Wchłanianie żelaza – czy można je jakoś wspomóc?

Niedokrwistość z niedoboru żelaza jest najczęstszym schorzeniem hematologicznym. Niedobór żelaza w diecie jest najpowszechniej występującym niedoborem pokarmowym. Szacuje się, że około 1,5–1,8 mld osób na świecie ma niedokrwistość z niedoboru żelaza. Według danych WHO niedobór tego pierwiastka dotyczy 5% populacji, 20% kobiet miesiączkujących oraz 30–40% dzieci w krajach rozwiniętych [1–4]. 
Niedobór żelaza ustrojowego i niedokrwistość z niedoboru żelaza to stan towarzyszący licznym schorzeniom (tab. 1), w tym przewodu pokarmowego, a zwłaszcza nieswoistym zapaleniom jelit (NZJ). Częstość anemii mikrocytarnej w NZJ jest znaczna i w chwili rozpoznania dotyczy 75% dzieci i 27% dorosłych [5] i uzależniona jest od wieku: od 3. do 17. r.ż. aż 70% chorych z NZJ ma niedokrwistość, w wieku 16–26 – 42%, a w wieku 18–89 – 40% [6].
Do charakterystycznych objawów przedmiotowych niedokrwistości z niedoboru żelaza należą:

• bladość powłok skórnych, spojówek, śluzówek i czerwieni wargowej,
• przyspieszenie czynności serca,
• szmery nad sercem,
• spadek masy ciała,
• zaburzenia wzrastania,
• zapalenie kącików ust (tzw. zajady),
• zapalenie języka,
• zespół niespokojnych nóg,
• suchość, łamliwość i wypadanie włosów,
• suchość skóry, łamliwość paznokci,
• pica (spaczone łaknienie).
   

Z wywiadu możemy dowiedzieć się o:

• zmniejszonym łaknieniu,
• rozdrażnieniu,
• zaburzeniach koncentracji, pogorszeniu wyników w nauce,
• bólach głowy, 
• zmęczeniu.

Tab. 1. Przyczyny niedoboru żelaza i niedokrwistości syderopenicznej [7]

Diagnostyka niedokrwistości z niedoboru żelaza

Charakterystycznymi odchyleniami w morfologii krwi obwodowej, stwierdzanymi w niedokrwistości z niedoboru żelaza są:

• ↓ stężenia hemoglobiny i liczby erytrocytów w porównaniu do norm dla określonego wieku rozwojowego,
• ↓ MCV (średnia objętość krwinki czerwonej),
• ↓ MCH (średnia masa hemoglobiny),
• ↓ MCHC (średnie stężenia hemoglobiny w krwince),
• ↓ liczby retykulocytów,
• ↑ liczby płytek krwi.
   

Rozszerzone badania diagnostyczne, w tym przede wszystkim ocenę gospodarki żelazem, prowadzi się, gdy po wdrożeniu leczenia preparatami żelaza nie uzyskano poprawy w ciągu 2–4 tygodni. Do rozszerzonych badań diagnostycznych należą:

• oznaczenie stężenia żelaza i ferrytyny – światowe wytyczne nie zalecają izolowanego oznaczania stężenia żelaza w surowicy krwi z uwagi na bardzo dużą zmienność tego parametru; stężenie ferrytyny jest badaniem preferowanym, gdyż odzwierciedla faktyczny stan zmagazynowanego w ustroju pierwiastka. Pamiętając o tym, że ferrytyna jest białkiem ostrej fazy i jej stężenie wzrasta w zakażeniach, w stanach zapalnych, takich jak np. NZJ, chorobach rozrostowych i chorobach wątroby, zaleca się jednoczasowe oznaczenie CRP,
• oznaczenie TIBC (całkowitej zdolności wiązania żelaza wynoszącej 250,0–380,0 µg/dl),
• stężenie rozpuszczalnego receptora transferryny (TfR1) – wskaźnika tkankowego niedoboru żelaza (↑ w przypadku niedoboru żelaza tkankowego),
• zawartość hemoglobiny w retykulocytach (CHr) – niska wartość wskazuje na niedobór żelaza.
   

Gospodarkę żelaza najtrafniej oceniają trzy parametry, na co dzień wciąż mniej dostępne: stężenie ferrytyny, TfR1 i CHr [3, 4, 7]. 
Całkowita zawartość żelaza w organizmie człowieka dorosłego wynosi około 3500 mg (50 mg/kg masy ciała), z czego 65% jest zgromadzone w hemoglobinie krwinek czerwonych (2300 mg). Wchłanianie żelaza z diety (1–2 mg/dobę) podlega ścisłej regulacji i jest równoważone z jego stratami. Obrót wewnętrzny musi spełniać wymagania erytropoezy wynoszące 20–30 mg/dobę. Głównymi miejscami magazynowania żelaza są makrofagi i wątroba (ferrytyna), ale najważniejszą pulą czynnościową krążącego żelaza jest to związane transferryną (3–4 mg). Hepcydyna, która moduluje ekspresję ferroportyny, jest głównym hormonem regulującym metabolizm żelaza i jej synteza jest kontrolowana przez wiele szlaków sygnałowych (np. zapalenie, niedotlenienie, erytropoetyna) [1]. Cały ten skomplikowany proces ilustruje rycina 1.

