Zastosowanie Nimesulidu w łagodzeniu bolesnego miesiączkowania

Zgodnie z Międzynarodową Klasyfikacją Chorób i Problemów Zdrowotnych ICD-11 bolesne miesiączkowanie (dysmenorrhoea) to samodzielna jednostka chorobowa (GA 34.3). Jednakże do dziś definicja tej jednostki chorobowej ma charakter wyłącznie symptomatologiczny bez uwzględniania jej etiologii i patofizjologii. Objawowa definicja bolesnego miesiączkowania utrudnia sformułowanie jednoznacznych metod diagnostycznych i terapeutycznych, gdyż są one specyficzne w zależności od patomechanizmu dolegliwości. Sytuacja taka może także prowadzić do nieefektywnego leczenia bolesnego miesiączkowania, jeśli zaniedba się różnicowanie przyczyn dysmenorrhoea.

Bolesne miesiączkowanie definiowane jest jako cykliczne bóle i bolesne kurcze (cramps) towarzyszące krwawieniom miesiączkowym. Bóle najczęściej zlokalizowane są w podbrzuszu, ale mogą również promieniować do lędźwiowo-krzyżowego odcinka pleców, miednicy (w tym kości ogonowej). U pacjentek z nasiloną dysmenorrhoea mogą występować: ból głowy, nudności, biegunki, wymioty oraz ogólne zmęczenie [1].

Dane epidemiologiczne wskazują, że częstość występowania bolesnego miesiączkowania jest zależna od wieku kobiet i waha się w granicach 16,8–81% [2].

Najwyższą wartość chorobowości obserwuje się w grupie nastolatek. Do grupy czynników ryzyka bolesnego miesiączkowania zalicza się: regularne cykle miesiączkowe, obfite krwawienia miesiączkowe, wiek poniżej 30. roku życia, zespół napięcia przedmiesiączkowego (premenstrual syndrome – PMS) , małą wartość wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI), wiek menarche poniżej 12. roku życia [3].

Rozpoznając w badaniu podmiotowym dysmenorrhoea, należy bezwzględnie przeprowadzić różnicowanie między pierwotnym i wtórnym bolesnym miesiączkowaniem. Pierwotne bolesne miesiączkowanie bywa określane jako symptomatyczne, co oznacza, że nie współistnieje z żadną organiczną patologią w obrębie narządu rodnego pacjentki. Zazwyczaj pojawia się do roku od menarche, z nasilonym natężeniem w okresie młodzieńczym.

Wtórne bolesne miesiączkowanie pojawia się u pacjentki po początkowym kilkuletnim okresie bezbolesnych krwawień miesięcznych, a jego nasilenie zwiększa się z wiekiem pacjentki. Wtórne bolesne miesiączkowanie zawsze jest konsekwencją organicznej patologii w narządach rodnych kobiety. Rycina 1 przedstawia podział dysmenorrhoea z uwagi na jej etiologię. W tabeli 1 podsumowano kliniczny obraz i rekomendowaną diagnostykę pozwalającą na zróżnicowanie różnych postaci etiologicznych dysmenorrhoea. Należy także pamiętać, że u 10–15% pacjentek dochodzi do transformacji z pierwotnego do wtórnego bolesnego miesiączkowania [4].

Terapia pacjentek z bolesnym miesiączkowaniem

Leczenie wtórnego bolesnego miesiączkowania musi być przyczynowe i uwarunkowane chorobą pierwotną narządu rodnego pacjentki. Natomiast leczenie pierwotnej dysmenorrhoea jest wciąż objawowe.

Badania nad patofizjologią pierwotnego bolesnego miesiączkowania wykorzystujące elektrohisterografię (elektromiografię mięśnia macicy) potwierdzają, że u kobiet z pierwotnym bolesnym miesiączkowaniem występuje wzmożona aktywność bioelektryczna miometrium podczas miesiączek. Prowadzi to do hipertonicznych skurczów macicy w czasie ewakuacji miesiączki z jamy macicy, a w konsekwencji do uruchomienia kaskadowych mechanizmów niedokrwienia i niedotlenienia miometrium [5]. Obecnie uzasadniony wydaje się model, w którym za czynnik sprawczy miesiączkowej hiperaktywności macicy uznaje się prostaglandynę F2α oraz E2.

Stężenie tych prostaglandyn jest istotne zwiększone u pacjentek z pierwotnym bolesnym miesiączkowaniem.

