Obecne możliwości leczenia niedokrwistości z niedoboru żelaza

Niedokrwistość dotyczy ok. jednej trzeciej światowej populacji i jest wiodącą przyczyną śmierci wśród dotkniętych nią pacjentów. Jedną z jej głównych przyczyn jest niedobór żelaza (NŻ). W krajach rozwiniętych niedokrwistość z niedoboru żelaza (NNŻ) występuje u 2–5% dorosłych mężczyzn i kobiet w wieku pomenopauzalnym. W naszej strefie geograficznej dotyka ona ok. 10% kobiet i ok. 4% mężczyzn [1, 2]. Generalizując: u kobiet w wieku premenopauzalnym NNŻ jest spowodowana przede wszystkim utratą krwi w czasie miesiączki oraz wzmożonym zapotrzebowaniem na żelazo w czasie ciąży i laktacji. Natomiast u dorosłych mężczyzn i kobiet w wieku pomenopauzalnym główna przyczyna to przewlekłe krwawienia z przewodu pokarmowego [3]. 
W 2021 r. British Society of Gastroenterology (BSG) opublikowało nowe wytyczne dotyczące postępowania u osób z NNŻ [4]. Ponieważ zawarte w tym artykule wytyczne w sposób kompleksowy przedstawiają wiedzę na temat istoty, objawów, diagnostyki i leczenia NNŻ, zostały one podsumowane w artykule opublikowanym w 2022 r. w Medycynie Praktycznej [5]. Wyraźnie podkreślono w nim, że NNŻ przestała być głównym przedmiotem zainteresowania hematologów, którzy skupili się na hematoonkologii, ale dotyczy w dużym stopniu gastroenterologów, a także nadal ginekologów i położników oraz nefrologów, pulmonologów i oczywiście lekarzy podstawowej opieki medycznej. Spowodowało to, że wielu specjalistów zajmuje się problemem NNŻ, a brakowało spójnych i kompleksowych wytycznych, które znalazły się w cytowanych powyżej artykułach [4, 5].

Przyczyny i objawy niedokrwistości

Do NŻ i NNŻ dochodzi na skutek przewlekłej utraty krwi (na podstawie [4]):

• z przewodu pokarmowego – w przebiegu choroby nowotworowej, głównie raka jelita grubego, zapaleń i choroby wrzodowej, obecności malformacji naczyniowych oraz pasożytów (tęgoryjec dwunastniczy),
• z układu moczowo-płciowego – krwiomocz, krwawienia i nowotwory dróg rodnych,
• z dróg oddechowych – krwawienia z nosa i dróg oddechowych, krwioplucie.
   

Do niedoboru żelaza i niedokrwistości z niedoboru żelaza doprowadzają również zespoły złego wchłaniania na skutek (na podstawie [4]):

• hipochlorhydrii obecnej w zanikowym zapaleniu błony śluzowej żołądka, infekcji Helicobacter pylori, po gastrektomii i w wyniku stosowania inhibitorów pompy protonowej,
• chelatacji jonów żelaza podczas przyjmowania go łącznie z herbatą, kawą, jonami wapnia (produkty mleczne), flawonoidami zawartymi w owocach (jagodowych, cytrusowych, jabłkach, winogronach), warzywach (takich jak cebula, papryka, pomidory, brokuły), zielonej herbacie, kakao, gorzkiej czekoladzie i czerwonym winie. Do chelatowania żelaza dochodzi również podczas łączenia go z fitynianami obecnymi w ziarnach zbóż i roślin strączkowych oraz w orzechach, 
• enteropatii, do których należą: celiakia, choroba Crohna, enteropatia po NSAID oraz inne, np. choroba Whipple’a, przerost bakterii jelitowych (small intestinal bacterial overgrowth – SIBO),
• chirurgii jelita cienkiego (np. jego resekcji),
• przyczyn genetycznych (np. oporna na żelazo NNŻ).
   