Wchłanianie żelaza odbywa się w zasadzie tylko w dwunastnicy i początkowej części jelita czczego [1], stąd schorzenia powodujące uszkodzenie błony śluzowej dwunastnicy prowadzić mogą niekiedy do znacznej niedokrwistości z niedoboru żelaza. Najważniejszymi z nich są: celiakia, lambliaza, niedożywienie, ciężka alergia pokarmowa, choroba Leśniowskiego-Crohna, niektóre cytostatyki i eozynofilowe zapalenie dwunastnicy.
Zapotrzebowanie na żelazo jest wyraźnie zależne od wieku: u dzieci z prawidłową urodzeniową m.c. od 4 m.ż. wynosi 1–15 mg/kg mc/dobę; u dzieci z niską urodzeniową m.c. po 2. m.ż. – 2–15 mg/kg mc/dobę; od 1. do 10. r.ż. – 10 mg/dobę; > 10. r.ż. – 12–15 mg/dobę; u kobiet zapotrzebowanie sięga ok. 15 mg/dobę, a w okresie ciąży wzrasta do 30 mg/dobę [8, 9].
Pokrycie takiego, tylko fizjologicznego zapotrzebowania nie jest łatwe z wielu względów, m.in. z powodu niezbyt dużej zawartości żelaza w diecie, jego zróżnicowanej przyswajalności (najlepiej wchłania się żelazo hemowe, następnie Fe2+ i najgorzej Fe3+). Ponadto ze spożytego (przyjętego) żelaza wchłania się zwykle nie więcej niż 10%–15%. Czynniki poprawiające i obniżające biodostępność żelaza niehemowego zestawiono w tabeli 2.
 

Tab. 2. Składniki poprawiające i obniżające biodostępność żelaza niehemowego

W sposób naturalny wchłanianie żelaza można poprawić poprzez:

• prawidłowe komponowanie posiłków. Dla przykładu, zdrowe skądinąd produkty pełnoziarniste zawierają fityniany wiążące żelazo. Również wysoka zawartość wapnia w mleku, serach i jogurcie ogranicza wchłanianie żelaza. Z tego względu wszystkich tych produktów nie należy łączyć z posiłkami, które są źródłem żelaza – mięsem, jajami, orzechami, sezamem i nasionami roślin strączkowych (grochem, fasolą). Posiłków nie powinno się popijać herbatą, ponieważ zawarte w niej polifenole także ograniczają biodostępność żelaza nawet o 90%;
• zastosowanie reduktorów żelaza niehemowego. Poza żelazem hemowym najlepiej wchłania się żelazo dwuwartościowe. Ponieważ w produktach roślinnych występuje głównie żelazo niehemowe trójwartościowe, to aby wchłonęło się ono do krwi, musi najpierw zostać zredukowane (przejść z III na II stopień utlenienia). Uzupełnienie diety o związki naturalnego pochodzenia i odpowiednie bakterie probiotyczne, które są w stanie tę redukcje przeprowadzić, znacznie zwiększa przyswajalność żelaza z posiłków. Do znanych reduktorów żelaza w przewodzie pokarmowym człowieka należą:
  • witamina C – podawana zarówno w produktach naturalnych – owocach i warzywach, jak i w formie suplementu,
  • kiszonki – działają zawarte w nich naturalne kwasy organiczne wyprodukowane podczas fermentacji bakteryjnej.
     