Dlatego w leczeniu kobiet z pierwotnym bolesnym miesiączkowaniem istnieją dwa naukowo uzasadnione podejścia. Pierwsze polega na stosowaniu doustnych tabletek antykoncepcyjnych hamujących występowanie naturalnych miesiączek (na rzecz „krwawień z odstawienia”). Drugą metodą jest zastosowanie niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) bezpośrednio hamujących syntezę prostaglandyn. Jednym z przedstawicieli tej grupy leków jest nimesulid.

Charakterystyka nimesulidu

Nimesulid (nimesulidum) to wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny z grupy sulfonamidów, zbudowany ze szkieletu eteru difenylowego podstawionego grupą metanosulfonamidową i nitrową. Jest preferencyjnym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). Stosowany jest jako ogólnoustrojowy NLPZ o dodatkowym działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. Grupa metylosulfonamidowa obecna w cząsteczce nimesulidu nie występuje w innych NLPZ. Penetruje ona do drugiej kieszeni centrum receptorowego enzymu COX, co może wyjaśniać wyjątkowo preferencyjne działanie na COX-2, któremu towarzyszy wpływ na COX-1 [6].

Podstawowy mechanizm działania NLPZ odbywa się poprzez hamowanie cyklooksygenazy – enzymu przekształcającego kwas arachidonowy w prostaglandynę H2. Ponadto związek ten hamuje syntezę metaloproteinaz również biorących udział w patofizjologii pierwotnego bolesnego miesiączkowania. 
Przy podaniu doustnym nimesulid wchłania się dobrze i szybko, jego działanie rozpoczyna się po około 15 minutach, a maksymalny poziom we krwi osiąga po czasie 1–3 godzin. Lek metabolizowany jest w 99% w wątrobie, w której powstaje kilkanaście pochodnych, wydalanych głównie z moczem. W porównaniu do klasycznych NLPZ wykazuje mniejszą liczbę działań ubocznych w zakresie górnego odcinka przewodu pokarmowego, natomiast możliwe są rzadkie przypadki ciężkich powikłań ze strony wątroby. Europejska Agencja Leków uznała w decyzji wydanej w 2012 r., że w niektórych sytuacjach klinicznych korzyści ze stosowania nimesulidu przewyższają ryzyko, w związku z czym jest on w pewnych przypadkach podawany jako lek drugiego rzutu. Nie stwierdzono poważnych interakcji z innymi lekami, natomiast jego stosowanie razem z alkoholem może nasilać działania niepożądane, w szczególności wobec wątroby.

Lek ten jest dobrze tolerowany przez pacjentki. Nie stwierdza się zagrażających życiu i zdrowiu powikłań.

Stosowanie nimesulidu w pierwotnym bolesnym miesiączkowaniu

Pierwotne bolesne miesiączkowanie jest jednym ze wskazań do zastosowania nimesulidu. Rekomendowana dawka to 100 mg dziennie. Przyjmowanie leku należy rozpocząć 2 dni przed spodziewaną miesiączką i kontynuować przez 3 dni trwania krwawienia miesiączkowego.

Przegląd piśmiennictwa wykazał, że kobiety z pierwotnym bolesnym miesiączkowaniem mają zwiększone napięcie spoczynkowe mięśniówki dna macicy. Po 30 minutach od doustnego podania nimesulidu zaobserwowano redukcję napięcia spoczynkowego, powrót do cyklicznej dynamiki skurcz/rozkurcz miometrium z jednoczesnym zniesieniem odczuwania bólów miesiączkowych. Nimesulid nie zaburzył kierunku i prędkości propagacji skurczu warunkującego ewakuację zawartości miesiączki z jamy macicy [7].

Biorąc pod uwagę powyższe właściwości Nimesulidu, podczas międzynarodowego kongresu specjalistów zajmujących się leczeniem ostrych bólów sformułowano w 2014 r.  rekomendacje do stosowania tego preparatu u pacjentek z pierwotnym bolesnym miesiączkowaniem. Podkreślaną jego zaletą jest równoczesne łagodzenie innych, współwystępujących objawów takich jak migreny, nudności [8].

Podsumowanie

Bolesne miesiączki są bardzo ważnym problemem – zarówno w wymiarze klinicznym, jak i zdrowia publicznego. Dolegliwości te utrudniają szkolne, zawodowe, towarzyskie oraz sportowe funkcjonowanie kobiet cierpiących z tego powodu. Z epidemiologicznego punktu widzenia, najczęściej – szczególnie u pacjentek w wieku młodzieńczym – ma się do czynienia z pierwotnym bolesnym miesiączkowaniem. Badania podstawowe pokazują, że nimesulid powinien być rekomendowany do poprawy jakości życia podczas miesiączkowania, zważywszy na udokumentowane niskie działanie uboczne leku. Należy jednak pamiętać, że istnieje zmienność międzyosobnicza wrażliwości kobiet na NLP, dlatego wybór leku z grupy NLP musi być zindywizualizwany.

