Poród przedwczesny – najnowsze wytyczne postępowania

Według definicji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO – World Health Organization) poród przedwczesny (PTB – preterm birth) to poród występujący przed ukończonym 37. tygodniem ciąży lub przed 259. dniem ciąży, licząc od daty ostatniej miesiączki. Dolna granica używana do odróżnienia porodu przedwczesnego od poronienia samoistnego różni się w zależności od kraju. W Polsce za taką granicę przyjmuje się 22. tydzień ciąży. 
PTB dotyka ok. 15 000 000 dzieci rocznie na całym świecie i powoduje, że odsetek urodzeń przedwczesnych stanowi ok. 11% porodów w skali globalnej. PTB jest główną przyczyną zgonów dzieci przed ukończeniem piątego roku życia, stanowiąc ok. 18% wszystkich zgonów w tej grupie wiekowej i aż 35% zgonów noworodków (poniżej 28. dnia życia) [1]. W Polsce w 2017 r. porody przedwczesne stanowiły mniej więcej 8% ogólnej liczby porodów, w tym ok. 1,4 tys. urodzeń żywych z ciąży trwającej mniej niż 28 tygodni, w tym poniżej 22. tygodnia trwania ciąży – tylko 14 [2]. 
Patofizjologia porodu przedwczesnego obejmuje co najmniej cztery pierwotne procesy patogenne: 

• przedwczesna aktywacja matczynej lub płodowej osi podwzgórze–przysadka–nadnercza, 
• zapalenie i infekcja, 
• krwotok doczesnowy, 
• patologiczne rozdęcie (napięcie) macicy. 

Wspólnie tworzą one ścieżkę prowadzącą do samoistnego porodu przedwczesnego. 

Czynniki ryzyka

Istnieje wiele czynników ryzyka porodu przedwczesnego, które można podzielić na cztery grupy: 

• wywiad położniczy/ginekologiczny, 
• cechy demograficzne matki, 
• status odżywienia/aktywność fizyczna, 
• wywiad dotyczący obecnej ciąży (tabela 1). 
   

Najsilniejszym pojedynczym czynnikiem ryzyka porodu przedwczesnego jest przebycie PTB w przeszłości. W licznych badaniach naukowych kolejne porody przedwczesne często występowały w tym samym wieku ciążowym [3, 4, 5]. W grupie pacjentek z największym ryzykiem porodu przedwczesnego znajdują się kobiety, u których poród przedwczesny wystąpił bezpośrednio przed aktualną ciążą, lub kobiety z kilkoma porodami przedwczesnymi w wywiadzie. 
W dużych przeglądach systematycznych częstość nawrotów PTB wahała się pomiędzy 15 a 30% po jednym przebytym porodzie przedwczesnym. Odsetek ten był wyższy po dwóch przebytych PTB [6–10]. W dużej analizie obejmującej pięć krajów o wysokim wskaźniku rozwoju społecznego (HDI – human development index) prawdopodobieństwo nawrotu PTB wahało się w granicach od 4,5 do 7,1% [11]. 

Diagnostyka porodu przedwczesnego 

Rozpoznanie porodu przedwczesnego można postawić na podstawie objawów klinicznych obejmujących regularną czynność skurczową macicy z towarzyszącymi jej zmianami szyjki macicy takimi jak rozwieranie oraz skracanie [12]. Kryteria szczegółowe obejmują: 

• skurcze macicy – przynajmniej cztery skurcze w ciągu 20 min lub osiem w ciągu 60 min, 
• rozwarcie szyjki macicy na co najmniej 3 cm lub długość szyjki macicy poniżej 20 mm w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym, lub długość szyjki macicy pomiędzy 20 a 30 mm, 
• dodatni wynik fibronektyny płodowej [13]. 