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) definiuje niedokrwistość jako stężenie hemoglobiny (Hb) <13 g/dl u mężczyzn w wieku powyżej 15 lat, <12 g/dl u kobiet w wieku powyżej 15 lat niebędących w ciąży i <11 g/dl u kobiet w I i III trymestrze ciąży, a <10,5g/dl w II trymestrze. [6].
Żelazo odgrywa w organizmie człowieka bardzo ważną rolę – jest niezbędne do produkcji hemoglobiny zawartej w krwinkach czerwonych, która odpowiada za dostarczanie tlenu do wszystkich komórek organizmu. Ponadto reguluje funkcje układów odpornościowego i nerwowego. Jest składnikiem wielu enzymów regulujących transport tlenu, oddychanie komórkowe, metabolizm lipidów i syntezę DNA [7].
NŻ i NNŻ są źle tolerowane przez pacjentów. Skarżą się oni na różne konstelacje objawów spośród takich jak: 

• osłabienie, 
• łatwe męczenie się, 
• odczuwanie chłodu, 
• zawroty i bóle głowy, 
• zaburzenia pamięci i koncentracji uwagi, 
• senność, 
• duszność, 
• szumy uszne, 
• bladość powłok, 
• kołatanie serca, 
• bóle okolicy zamostkowej, 
• zespół niespokojnych nóg. 
   

Dodatkowo mogą wystąpić: 

• łysienie, 
• suchość włosów lub skóry, 
• obecność zajadów, 
• kruchość paznokci, ich podłużne rowkowanie lub wklęśnięcie płytki paznokciowej (koilonychia), 
• matowość włosów, ich rozdwajanie się na końcach i wypadanie, 
• trudności w połykaniu pokarmów oraz spaczone łaknienie (apetyt na niejadalne artykuły, np. lód, glinę, krochmal, papier) [8].
   

W badaniu przedmiotowym można stwierdzić: 

• przyspieszoną akcję serca, 
• bladość błon śluzowych i spojówek, 
• niebieskawe zabarwienie twardówek [9].
   

NNŻ należy poszukiwać aktywnie, dlatego ważne jest wytypowanie populacji, w których te poszukiwania należy przede wszystkim prowadzić. Spośród wielu grup pacjentów zgodnie z wiodącą tematyką czasopisma interesują nas przede wszystkim (na podstawie [8]):

• wcześniaki,
• wegetarianie,
• wszystkie miesiączkujące kobiety w wieku prokreacyjnym, w tym kobiety planujące ciążę, 
• kobiety ciężarne (już w I trymestrze), zwłaszcza w przypadku krótkiego okresu pomiędzy kolejnymi ciążami i ciąży wielopłodowej,
• osoby ze skazami krwotocznymi (np. chorobą von Willebranda, nosicielki hemofilii).
   

Szczególną grupą pacjentek są kobiety miesiączkujące, ciężarne i będące w okresie laktacji. NNŻ występuje u 8–10% aż do 30–40% kobiet z krwotocznymi miesiączkami rozumianymi jako utrata krwi miesiączkowej powyżej 70 ml z /lub czasem trwania miesiączki >7 dni oraz u kobiet stosujących niehormonalny wewnątrzmaciczny insert antykoncepcyjny [7]. Rozwijający się płód i wykształcające się łożysko zwiększa zapotrzebowanie na żelazo i sprawia ze co druga ciężarna ma NŻ a gdy dołączą się do tego niedobory tego pierwiastka w diecie ryzyko wystąpienia NNŻ w ciąży zwiększa się 4-krotnie. Ryzyko to jest najniższe w I trymestrze ciąży (1,8%), wzrasta do 8,2% w II trymestrze oraz 27,4% pod koniec ciąży. Deficyt żelaza dotyczy szczególnie wieloródek gdyż urodzenie dwójki lub trójki dzieci zwiększa ryzyko NNŻ trzykrotnie a większa liczba porodów nawet czterokrotnie. NNŻ w I lub II trymestrze ciąży może stać się przyczyną porodu przedwczesnego i urodzenia dziecka z niską masą urodzeniową [7]. NŻ i NNŻ poprzez osłabienie funkcji układu odpornościowego zwiększa ryzyko powikłań infekcyjnych w II/III trymestrze ciąży a poprzez nadprodukcję cytokin, prostaglandyn oraz łożyskowego hormonu uwalniającego kortyzol aktywuje przedwczesną czynność porodową [10].

Diagnostyka laboratoryjna

Podejrzenie NŻ i NNŻ wysuwa się często na podstawie wyniku badania morfologii krwi wykonanego na podstawie ww. objawów, innego problemu medycznego lub w ramach badań przesiewowych. 
W morfologii krwi obwodowej stwierdza się typowo: 

• niedokrwistość hipochromiczną (niedobarwliwą; zmniejszoną średnią masę hemoglobiny w erytrocycie [MCH] oraz zmniejszone średnie stężenie hemoglobiny w erytrocytach [MCHC]), 
• niedokrwistość mikrocytową (zmniejszoną średnią objętość erytrocytu [MCV < 80 fl]). 
   

