Rozpoznawanie i leczenie nadczynności tarczycy u kobiet w ciąży w świetle aktualnych polskich zaleceń

Zaburzenia funkcji tarczycy należą do najczęściej diagnozowanych chorób endokrynologicznych u kobiet w wieku prokreacyjnym. W 2021 r. ukazała się najnowsza aktualizacja rekomendacji Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego dotyczących diagnostyki i leczenia chorób tarczycy u kobiet planujących ciążę, w ciąży oraz w okresie poporodowym [1]. Celem niniejszego opracowania jest podsumowanie aktualnych wytycznych obejmujących zasady diagnozowania, monitorowania i terapii w przypadku najczęstszych przyczyn nadczynności tarczycy w tym okresie.

Epidemiologia

Jawną klinicznie nadczynność tarczycy w trakcie ciąży (definiowaną jako obniżenie stężenia tyreotropiny – TSH, któremu towarzyszy podwyższone stężenie wolnej tyroksyny i FT4 i/lub wolnej trijodotyroniny – FT3) stwierdza się średnio u mniej więcej 0,1–0,4% kobiet. Najnowsza metaanaliza z systematycznym przeglądem literatury wykazała nawet wyższą częstość występowania nadczynności tarczycy jawnej w pierwszym i drugim trymestrze odpowiednio u 0,91% i 0,65% ciężarnych, a subklinicznej jej formy (rozumianej jako obniżenie stężenia TSH przy prawidłowych wartościach wolnych hormonów tarczycy oraz skąpoobjawowym lub bezobjawowym przebiegu) odpowiednio u 2,18% i 0,98% badanych [2]. Najczęstszą przyczyną nadczynności tarczycy w ciąży jest tyreotoksykoza ciążowa, którą stwierdza się u 1–3% ciężarnych.

Etiopatogeneza

W etiopatogenezie tyreotoksykozy ciążowej rolę odgrywa stymulacja receptora dla TSH przez gonadotropinę kosmówkową (hCG), która wykazuje strukturalne podobieństwo do cząsteczki TSH. Nasilenie objawów ma związek ze stężeniem hCG, zatem z tyreotoksykozą ciążową częściej mamy do czynienia w przypadku ciąż mnogich. Jest ona często powiązana z występowaniem niepowściągliwych wymiotów u ciężarnych. 
Drugą najczęstszą przyczyną nadczynności tarczycy w okresie ciąży jest choroba Gravesa i Basedowa. Jest to schorzenie o etiologii autoimmunizacyjnej, gdzie rolę w patogenezie odgrywa stymulacja receptora dla TSH przez autoprzeciwciała (TRAb).

Diagnostyka różnicowa

Tyreotoksykoza ciążowa i choroba Gravesa i Basedowa to jednostki znacząco różniące się pod względem przebiegu, rokowania i leczenia, dlatego tak istotna jest odpowiednia diagnostyka różnicowa, w której najistotniejszym elementem jest oznaczenie stężenia TRAb w surowicy. W okresie ciąży i karmienia piersią bezwzględnie przeciwwskazane są metody diagnostyczne z zastosowaniem radioizotopów promieniotwórczych (scyntygrafia, ocena jodochwytności). W tabeli 1 przedstawiono najważniejsze czynniki różnicujące te dwie przyczyny nadczynności tarczycy.