Fibronektyna płodowa w ocenie ryzyka porodu przedwczesnego 

Jednym z parametrów znajdujących zastosowanie w predykcji porodu przedwczesnego jest fibronektyna płodowa (fFN – fetal fibronectin), która należy do glikoprotein błonowych obecnych w komórkach na granicy doczesnej oraz kosmówki. Przerwanie tej granicy w wyniku subklinicznej infekcji lub zapalenia, przedwczesnego oddzielenia się łożyska lub skurczów macicy powoduje uwalnianie fFN do płynu pochwowo-szyjkowego, dzięki czemu może być ona wykorzystana jako marker porodu przedwczesnego [14]. 
W przeglądzie systematycznym obejmującym sześć badań z randomizacją 546 kobiet z zagrażającym porodem przedwczesnym zostało losowo przydzielonych do grupy z jawnym lub ukrytym wynikiem fFN. Stosowanie leków tokolitycznych i sterydów, wiek ciążowy w momencie porodu, częstość występowania zespołu niewydolności oddechowej u noworodka oraz liczba dni na oddziale intensywnej terapii noworodków były podobne w obu grupach [15]. Wiedza położników na temat wyniku fFN nie przyczyniła się do zmniejszenia częstości hospitalizacji pacjentek (RR 1,06, 95% CI, 0,79–1,43), a także liczby porodów przedwczesnych poniżej 34. tygodnia ciąży (RR 1,09, 95% CI, 0,54–2,18) [16]. 
U pacjentek zagrożonych porodem przedwczesnym istnieje możliwość wykonania jakościowego testu fFN, którego wynik jest oznaczany jako pozytywny lub negatywny. Dodatni wynik testu oznacza stężenie fibronektyny płodowej ≥50 ng/ml w płynie pochwowo-szyjkowym. Wykonuje się go u pacjentek między 22.+0 a 34.+6 tygodniem ciąży, bez odpływania płynu owodniowego, z rozwarciem szyjki macicy mniejszym niż 3 cm oraz bez znacznego krwawienia z dróg rodnych. Dodatni wynik koreluje ze zwiększonym ryzykiem porodu przedwczesnego w ciągu siedmiu dni.
U kobiet z objawami porodu przedwczesnego w przeglądzie systematycznym pięciu badań z randomizacją i w piętnastu badaniach dokładności testów diagnostycznych oceniających test fFN w przewidywaniu porodu przedwczesnego przedstawiono następujące dane [17]:

• poród w ciągu 7–10 dni od dnia dodatniego wyniku testu – czułość i swoistość odpowiednio 76,7 i 82,7%,
• poród < 34. tygodnia ciąży – czułość i swoistość odpowiednio 69,1 i 84,4%,
• poród < 37. tygodni ciąży – czułość i swoistość odpowiednio 60,8 i 82,3%.

W przeglądzie systematycznym, w którym częstość występowania PTB w ciągu siedmiu dni od pobrania próbki wahała się od 2 do 30% wśród pacjentek włączonych do badania, ogólne prawdopodobieństwo porodu przed testem w ciągu siedmiu dni od badania wynosiło 7,7%, a na podstawie dodatnich lub ujemnych wyników testu fFN prawdopodobieństwo po wykonaniu testu wyniosło odpowiednio 25,9 i 2,4% [18]. Zastosowanie izolowanego wyniku testu fibronektyny płodowej wydaje się mieć małą wartość diagnostyczną, jednakże połączenie tego badania z pomiarem długości szyjki macicy w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym u kobiet z objawami zagrażającego porodu przedwczesnego oraz dodatnim wywiadem położniczym zwiększa wartość predykcyjną [19].

Łożyskowa alfa-mikroglobulina-1 w ocenie ryzyka porodu przedwczesnego 

Innym markerem, który może zostać wykorzystany do oceny ryzyka porodu przedwczesnego, jest łożyskowa alfa-mikroglobulina-1 (PAMG-1). W przeprowadzonym w 2017 r. badaniu klinicznym, w którym wzięło udział 796 kobiet z objawami porodu przedwczesnego, porównywano skuteczność testu PAMG-1 oraz fFN w przewidywaniu porodu przedwczesnego. Czułość testu PAMG-1 i fFN wyniosła odpowiednio 50 oraz 67%, a swoistość odpowiednio 98,4 i 85,7% [20]. Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że łożyskowa alfa-mikroglobulina-1 może być użyta jako marker w wykluczeniu porodu przedwczesnego tak samo jak fibronektyna płodowa. 
Proponowany algorytm postępowania z wykorzystaniem fibronektyny płodowej lub łożyskowej alfa-mikroglobuliny-1 przedstawiono na ryc. 1.
 