Ważnym, stosunkowo niedawno odkrytym i przebadanym czynnikiem poprawiającym wchłanianie żelaza jest probiotyk Lactiplantibacillus plantarum 299v (wcześniej Lactobacillus plantarum 299v). Probiotyki z rodzaju Lactobacillus, podobnie jak bakterie zawarte w kiszonkach, produkują kwasy organiczne, które sprzyjają obniżaniu stopnia utlenienia żelaza. Dodatkowo bakteryjne kwasy organiczne spowalniają pasaż jelitowy, przez co wydłużają czas kontaktu żelaza z nabłonkiem dwunastnicy i w ten sposób poprawiają jego wchłanianie.
We wcześniejszych badaniach wykazano, że żywność fermentowana, zawierająca kwas mlekowy, zwiększa wchłanianie Fe u ludzi prawdopodobnie poprzez obniżenie pH, aktywację fitaz i tworzenie rozpuszczalnych kompleksów Fe i kwasów organicznych. 
Badanie Beringa S. i wsp. [10] oraz dwa badania przeprowadzone przez Hoppe’a M. i wsp.[11, 12], prezentowane nieco szerzej poniżej, analizowały wpływ L. plantarum 299v na wchłanianie żelaza (wszystkie jak dotąd dotyczyły kobiet) i wykazały jednoznacznie korzystny wpływ tego probiotyku na ten proces.
W badaniu Beringa i wsp. z 2006 r. [10] oceniono wpływ kleiku owsianego fermentowanego z L. plantarum 299v na wchłanianie żelaza niehemowego z posiłku o niskiej biodostępności Fe w porównaniu z pasteryzowanym, sfermentowanym kleikiem owsianym i niesfermentowanymi kleikami owsianymi. W próbie krzyżowej 24 zdrowym kobietom w średnim wieku 25 lat (SD 4) podano (A) kleik fermentowany, (B) kleik fermentowany pasteryzowany, (C) kleik niefermentowany o odpowiednim pH oraz (D) kleik niefermentowany z dodatkiem kwasów organicznych. Posiłki były zewnętrznie znakowane 55Fe lub 59Fe i spożywane przez 4 kolejne dni, na przykład w kolejności ABBA lub BAAB, a następnie CDDC lub DCCD w drugim okresie. Absorpcję Fe określono na podstawie aktywności izotopów w próbkach krwi. Sfermentowany kleik z żywym L. plantarum 299v istotnie zwiększał wchłanianie Fe (p = 0,0001) w porównaniu z kleikami pasteryzowanymi i niefermentowanymi. Stężenie kwasu mlekowego w przefermentowanym kleiku było o 19% wyższe niż w kleiku pasteryzowanym, ale wchłanianie Fe wzrosło o 50%. W kleiku z kwasami organicznymi stężenie kwasu mlekowego było o 52% niższe niż w kleiku pasteryzowanym, bez różnicy we wchłanianiu Fe. Wyniki wskazywały, że sfermentowany kleik zwiększał wchłanianie niehemowego Fe z posiłku bogatego w fityniany u młodych kobiet, wskazując na specyficzne działanie żywych bakterii L. plantarum 299v, a nie tylko działanie samych kwasów organicznych.
Celem pracy Hoppe’a i wsp. z 2015 roku [11] było przetestowanie hipotezy, że wchłanianie żelaza niehemowego z napoju owocowego ulega poprawie poprzez dodanie L. plantarum 299v (Lp299v). Wchłanianie żelaza badano u zdrowych kobiet w wieku rozrodczym za pomocą pojedynczo ślepej próby, w dwóch próbach, z zastosowaniem techniki podwójnego izotopu (55Fe i 59Fe). W próbie pierwszej porównano wchłanianie żelaza z napoju owocowego zawierającego 109 jednostek tworzących kolonie (CFU) Lp299v z napojem kontrolnym bez Lp299v. Próba druga miała była przeprowadzana podobnie, ale użyto 1010 CFU. Napoje testowe i kontrolne zawierały około 5 mg żelaza w postaci mleczanu żelazawego i były oznaczone odpowiednio 59Fe (B) i 55Fe (A) i spożywane przez 4 kolejne dni w kolejności AABB. Retencję izotopów mierzono, zliczając w całym ciele i we krwi. Średnie wchłanianie żelaza z napoju zawierająca 109 CFU Lp299v [28,6 (SD – odchylenie standardowe 12,5)%] była istotnie wyższe niż w napoju kontrolnym [18,5 (SD 5,8)%], n = 10, p < 0,028). Napój owocowy z 1010 CFU Lp299v dał średnią absorpcję żelaza na poziomie 29,1 (SD 17,0)%, podczas gdy napój kontrolny dał absorpcję na poziomie 20,1 [(SD 6,4)%] (n = 11, p < 0,080). Różnica w absorpcji żelaza między 109 CFU Lp299v a 1010 CFU Lp299v w napojach nie była istotna (p = 0,941). Z badania wysnuto wniosek, że przyjmowanie probiotyków może zwiększyć wchłanianie żelaza o około 50% z napoju owocowego o już i tak stosunkowo wysokiej biodostępności żelaza.
W drugim pojedynczo zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu Hoppe M. i wsp. w 2017 roku [12] oceniali wchłanianie żelaza ze światła przewodu pokarmowego po posiłku śniadaniowym podawanym z kapsułkami zawierającymi 1010 CFU liofilizowanych pałeczek Lp299v lub bez probiotyku. Badanie przeprowadzono z udziałem zdrowych ochotniczek płci żeńskiej w wieku rozrodczym. Do oceny zastosowano technikę podwójnego izotopu (59Fe i 55Fe). Przeprowadzono dwa badania z użyciem tego samego protokołu. W badaniu pierwszym wchłanianie żelaza z posiłku bez Lp299v wyniosło 17,4 ± 13,4% oraz z identycznego posiłku z Lp299v 22,4 ± 17,3% (średnia ± SD). Różnica była istotna statystycznie (p = 0,040, n = 14). W drugim badaniu stwierdzono, że wchłanianie żelaza z posiłku bez Lp299v wynosi 20,9 ± 13,1%, a z identycznego posiłku z Lp299v 24,5 ± 12,0% (średnia ± SD, n = 28). I tym razem różnica była istotna statystycznie (p = 0,003).
Jeśli chodzi o inne metody poprawiania przyswajania żelaza podawanego w postaci preparatu farmaceutycznego, warto zwrócić także uwagę na jego formulację, czyli umieszczenie go w odpowiedniej otoczce, np. sukrosomalnej, co umożliwia wchłanianie trzema niezależnymi od hepcydyny drogami: przezkomórkowo na drodze endocytozy, międzykomórkowo oraz przez komórki M.