Planowanie ciąży u pacjentki z nadczynnością tarczycy 

Nadczynność tarczycy nie jest przeciwwskazaniem do zajścia w ciążę, jednak niewyrównana czynność tarczycy przed ciążą może skutkować zaburzeniami miesiączkowania i płodności. Z pacjentką z nadczynnością tarczycy na podłożu choroby Gravesa i Basedowa należy przedyskutować możliwe opcje terapeutyczne. 
Jeśli to możliwe, należy dążyć do radykalnego leczenia choroby przed planowanym poczęciem (leczenie chirurgiczne, podanie radiojodu) i uzyskania stabilnej eutyreozy. W przypadku radiojodu należy liczyć się z możliwością wzrostu stężenia przeciwciał TRAb po leczeniu oraz z potencjalnym nasileniem orbitopatii tarczycowej. Po terapii radioizotopowej zaleca się odroczenie planów prokreacyjnych o co najmniej 6–12 miesięcy [3]. 
W sytuacji gdy w porozumieniu z pacjentką zostanie podjęta decyzja o leczeniu farmakologicznym, moment poczęcia powinien poprzedzać co najmniej trzymiesięczny okres wyrównania na stabilnej małej dawce tyreostatyku (< 10 mg tiamazolu, < 200 mg propylotiouracylu). U kobiet leczonych tiamazolem z powodu nadczynności tarczycy i planujących ciążę sugeruje się przejście na propylotiouracyl jeszcze w czasie poprzedzającym koncepcję. Należy poinformować pacjentkę o konieczności pilnej konsultacji endokrynologicznej po potwierdzeniu ciąży (optymalnie do szóstego tygodnia ciąży), podczas której należy rozważyć odstawienie tyreostatyku przynajmniej na czas kluczowy dla organogenezy (6.–10. tydzień ciąży).

Konsekwencje nadczynności tarczycy w ciąży

Nie wykazano związku pomiędzy subkliniczną nadczynnością tarczycy a zwiększonym ryzykiem komplikacji dla ciężarnej i płodu. Z kolei jawna nadczynność tarczycy w ciąży może prowadzić do zwiększonego ryzyka hipotrofii wewnątrzmacicznej i niskiej masy urodzeniowej, poronienia, obumarcia płodu, a u ciężarnej – do nadciśnienia, stanu przedrzucawkowego, arytmii czy niewydolności serca. 

Strategie terapii

Stosowanie leków przeciwtarczycowych, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, wiąże się z niewielkim, ale istotnym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, w tym wad rozwojowych u płodu. Dlatego jeśli to możliwe, u pacjentek z niskim ryzykiem nasilenia nadczynności w okresie ciąży (stosujących niskie dawki leków przeciwtarczycowych przed ciążą, z niskim stężeniem przeciwciał TRAb, normalizacją TSH w trakcie leczenia, stosujących leki przeciwtarczycowe przed ciążą przez okres co najmniej sześciu miesięcy, bez orbitopatii) należy rozważyć możliwość odstawienia leków przeciwtarczycowych w pierwszym trymestrze lub – jeśli to konieczne – stosować lek w najmniejszej skutecznej dawce. 
 

U mniej więcej 2–4% dzieci eksponowanych na tiamazol w okresie życia płodowego mogą wystąpić: wrodzona aplazja skóry, zarośnięcie nozdrzy i/lub przełyku, dysmorfia twarzy, ubytki przegrody międzykomorowej, przepuklina pępkowa oraz wady przewodu pokarmowego. Ryzyko wad w wyniku terapii lekami przeciwtarczycowymi rośnie wraz ze skumulowaną dawką leku w pierwszym trymestrze ciąży. Z kolei u blisko 2–3% dzieci stosujących propylotiouracyl stwierdza się występowanie przetok i/lub torbieli okolicy głowy i szyi oraz defekty układu moczowego u chłopców. Defekty rozwojowe występują jednak rzadziej niż w przypadku tiamazolu oraz są mniej poważne. Dlatego też u pacjentki, która zaszła w ciążę i stosowała tiamazol, należy zmienić lek na propylotiouracyl (przelicznik dawki 1 : 20). Jeśli nadczynność tarczycy rozpoznano po raz pierwszy w ciąży, lekiem z wyboru w pierwszym trymestrze jest propylotiouracyl. Po 16. tygodniu ciąży można kontynuować leczenie propylotiouracylem lub powrócić do leczenia tiamazolem.
Biorąc po uwagę brak udowodnionego negatywnego wpływu subklinicznej nadczynności tarczycy na przebieg ciąży oraz zdrowie matki i dziecka, możliwe działania niepożądane stosowania leków przeciwtarczycowych oraz ryzyko jatrogennej niedoczynności tarczycy, która nawet w formie subklinicznej może niekorzystnie oddziaływać na rozwój motoryczny i psycho-intelektualny dziecka, nie rekomenduje się leczenia w ciąży subklinicznej nadczynności tarczycy, natomiast bezwzględnie należy leczyć jawną klinicznie nadczynność tarczycy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania L-tyroksyny i leków przeciwtarczycowych, czyli metody „zablokuj i zastąp”, z uwagi na większe ryzyko działań niepożądanych. 
Bezwzględnie przeciwwskazane jest leczenie radiojodem zarówno u kobiet ciężarnych, jak i u karmiących piersią. Leczenie chirurgiczne zarezerwowane jest wyłącznie dla przypadków wyjątkowych (ciężkie objawy niepożądane lub nieskuteczność leczenia farmakologicznego), a optymalnym momentem do jego przeprowadzenia jest drugi trymestr ciąży. 
Leczenie wspomagające w postaci podawania β-blokerów (propranolol, metoprolol) może być wdrożone w uzasadnionych przypadkach, ponieważ stosowanie tych leków nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych u płodu. Należy jednak pamiętać o zwiększonym ryzyku bradykardii i hipoglikemii u noworodka, jeśli β-blokery są podawane pod koniec ciąży. 
Leczenie przełomu tarczycowego, który stanowi stan bezpośredniego zagrożenia życia, nie różni się istotnie u ciężarnych w stosunku do pozostałych chorych. 