Należy także wziąć pod uwagę fakt, że ok. 60% kobiet z bolesnym miesiączkowaniem ma endometriozę. Opóźnienie rozpoznania endometriozy w postaci łagodnej szacuje się na 6–10 lat. Ponieważ wciąż nieznana jest naturalna historia endometriozy, nie można wykluczyć, że pacjentki z rozpoznaniem pierwotnego bolesnego miesiączkowania de facto cierpią na początkowe stadium rozwoju ekotopowych ognisk endometrium. Konkluzja ta prowadzi do sugestii rozważenia upowszechnienia bezinwazyjnej oceny czynności bioelektrycznej macicy w grupie kobiet z pierwotnym bolesnym miesiączkowaniem jako metody wspomagającej różnicowanie z wtórną postacią dysmenorrhoea.

Najnowsze badania z randomizacją dostarczają dowodów, że w łagodzeniu bólów miesiączkowych może być skuteczna fizjoterapia w postaci: masażu, akupresury, terapii manualnej punktów spustowych [9].

Szczególnie ta ostatnia metoda daje dobre efekty u kobiet z endometriozą, uwalniając narządy miednicy mniejszej i powięzie od zrostów [10].

Informacji o celowości zastosowania masażu i terapii manualnej u pacjentek z dysmenorrhoea dostarczają także najnowsze badania Oladosu i wsp. Autorzy ci wykazali, że wzmożone napięcie mięśnia prostego brzucha poprzedza bolesne skurcze macicy [11]. 

Wydaje się, że przyszłością poprawy komfortu życia kobiet z bolesnym miesiączkowaniem będzie integracja metod farmakologicznych i fizjoterapeutycznych oraz poprawa skuteczności diagnostyki różnicującej postać pierwotną i wtórną dysmenorrhoea.

Piśmiennictwo

1. Osayande A.S., Mehulic S. Diagnosis and initial management of dysmenorrhea. Am Fam Physician. 2014; 89 (5): 341–6. 
2. Söderman L., Edlund M., Marions L. Prevalence and impact of dysmenorrhea in Swedish adolescents. Acta Obstet Gynecol Scand. 2019; 98 (2): 215–221.
3. Ju H., Jones M., Mishra G. The prevalence and risk factors of dysmenorrhea. Epidemiol Rev. 2014; 36: 104–13.
4. Harel Z. Dysmenorrhea in adolescents and young adults: an update on pharmacological treatments and management strategies. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2012; 13 (15): 2157–70.
5. Sammali F., Kuijsters N.P.M., Schoot B.C. i wsp. Feasibility of Transabdominal Electrohysterography for Analysis of Uterine Activity in Nonpregnant Women. Reprod Sci. 2018; 25 (7): 1124–1133.
6. Mattia C., Ciarcia S., Muhindo A. i wsp. Nimesulide: 25 years later. Minerva Med. 2010; 101 (4): 285–93.
7. Pulkkinen M. Nimesulide in dysmenorrhoea. Drugs. 1993; 46 (Suppl 1): 129–33.
8. Kress HG, Baltov A, Basiński A, Berghea F, Castellsague J, Codreanu C, Copaciu E, Giamberardino MA, Hakl M, Hrazdira L, Kokavec M, Lejčko J, Nachtnebl L, Stančík R, Švec A, Tóth T, Vlaskovska MV, Woroń J. Acute pain: a multifaceted challenge - the role of nimesulide. Curr Med Res Opin. 2016;32(1):23-36.
9. Özgül S., Üzelpasaci E., Orhan C. i wsp. Short-term effects of connective tissue manipulation in women with primary dysmenorrhea: A randomized controlled trial. Complement Ther Clin Pract. 2018; 33: 1–6.
10. Daraï C, Deboute O, Zacharopoulou C. i wsp. Impact of osteopathic manipulative therapy on quality of life of patients with deep infiltrating endometriosis with colorectal involvement: results of a pilot study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015; 188: 70–3.
11. Oladosu F.A., Tu F.F., Farhan S. I wsp. Abdominal skeletal muscle activity precedes spontaneous menstrual cramping pain in primary dysmenorrhea. Am J Obstet Gynecol. 2018; 219 (1): 91.e1–91.