnie bez leczenia, pod stałą kontrolą endokrynologiczną i stałą kontrolą parametrów tarczycowych, które oznaczone przy przyjęciu do szpitala i w trakcie hospitalizacji były w normie. 

Wywiad rodzinny niecharakterystyczny. Palenie papierosów i picie alkoholu w ciąży pacjentka negowała.

Rodziła dwa razy siłami natury, o czasie, bez powikłań.

Przy przyjęciu pacjentki do szpitala w morfologii krwi: Hgb 9,7 g/dl, RBC 2,9 mln/mcl, HCT 27,5%, ferrytyna 13 mcg/l. Pacjentka dotychczas nie miała oznaczanego stężenia ferrytyny. Według karty ciąży pierwsze dwa oznaczenia morfologii w 8. i 12. tygodniu w normie – 11,5 i 11,2 g/dl, pierwsze Hgb poniżej normy stwierdzono w 16. tygodniu ciąży – Hgb 10,2 g/dl; włączono leczenie siarczanem żelaza (II) w dawce 80 mg na dobę. Po miesiącu z uwagi na brak poprawy w kontrolnej morfologii (Hgb 10,0 g/dl) zmieniono leczenie na siarczan żelaza (II) z witaminą C w dawce łącznej 200 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych. 

Podczas leczenia pojawiły się objawy bolesności nadbrzusza, epizody zgagi i nudności, co jakiś czas pojawiające się ciemne zabarwienie stolca i zaparcia. 

Pacjentka przyznała, że z uwagi na występujące objawy, które przeszkadzały jej w codziennym funkcjonowaniu, zdarzało jej się sporadycznie omijać dawkę preparatu żelaza. 

Wywiad w kierunku chorób zapalnych żołądka i jelit ujemny. Pacjentka negowała dolegliwości bólowe nadbrzusza w czasie, gdy nie przyjmowała preparatów żelaza. Epizodów biegunek czy zaparć poza okresem leczenia nie podawała. Nie przyjmowała w ciąży leków, o których wiadomo, że mogą mieć wpływ na wchłanianie żelaza, tj. leków zobojętniających i blokerów receptora H2. 

Negowała krwawienia z dróg rodnych, krwawienia z odbytu, nie zgłaszała krwawień z nosa czy innych źródeł jawnej utraty krwi w ciąży. 

Przy przyjęciu na oddział pacjentka sama poprosiła o zmianę preparatu żelaza ze względu na uciążliwe dla niej objawy. Zlecono leczenie proteinianobursztynianem żelaza (III) w dawce 80 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych ze względu na jego specyficzną formę wchłaniania oraz postać roztworu doustnego. 

Pacjentka w czasie pobytu w szpitalu przyjmowała preparat regularnie i chętnie, podawała zdecydowanie mniejsze dolegliwości bólowe nadbrzusza, ustąpienie zgagi i nudności, utrzymywało się ciemne zabarwienie stolca. 

Po siedmiu dniach pobytu wykonano kontrolne oznaczenie morfologii krwi, w którym stwierdzono: 

Hgb 10,1 g/dl, RBC 2,99 mln/mcl, HCT 28,8%, ferrytyna 40 mcg/l. 

W oznaczeniu po kolejnych 10 dniach: Hgb 10,2 g/dl, RBC 3,07 mln/mcl, HCT 29,7%, ferrytyna 87 mcg/l. 

W oznaczeniu po kolejnych 14 dniach: Hgb 10,7 g/dl, RBC 3,15 mln/mcl, HCT 30,3%. Kontrolnego oznaczenia ferrytyny nie wykonano z uwagi na poprzedni zadowalający poziom. 