Podsumowanie

Niedobór żelaza w diecie jest najpowszechniej występującym niedoborem pokarmowym. Szacuje się, że około 1,5–1,8 mld osób na świecie ma niedokrwistość z niedoboru żelaza. Według danych WHO niedobór tego pierwiastka dotyczy 5% populacji, 20% kobiet miesiączkujących oraz 30%–40% dzieci w krajach rozwiniętych.
Głównym hormonem regulującym metabolizm żelaza jest hepcydyna, która moduluje ekspresję ferroportyny. Synteza hepcydyny jest kontrolowana przez wiele szlaków sygnałowych (np. zapalenie, niedotlenienie, erytropoetynę).
Wchłanianie żelaza odbywa się głównie w dwunastnicy i wszystkie procesy prowadzące do jej uszkodzenia mogą odpowiadać za niedokrwistość syderopeniczną.
Wchłanianie żelaza niehemowego poprawia szereg czynników, w tym prawidłowe komponowanie posiłków, stosowanie reduktorów żelaza oraz, co wykazano stosunkowo niedawno, szczególny szczep probiotyczny L. plantarum 299v. 


Piśmiennictwo

1. Munoz M, Garcıa-Erce JA, Remacha AF. Disorders of iron metabolism. Part 1: molecular basis of iron homoeostasis. J Clin Pathol 2011;64:281–286.
2. Ochocka M, Matysiak M. Niedokrwistości wieku dziecięcego. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2000;52‑112. 
3. Matysiak M. Czy każda niedokrwistość jest z niedoboru żelaza? Pediatr Dypl 2014;18(1) (wyd. spec):9–15.
4. Adamowicz-Salach A. Niedokrwistości mikrocytarne. Pediatr Dypl 2014;18(1):16–22.
5. Wiskin AE, Fleming BJ, Wootton SA, et al. Anaemia and iron deficiency in children with inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2012;6:687–91.
6. Goodhand JR, Kamperidis N, Rao A, et al. Prevalence and management of anemia in children, adolescents, and adults with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2012;18:513–9.
7. Munoz M, Garcıa-Erce JA, Remacha AF. Disorders of iron metabolism. Part 2: iron deficiency and iron overload. J Clin Pathol 2011;64:287–296.
8. Szajewska H, Ruszczynski M, Chmielewska A. Effects of iron supplementation in nonanemic pregnant women, infants, and young children on the mental performance and psychomotor development of children: a systematic review of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2010; 91:1684–90. 
9. Baker RD, Greer FR; Committee on Nutrition. Diagnosis and Prevention of Iron Deficiency and Iron Deficiency Anemia in Infants and Young Children (0-3 Years of Age). Pediatrics 2010;126:1040–50.
10. Bering S, Suchdev S, Sjøltov L, et al. A lactic acid-fermented oat gruel increases non-haem iron absorption from a phytate-rich meal in healthy women of childbearing age. British Journal of Nutrition (2006); 96: 80–85.
11. Hoppe M, Önning G, Berggren A, Hulthén L. Probiotic strain Lactobacillus plantarum 299v increases iron absorption from an iron-supplemented fruit drink: a double-isotope cross-over single-blind study in women of reproductive age. British Journal of Nutrition 2015;114”1195–1202.
12. Hoppe M, Gunilla Önning G, Hulthén L. Freeze-dried Lactobacillus plantarum 299v increases iron absorption in young females-Double isotope sequential single-blind studies in menstruating women. PLoS One. 2017 Dec 13;12(12):e0189141. doi: 10.1371/journal.pone.018 914.