Monitorowanie skuteczności leczenia

Podczas leczenia nadczynności tarczycy w ciąży lekami przeciwtarczycowymi należy kontrolować stężenie TSH i FT4 co dwa tygodnie (po modyfikacji dawkowania) lub co cztery tygodnie (przy stabilnej dawce). W przypadku decyzji o możliwości odstawienia tyreostatyku w okresie ciąży funkcję tarczycy należy skrupulatnie monitorować (optymalnie co jeden–dwa tygodnie). Celem nadrzędnym terapii nie jest pełna normalizacja stężenia TSH, tylko utrzymanie stężenia FT4 w górnej granicy wartości referencyjnych (najlepiej dla norm odpowiadających poszczególnym trymestrom ciąży).

Nadczynność tarczycy u płodu

Największe ryzyko rozwoju objawów nadczynności tarczycy u płodu występuje u matek z chorobą Gravesa i Basedowa. Przeciwciała przeciwko receptorowi dla TSH (TRAb) mogą przenikać przez łożysko i stymulować tarczycę płodu. Warto pamiętać, iż podwyższone wartości tych przeciwciał mogą występować nawet u kobiet z chorobą Gravesa i Basedowa leczoną w przeszłości w sposób radykalny (częściej w przypadku radiojodu niż tyreoidektomii). 
Nadczynność u płodu rozwija się zwykle u pacjentek, u których stwierdza się wysokie wartości tych przeciwciał (co najmniej trzy–czterokrotnie wyższe w stosunku do górnej granicy normy). U pacjentki leczonej aktualnie lub w przeszłości z powodu choroby Gravesa i Basedowa lub u pacjentki, która w przeszłości urodziła dziecko z noworodkową nadczynnością tarczycy, należy ocenić stężenie TRAb pomiędzy 18. a 22. tygodniem ciąży celem oceny ryzyka wystąpienia płodowej nadczynności tarczycy. W przypadku podwyższonych wartości i/lub przyjmowania przez pacjentkę leków przeciwtarczycowych oznaczenie przeciwciał należy powtórzyć pomiędzy 30. a 34. tygodniem ciąży. W przypadku uzyskania wysokich wartości (co najmniej trzy–czterokrotnie przekraczających górną granicę wartości referencyjnych) należy ściśle monitorować dobrostan płodu po kątem objawów mogących sugerować płodową nadczynność tarczycy, takich jak: wole, tachykardia, cechy kraniosynostozy, niewydolność serca, obrzęk, a nawet obumarcie płodu. Wykrycie cech świadczących o nadczynności tarczycy u płodu wymaga ścisłej współpracy pomiędzy ginekologiem a endokrynologiem, a leczenie polega na podawaniu matce leków tyreostatycznych [4].