Dyskusja

Na podstawie badań naukowych można stwierdzić, że u kobiet z zapasem żelaza na poziomie 500 mg prawdopodobnie w ciąży nie wystąpi anemia pomimo braku suplementacji – odpowiada to stężeniu ferrytyny 60–70 mcg/l [19]. Dlatego istotne jest oznaczenie ferrytyny na pierwszej wizycie położniczej, obok morfologii krwi, co pozwoli na wcześniejsze włączenie leczenia żelazem (od 16. tygodnia) mimo prawidłowych parametrów czerwonokrwinkowych, co może zapobiec rozwojowi niedokrwistości. O całkowitym wyczerpaniu rezerw żelaza świadczy stężenie ferrytyny poniżej 12 mcg/l [24]. Pacjentka miała przy przyjęciu do szpitala stężenie ferrytyny wynoszące 13 mcg/l, co jest praktycznie równoznaczne z brakiem u niej rezerw żelaza. Nie oznaczono u niej stężenia ferrytyny wcześniej, więc trudno określić, czy przed wdrożeniem suplementacji przez lekarza prowadzącego, jeszcze w warunkach pozaszpitalnych, stężenie ferrytyny było niższe i wzrosło, czy nie wzrastało, a wręcz miało tendencję spadkową, co świadczyłoby o braku odpowiedzi na zastosowane dotychczas leczenie.

Pacjentka była wcześniej leczona dużą dawką dobową żelaza, nawet 200 mg na dobę, co wcale nie musi iść w parze z większą skutecznością leczenia. Znaczny wzrost dawki żelaza nie zwiększa istotnie ilości wchłoniętego żelaza ze względu na wysycenie białek nośnikowych.

Po zastosowaniu leczenia proteinianobursztynianem żelaza (III) w dawce 40 mg dwa razy dziennie w czasie hospitalizacji uzyskano wzrost stężenia ferrytyny po siedmiu dniach do 40 mcg/l, a po kolejnych 10 dniach – do 87 mcg/l. Istotnym jest fakt, że obserwacja pacjentki odbywała się w warunkach szpitalnych, gdzie dopilnowano regularnego zażywania przez nią leku. Trudno wiarygodnie ocenić, czy pacjentka przyjmowała systematycznie zalecane wcześniej preparaty żelaza, zwłaszcza że podawała uciążliwe, przeszkadzające jej w życiu codziennym objawy niepożądane, i czy tak jak podawała, faktycznie zdarzyło się jej tylko sporadycznie nie przyjmować dawki preparatu. Być może przy obserwacji szpitalnej i dłużej trwającym leczeniu dotychczasowymi preparatami żelaza również udałoby się uzyskać wzrost stężenia ferrytyny i parametrów czerwonokrwinkowych.

Działania niepożądane przy stosowaniu doustnych preparatów żelaza dotyczą głównie przewodu pokarmowego. Należą do nich: 

• nudności, 
• wymioty, 
• bóle nadbrzusza, 
• zaparcia, 
• biegunki, 
• ciemne zabarwienie stolca. 
   

Występowanie działań niepożądanych nie stanowi przeciwwskazania do kontynuacji leczenia preparatami żelaza, a w celu zmniejszenia dolegliwości można rozpocząć leczenie od mniejszych dawek lub zmienić rodzaj preparatu.

W przypadku stosowania preparatów proteinianobursztynianu żelaza można zaobserwować mniej działań niepożądanych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w porównaniu do siarczanu żelaza. Wynika to ze specyficznych właściwości preparatu. W kwaśnym środowisku soku żołądkowego (pH poniżej 4,0) żelazo pozostaje związane, co chroni żołądek przed podrażnieniem. Działania niepożądane mogą występować w przypadku stosowania dużych dawek preparatu. Ich ustąpienie można uzyskać przez zredukowanie dawki żelaza [23].

Dodatkowym atutem proteinianobursztynianu żelaza jest forma preparatu – płyn do picia, przez co może być chętniej wybierany przez kobiety, zwłaszcza ciężarne, często stosujące już inne preparaty witaminowe lub leki w tabletkach do połykania. 

Podsumowanie

Niedobór żelaza jest powszechnym problemem u kobiet w ciąży na całym świecie. W przypadku niewielkiej niedokrwistości suplementacja doustna jest leczeniem pierwszego wyboru z uwagi na łatwość tej metody i możliwość samodzielnego przyjmowania leku przez pacjentkę.

Kuracja proteinianobursztynianem żelaza (III) wydaje się skuteczną metodą leczenia niedokrwistości zwłaszcza u pacjentek, u których wystąpiły uciążliwe działania niepożądane, takie jak bóle nadbrzusza czy nudności przy przyjmowaniu innych preparatów żelaza, lub u takich, które mają niechęć do przyjmowania preparatów w formie tabletek do połykania. 