Postępowanie w porodzie przedwczesnym 

Zgodnie z zaleceniami American College of Obstetricians and Gynecologists pacjentkę poniżej 34. tygodnia ciąży z rozpoznanym zagrażającym porodem przedwczesnym należy hospitalizować oraz wdrożyć następujące działania [21]: 

• pełny kurs steroidoterapii z zastosowaniem betametazonu lub deksametazonu w celu zmniejszenia zachorowalności oraz śmiertelności noworodków związanych z porodem przedwczesnym. Podaje się dwie dawki betametazonu domięśniowo po 12 mg w odstępie 24 godzin lub cztery dawki deksametazonu domięśniowo po 6 mg co 12 godzin; 
• leczenie tokolityczne na okres 48 godzin, czyli na czas steroidoterapii, aby osiągnąć maksymalne możliwe stężenie betametazonu we krwi matki i wywrzeć największe możliwe działanie na płód. Stosowane pomiędzy 24. a 34. tygodniem ciąży;
• antybiotykoterapia w celu profilaktyki zakażenia paciorkowcami z grupy B (GBS);
• siarczan magnezu – stosowany pomiędzy 24. a 32. tygodniem ciąży w schemacie neuroprotekcyjnym – zapewnia neuroprotekcję przed porażeniem mózgowym i innymi rodzajami ciężkich dysfunkcji ruchowych u wcześniaków.

Steroidoterapia 

Zastosowanie steroidoterapii przyspiesza dojrzewanie pneumocytów typu 1 oraz 2, powodując zmiany strukturalne oraz biochemiczne, dzięki czemu poprawiają mechanikę płuc oraz wymianę gazową. Powodują indukcję płucnych receptorów beta, które po stymulacji odgrywają rolę w uwalnianiu surfaktantów i wchłanianiu płynu pęcherzykowego [22], indukcję płodowych enzymów antyoksydacyjnych w płucach [23] oraz podwyższenie poziomu genów mediatorów wchłaniania sodu i płynów w nabłonku płuc, które są ważne dla poporodowej absorpcji płynu płucnego [24, 25]. Aby jednak te zmiany wystąpiły, płuca muszą osiągnąć etap rozwoju, w którym są biologicznie wrażliwe na kortykosteroidy. 
Steroidoterapia jest rekomendowana pomiędzy 24.+0 a 33.+6 tygodniem ciąży u kobiet, u których występuje zwiększone ryzyko porodu przedwczesnego w ciągu następnych siedmiu dni, przez praktycznie wszystkie uznane towarzystwa położnicze na świecie [26, 27, 28]. Podanie steroidów w tym wieku ciążowym poprawia przeżycie noworodków i zmniejsza ryzyko poważnych powikłań krótkoterminowych. 
Można również rozważyć podanie steroidów u kobiet pomiędzy 23.+0 a 23.+6 tygodni w uzasadnionych przypadkach. Nie rekomenduje się stosowania terapii poniżej 22. tygodnia ciąży z uwagi na obecność jedynie nielicznych, prymitywnych pęcherzyków płucnych u płodu w tym wieku ciążowym. W przeciwieństwie do ciąż pomiędzy 23.+0 a 33.+6 tygodniem, gdzie istnieje konsensus różnych towarzystw położniczych co do wdrażania steroidoterapii, zastosowanie betametazonu lub deksametazonu powyżej 34.+0 tygodnia jest kontrowersyjne. 