Leczenie nadczynności tarczycy u kobiet karmiących piersią

Nie ma przeciwwskazań, aby kobieta z nadczynnością tarczycy karmiła piersią. Podobnie jak w ciąży tyreostatyki należy stosować przede wszystkim w przypadku jawnej klinicznie nadczynności tarczycy. Leki te są zalecane jedynie w przypadku objawów wynikających z nadprodukcji hormonów tarczycy (choroba Gravesa i Basedowa, wole guzkowe nadczynne), nie ma natomiast uzasadnienia dla ich podawania w przypadku tyreotoksykozy wynikającej z destrukcji miąższu gruczołu tarczowego (poporodowe zapalenie tarczycy, Hashitoxicosis). 
Jeśli pacjentka stosuje leki przeciwtarczycowe, moment podania preparatu należy uzależnić od momentu karmienia dziecka i zalecać podawanie leku zaraz po zakończeniu karmienia. Należy stosować najmniejsze skuteczne dawki preparatów. W przypadku zachowania tej zasady i nieprzekraczania w miarę możliwości dobowej dawki tiamazolu na poziomie 20 mg, a propylotiouracylu na poziomie 450 mg, ich stosowanie nie wiąże się z ryzykiem wystąpienia dysfunkcji tarczycy czy zaburzeń rozwoju intelektualnego u dziecka oraz nie wymaga rutynowego monitorowania czynności tarczycy u dziecka. U pacjentek uprzednio leczonych z powodu choroby Gravesa i Basedowa, u których odstawiono leki przeciwtarczycowe przed ciążą lub w jej trakcie, należy pamiętać o zwiększonym ryzyku nawrotu choroby w okresie poporodowym i monitorować funkcję tarczycy przez mniej więcej rok po porodzie co 6–12 tygodni. W przypadku pojawienia się objawów nadczynności tarczycy pomocne w różnicowaniu jej przyczyny (najczęściej poporodowe zapalenie tarczycy lub choroba Gravesa i Basedowa) może być wykonanie badania USG tarczycy oraz oznaczenie stężenia przeciwciał TRAb, przy czym do cech charakterystycznych dla choroby Gravesa i Basedowa należą te przedstawione w tabeli 1. 

Podsumowanie

Najczęstszymi przyczynami nadczynności tarczycy w ciąży jest tyreotoksykoza ciążowa i choroba Gravesa i Basedowa, które najlepiej różnicuje oznaczenie stężenia przeciwciał przeciwko receptorowi dla TSH (TRAb). Jeśli to możliwe, należy dążyć do radykalnego leczenia choroby przed planowanym poczęciem i uzyskania stabilnej eutyreozy. Leki tyreostatyczne mogą skutkować ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych u płodu. W okresie ciąży należy leczyć jawną klinicznie nadczynność tarczycy, podczas gdy nie rekomenduje się leczenia subklinicznej nadczynności tarczycy. Celem farmakoterapii nadczynności tarczycy w ciąży jest uzyskanie stężenia FT4 w górnych granicach wartości referencyjnych przy zastosowaniu najmniejszych skutecznych dawek tyreostatyku. Do 16. tygodnia ciąży lekiem z wyboru jest propylotiouracyl, w bardziej zaawansowanej ciąży dopuszczalna jest kontynuacja jego podawania lub przejście na tiamazol.

Piśmiennictwo

1. Hubalewska-Dydejczyk A., Trofimiuk-Muldner M., Ruchala M. et al. Thyroid diseases in pregnancy: guidelines of the Polish Society of Endocrinology [Choroby tarczycy w ciąży: zalecenia postępowania Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego]. Endokrynol Pol 2021; 72: 425–488.
2. Dong A.C., Stagnaro-Green A. Differences in diagnostic criteria mask the true prevalence of thyroid disease in pregnancy: A systematic review and meta-analysis. Thyroid 2019; 29: 278–289.
3. Ross D.S., Burch H.B., Cooper D.S. et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for diagnosis and management of hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis. Thyroid 2016; 26: 1343–1421.
4. Alexander E.K., Pearce E.N., Brent G.A. et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum. Thyroid 2017; 27: 315–389.