Piśmiennictwo

1. WHO/UNU/UNICEF, Iron deficiency anaemia. Assessment, prevention and control. A guide for programme managers. World Health Organization. Geneva 2001.
2. WHO, The Global Prevalence of Anaemia in 2011. World Health Organization 2015.
3. Zimmer M., Sieroszewski P., Oszukowski P. et al. Polish Society of Gynecologists and Obstetricians reccomendations on supplementation in pregnancy. Ginekol Pol 2020; 91 (10): 644–653. 
4. CDC. Recommendations to prevent and control iron deficiency in the United States. MMWR Recomm Rep 1998; 47 (RR-3): 1–36.
5. Janz T.G., Johnson R.L., Rubenstein S.D. Anemia in the emergency department: evaluation and treatment. Emergency Medicine Practice 2013; 15 (11): 1–15.
6. WHO. Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity. World Health Organization 2011.
7. Solnica B. Hemoglobina. W: Gajewski P. (red.). Interna Szczeklika. Medycyna Praktyczna. Kraków 2018.
8. Hansen J.B., Tonnesen M.F., Madsen A.N. et al. Divalent metal transportern 1 regulates iron-mediated ROS and pancreatic B cel fate in response to cytokines. Cell Metab 2012; 16 (4): 449–461.
9. Hansen J.B., Moen I.W., Mandrup-Poulsen T. Iron: the hard player in diabetes pathophysiology. Acta Physiol (Oxf) 2014; 210 (4): 1–32.
10. Kataria Y., Wu Y., Horskjær P.H. et al. Iron status and gestational diabetes – a meta-analysis. Nutrients 2018; 10 (5): 621.
11. Helin A., Kinnunen T.I., Raitanen J. et al. Iron intake, haemoglobin and risk of gestational diabetes: a prospective cohort study. BMJ Open 2012; 2 (5): e001730.
12. Maitra S., Mukthapuram A., Huligol G. et al. Increased serum ferritin and iron levels in preeclampsia. IOSR 2019; 5 (2): 50–52.
13. Geetha N.S., Bobby Z., Dorairajan G. et al. Increased hepcidin levels in preeclampsia: a protective mechanism against iron overload mediated oxidative stress? J Matern Fetal Neonatal Med 2020: 35 (4): 636–641.
14. Sieroszewski P., Bomba-Opoń D., Cnota W. et al. Guidelines of the Polish Society of Gynecologists and Obstetricians on the diagnosis and treatment of iron deficiency with anemia. Ginekol Pol 2022. Doi: 10.5603/GP.a2022.0153.
15. Lind T. Maternal Physiology: CREOG Bascic Science Monograph in Obstetrics and Gynecology, CREOG. Washington DC 1985.
16. Liu D., Li S., Zhang B. et al. Maternal hemoglobin concentrations and birth weight, low birth weight (LBW), and small for gestational age (SGA): findings from a prospective study in Northwest China. Nutrients 2022; 14 (4): 858.
17. Sułek K., Wąsak-Szulkowska E. Gospodarka żelazem. PZWL. Warszawa 2007.
18. Filipczyk L. , Król P.,  Wystrychowski A. Hepcidin - a hepatic hormone that controls iron homeostasis. Forum Nefrologiczne 2010; 3 (4): 235.
19. Milman N.T. Dietary iron intake in pregnant women in Europe: a review of 24 studies from 14 countries in the period 1991–2014. J Nutr Metab 2020; 2020: 7 102 190.
20. Podolak-Dawidziak M. Niedokrwistości. W: Gajewski P. (red.). Interna Szczeklika. Medycyna Praktyczna. Kraków 2017.
21. WHO. Preventing and controlling iron deficiency anemia through primary health care. World Health Organization 1989.
22. Selected Revisions October 23, 2017. American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 4500 East-West Highway, Suite 900, Bethesda, Maryland 20 814, https://journals.viamedica.pl/ginekologia_perinatologia_prakt/article/view/93106
23. Charakterystyka produktu leczniczego Feroplex, 2020.
24. Sułek K. Problemy hematologiczna w położnictwie i ginekologii. Pytania i odpowiedzi. Medycyna Praktyczna. Kraków 2015.