Tokoliza

Podawanie leków tokolitycznych może zmniejszyć siłę i częstotliwość skurczów macicy. W metaanalizie badań z randomizacją w grupie kobiet w trakcie porodu przedwczesnego wykazano, że leki te były skuteczniejsze w porównaniu z placebo w opóźnianiu porodu o 48 godzin (75–93% w porównaniu z 53% w przypadku placebo) i przez siedem dni (61–78% w porównaniu z 39% w przypadku placebo), ale nie w opóźnieniu porodu do 37. tygodnia ciąży. Jednakże w grupie kobiet leczonych tokolitykami nie wykazano statystycznie istotnej redukcji niekorzystnych wyników neonatologicznych, takich jak niewydolność oddechowa i przeżycie [29].
Do tokolityków należy kilka grup leków: inhibitory cyklooksygenazy (indometacyna), agoniści receptorów beta (fenoterol), blokery kanałów wapniowych (nifedypina) oraz antagoniści receptora oksytocynowego (atosiban). Wybór leku zależy głównie od dostępności, ACOG rekomenduje podanie indometacyny jako terapii pierwszego rzutu, podczas gdy w Europie częściej stosuje się atosiban, niedostępny w USA. 
American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) i Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) zalecają, aby nie stosować tokolizy przed 24. tygodniem ciąży. Można rozważyć jej zastosowanie w 23. tygodniu, opierając się na indywidualnych okolicznościach. Jako górną granicę przyjmuje się 34. tydzień ciąży, przy którym chorobowość i śmiertelność okołoporodowa są na tyle niskie, że potencjalne powikłania matczyne i płodowe oraz koszty związane z zahamowaniem porodu przedwczesnego i krótkoterminowym opóźnieniem porodu nie są uzasadnione [26]. 
Tokoliza jest przeciwwskazana, gdy ryzyko przedłużenia ciąży dla matki lub płodu lub ryzyko związane z podaniem tych leków jest większe niż ryzyko związane z porodem przedwczesnym. Chociaż względne ryzyko przedłużenia ciąży w porównaniu do porodu należy oceniać indywidualnie. Przeciwwskazania do zahamowania porodu przedstawiono w tabeli 2 [21].
 

Antybiotykoterapia w celu profilaktyki zakażenia paciorkowcami z grupy B

Paciorkowce z grupy B mogą kolonizować dolny odcinek przewodu pokarmowego oraz drogi rodne u ciężarnej. Obecność GBS stwierdza się u blisko 10–30% zdrowych kobiet. Bakterie te w następstwie transmisji wertykalnej podczas porodu mogą kolonizować układ pokarmowy oraz drogi oddechowe noworodka, narażając go na rozwój zakażenia w pierwszych tygodniach życia pod postacią chorób dróg oddechowych, np. zapalenia płuc, a także prowadzić do rozwoju sepsy. 
W przypadku kobiet o nieznanym wyniku posiewu w kierunku GBS Polskie Towarzystwo Ginekologów i Położników zaleca wdrożenie profilaktyki antybiotykowej [30]. Rekomenduje się dożylne stosowanie penicyliny G w początkowej dawce wynoszącej 5 000 000 jednostek, a następnie 2 500 000 jednostek co cztery godziny aż do zakończenia porodu. W przypadku braku dostępności tego leku możliwe jest dożylne podawanie ampicyliny w początkowej dawce 2 g, a następnie 1 g co cztery godziny aż do porodu. W przypadku występowania uczulenia na penicylinę u pacjentki stosuje się dożylnie erytromycynę w dawce 500 mg co sześć godzin lub klindamycynę w dawce dożylnej 900 mg co osiem godzin aż do ukończenia porodu.

Siarczan magnezu 

Ekspozycja płodu na siarczan magnezu przed porodem przedwczesnym zmniejsza częstość występowania i nasilenia mózgowego porażenia dziecięcego. Mechanizm protekcyjnego działania siarczanu magnezu na układ nerwowy u wcześniaków nie jest dobrze poznany. Prawdopodobne są to następujące mechanizmy [31, 32]:

• stabilizacja krążenia mózgowego poprzez stabilizację ciśnienia krwi i normalizację przepływu krwi przez mózg,
• zapobieganie uszkodzeniom poprzez stabilizację błon neuronalnych i blokadę neuroprzekaźników pobudzających, takich jak glutaminian,
• ochrona przed uszkodzeniami oksydacyjnymi poprzez działanie przeciwutleniające,
• ochrona przed urazami zapalnymi poprzez działanie przeciwzapalne.

Dawkowanie polega na podaniu 4 g siarczanu magnezu w ciągu 20 min i dawki podtrzymującej 1 g na godzinę. Jest to najmniej efektywna strategia dawkowania i prawdopodobnie będzie miała bardziej korzystny profil efektów ubocznych i bezpieczeństwa. Minimalny czas podawania, który powoduje neuroprotekcję, nie jest znany, ale jest krótszy niż 24 godziny. Górna granica bezpiecznej i skutecznej dawki również nie jest dobrze określona, dlatego nie zaleca się powtarzania cyklu [33].

Profilaktyka porodu przedwczesnego 

W profilaktyce porodu przedwczesnego znajduje zastosowanie podawanie progesteronu dopochwowo w dawce 200 mg na dobę u kobiet ze skróconą szyjką macicy oraz u tych, które przebyły już wcześniej poród przedwczesny. W metaanalizie z 2018 r. obejmującej badania z randomizacją porównujące skuteczność progesteronu podawanego dopochwowo z placebo lub niepodjęciem interwencji wykazano, że stosowanie progesteronu znamiennie zmniejsza ryzyko porodu przedwczesnego przed 33. tygodniem ciąży w populacji kobiet w ciąży pojedynczej, z szyjką o długości poniżej 25 mm [34]. 
Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC) rekomenduje stosowanie progesteronu w dawce 200 mg w ciąży pojedynczej oraz 400 mg w ciąży wielopłodowej u kobiet, u których długość szyjki macicy nie przekracza 25 mm, oraz u kobiet z porodem przedwczesnym w wywiadzie [35]. 
Według rekomendacji stworzonych przez Polskie Towarzystwo Ginekologów i Położników zaleca się stosowanie progesteronu dopochwowo w dawce 200 mg na dzień u kobiet w ciąży pojedynczej przy długości szyjki poniżej 25 mm [36]. 
W piśmiennictwie brakuje badań bezpośrednio porównujących zastosowanie progesteronu z założeniem szwu na szyjkę macicy w profilaktyce porodu przedwczesnego. W przeprowadzonych metaanalizach wykazano porównywalną skuteczność obu metod [36, 37]. 

Podsumowanie 

• Oznaczenie stężenia fibronektyny płodowej wydaje się mieć zastosowanie w diagnostyce porodu przedwczesnego, jednakże wynik tego badania należy połączyć z pomiarem długości szyjki macicy w przez-
• pochwowym badaniu ultrasonograficznym u kobiet z objawami zagrażającego porodu przedwczesnego oraz dodatnim wywiadem położniczym. 
• W postępowaniu w porodzie przedwczesnym zaleca się podanie steroidoterapii pomiędzy 24.+0 a 33.+6 tygodniem ciąży w celu zmniejszenia zachorowalności oraz śmiertelności noworodków związanych z porodem przedwczesnym. 
• Na czas steroidoterapii, czyli na okres 48 godzin, zaleca się włączenie tokolizy pomiędzy 24.+0 a 33.+6 tygodniem ciąży.
• Zaleca się zastosowanie antybiotykoterapii w celu profilaktyki zakażenia paciorkowcami z grupy B.
• Pomiędzy 24. a 32. tygodniem ciąży stosuje się siarczan magnezu w schemacie neuroprotekcyjnym. 
• W profilaktyce porodu przedwczesnego u kobiet ze skróconą szyjką macicy oraz przebyciem porodu przedwczesnego w przeszłości stosuje się progesteron podawany dopochwowo w dawce 200 mg dziennie oraz założenie szwu szyjkowego. Brak jest jednak badań bezpośrednio porównujących obie metody. 

Piśmiennictwo 

1. Walani S.R. Global burden of preterm birth. Int J Gynaecol Obstet 2020; 150 (1): 31.
2. Sytuacja demograficzna Polski do 2017 r. Urodzenia i dzietność, https://stat.gov.pl/files/gfx/portalinformacyjny/pl/defaultaktualnosci/5468/33/1/1/sytuacja_demograficzna_polski_do_2017_r.pdf
3. Bloom S.L., Yost N.P., McIntire D.D. et al. Recurrence of preterm birth in singleton and twin pregnancies. Obstet Gynecol 2001; 98 (3): 379. 
4. Esplin M.S., O’Brien E., Fraser A. et al. Estimating recurrence of spontaneous preterm delivery. Obstet Gynecol 2008; 112 (3): 516–523. 
5. Bhattacharya S., Raja E.A., Mirazo E.R. et al. Inherited predisposition to spontaneous preterm delivery. Obstet Gynecol 2010; 115 (6): 1125–1133. 
6. Mercer B.M., Goldenberg R.L., Moawad A.H. et al. The preterm prediction study: effect of gestational age and cause of preterm birth on subsequent obstetric outcome. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Am J Obstet Gynecol 1999; 181 (5 Pt 1): 1216–1221. 
7. Lykke J.A., Paidas M.J., Langhoff-Roos J. Recurring complications in second pregnancy. Obstet Gynecol 2009; 113 (6): 1217–1224. 
8. Kristensen J., Langhoff-Roos J., Kristensen F.B. Implications of idiopathic preterm delivery for previous and subsequent pregnancies. Obstet Gynecol 1995; 86 (5): 800–804. 
9. Laughon S.K., Albert P.S., Leishear K. et al. The NICHD Consecutive Pregnancies Study: recurrent preterm delivery by subtype. Am J Obstet Gynecol. 2014 Feb; 210 (2): 131.e1–131.e8. Epub 2013 Sep 11. 
10. Yamashita M., Hayashi S., Endo M. et al. Incidence and risk factors for recurrent spontaneous preterm birth: A retrospective cohort study in Japan. J Obstet Gynaecol Res 2015 Nov; 41 (11): 1708–1714. Epub 2015 Aug 26. 
11. Ferrero D.M., Larson J., Jacobsson B. et al. Cross-country individual participant analysis of 4.1 million singleton births in 5 countries with very high human development index confirms known associations but provides no biologic explanation for 2/3 of all preterm births. PLoS One 2016; 11 (9): e0162506. Epub 2016 Sep 13. 
12. Iams J.D. Prediction and early detection of preterm labor. Obstet Gynecol 2003; 101: 402–412.
13. Chao T.T., Bloom S.L., Mitchell J.S. et al. The diagnosis and natural history of false preterm labor. Obstet Gynecol 2011; 118 (6): 1301–1308.
14. Feinberg R.F., Kliman H.J., Lockwood C.J. Is oncofetal fibronectin a trophoblast glue for human implantation? Am J Pathol 1991; 138 (3): 537–543.
15. Berghella V., Saccone G. Fetal fibronectin testing for prevention of preterm birth in singleton pregnancies with threatened preterm labor: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Am J Obstet Gynecol 2016; 215 (4): 431–438.
16. Berghella V., Saccone G. Fetal fibronectin testing for reducing the risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2019; 7: CD006843.
17. Deshpande S.N., van Asselt A.D., Tomini F. et al. Rapid fetal fibronectin testing to predict preterm birth in women with symptoms of premature labour: a systematic review and cost analysis. Health Technol Assess 2013; 17 (40): 1–138.
18. Sanchez-Ramos L., Delke I., Zamora J. et al. Fetal fibronectin as a short-term predictor of preterm birth in symptomatic patients: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2009; 114 (3): 631–640.
19. Bruijn M.M., Kamphuis E.I., Hoesli I.M. et al. The predictive value of quantitative fibronectin testing in combination with cervical length measurement in symptomatic women. Am J Obstet Gynecol 2016; 215 (6): 793.e1–793.e8.
20. Wing D.A., Haeri S., Silber A.C. et al. Placental alpha microglobulin-1 compared with fetal fibronectin to predict preterm delivery in symptomatic women. Obstet Gynecol 2017 Dec; 130 (6): 1183–1191.
21. American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins–Obstetrics. Practice Bulletin No. 171: Management of Preterm Labor. Obstet Gynecol 2016; 128 (4): e155–e164.
22. Ballard P.L., Ballard R.A. Scientific basis and therapeutic regimens for use of antenatal glucocorticoids. Am J Obstet Gynecol 1995; 173 (1): 254–262.
23. Grier D.G., Halliday H.L. Effects of glucocorticoids on fetal and neonatal lung development. Treat Respir Med 2004; 3 (5): 295–306.
24. O’Brodovich H.M. Immature epithelial Na+ channel expression is one of the pathogenetic mechanisms leading to human neonatal respiratory distress syndrome. Proc Assoc Am Physicians 1996; 108 (5): 345–355.
25. Süvari L., Helve O.M., Kari M.A. et al. Glucocorticoids, sodium transport mediators, and respiratory distress syndrome in preterm infants. Pediatr Res 2021; 89 (5): 1253–1260.
26. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) and Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM): Obstetric care consensus on periviable birth 
27. Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC): Antenatal corticosteroid therapy for improving neonatal outcomes 
28. National Institute for Health and Care Excellence (NICE): Quality standard on preterm labour and birth
29. Haas D.M., Imperiale T.F., Kirkpatrick P.R. et al. Tocolytic therapy: a meta-analysis and decision analysis. Obstet Gynecol 2009; 113 (3): 585–594.
30. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego dotyczące wykrywania nosicielstwa paciorkowców grupy B (GBS) u kobiet w ciąży i zapobiegania zakażeniom u noworodków. Ginekol Pol 2008; 79 (3): 221–223. 
31. Marret S., Doyle L.W., Crowther C.A. et al. Antenatal magnesium sulphate neuroprotection in the preterm infant. Semin Fetal Neonatal Med 2007; 12 (4): 311–317.
32. Costantine M.M., Drever N. Antenatal exposure to magnesium sulfate and neuroprotection in preterm infants. Obstet Gynecol Clin North Am 2011; 38 (2): 351–366.
33. McPherson J.A., Rouse D.J., Grobman W.A. et al. Association of duration of neuroprotective magnesium sulfate infusion with neonatal and maternal outcomes. Obstet Gynecol 2014 Oct; 124 (4): 749–755.
34. Romero R., Conde-Agudelo A., Da Fonseca E. et al. Vaginal progesterone for preventing preterm birth and adverse perinatal outcomes in singleton gestations with a short cervix: a meta-analysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol 2018 Feb; 218 (2): 161–180. 
35. Jain V., McDonald S.D., Mundle W.R. et al. Guideline No. 398: progesterone for prevention of spontaneous preterm birth. J Obstet Gynaecol Can 2020; 42 (6): 806–812.
36. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego dotyczące stosowania progesteronu w ginekologii i położnictwie. Ginekol Pol 2015; 86: 234–238.
37. Conde-Agudelo A., Romero R., Da Fonseca E. et al. Vaginal progesterone is as effective as cervical cerclage to prevent preterm birth in women with a singleton gestation, previous spontaneous preterm birth, and a short cervix: updated indirect comparison meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2018 Jul; 219 (1): 10–25.
38. Conde-Agudelo A., Romero R., Nicolaides K. et al. Vaginal progesterone vs. cervical cerclage for the prevention of preterm birth in women with a sonographic short cervix, previous preterm birth, and singleton gestation: a systematic review and indirect comparison metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2013 Jan; 208 (1): 42.e1–42.e18.