Zmniejszenie MCH i MCV nie wystąpi przy współistnieniu niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 i kwasu foliowego. 
Stężenie hemoglobiny zmniejsza się w większym stopniu niż liczba erytrocytów. Liczba retikulocytów maleje w miarę pogłębiania się niedokrwistości. Zwiększa się wskaźnik rozpiętości objętości erytrocytów (RDW), a w erytrogramie obserwuje się anizocytozę i poikilocytozę. Liczba płytek może być zwiększona, dlatego w czasie poszukiwania przyczyn nadpłytkowości zawsze ocenia się ustrojowe zapasy żelaza [11]. 
W przypadku niewystępowania stanu zapalnego najbardziej specyficznym wskaźnikiem oceniającym zapasy żelaza jest ferrytyna. Jest to białko magazynujące żelazo (głównie w hepatocytach i monocytach/makrofagach), którego stężenie w surowicy zwiększa się proporcjonalnie do zapasów tego pierwiastka w organizmie. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) stężenie ferrytyny (serum ferritin – SF) u dorosłych poniżej 15 µg/l definiuje niedobór żelaza. Wielu autorów sugeruje jednak, aby w celu poprawy czułości punkt odcięcia zwiększyć do 30 µg/l, a nawet do 45–50 µg/l. Przy SF powyżej 150 µg/l niedobór żelaza jest mało prawdopodobny [12]. 
Chociaż SF odzwierciedla stan zapasów żelaza w organizmie, to nie dostarcza informacji o aktualnej dostępności żelaza dla erytropoezy. Tę informację uzyskamy, wyliczając wysycenie transferyny żelazem (TSAT). W tym celu potrzebujemy oznaczenia stężenia żelaza w surowicy i stężenia transferyny. Pomiar stężenia żelaza w surowicy ocenia wyłącznie krążącą, utlenowaną postać żelaza (Fe3+) połączonego z transferyną, a nie żelazo czynnościowe będące składnikiem hemoglobiny czy jego zapasy ustrojowe. Zwykle u osób z NŻ/NNŻ stężenie żelaza w surowicy jest obniżone. Jest to jednak parametr dynamiczny, którego wartość zmienia się z dnia na dzień oraz w zależności od pory dnia. Oznaczenie jedynie stężenia żelaza w surowicy nie służy wiarygodnej ocenie gospodarki żelazowej. Pomiar stężenia żelaza na czczo jest konieczny do wyliczenia wysycenia transferyny żelazem, czemu służą wygodne wzory. Wysycenie transferyny żelazem TSAT poniżej 16–20% pomaga rozpoznać słabą dostępność osoczowego żelaza dla tkanek, charakterystyczną dla NŻ i NNŻ. 
Na rycinie 1. przedstawiono rozpoznanie niedoboru żelaza i niedokrwistości z niedoboru żelaza na podstawie stężenia ferrytyny w surowicy [11].

Leczenie 

Leczenie NNŻ ma na celu przywrócenie prawidłowego stężenia hemoglobiny, uzupełnienie magazynów żelaza, poprawę funkcji życiowych i ogólnej jakości życia chorego. Zaleca się rozpoczęcie leczenia NNŻ bezpośrednio po postawieniu diagnozy na podstawie uzyskanych wyników badań diagnostycznych. 

Tab. 1. Doustne preparaty żelaza dostępne w Polsce [13]

Żelazo doustne

Preparaty żelaza zabarwiają stolec na czarno i mogą powodować zaparcia, dlatego zaleca się przerwę w ich przyjmowaniu przed badaniami jelita cienkiego i kolonoskopią. Nie ma natomiast potrzeby ich odstawiania przed gastroskopią lub wirtualną kolonoskopią. 
W NNŻ zaleca się przyjmowanie 50–100 mg żelaza elementarnego na dobę [13]. W przypadku kobiet ciężarnych z NNŻ Polskie Towarzystwo Ginekologiczne rekomenduje zwiększenie dawki żelaza do 60–120mg [7].
W tabeli 1. przedstawiono preparaty żelaza doustnego dostępne w Polsce [13]. Uwzględniono wyłącznie leki, a nie suplementy diety.
Preparaty żelaza powinno się przyjmować na czczo albo między posiłkami. Należy unikać równoczesnego przyjmowania preparatów powodujących chelatowanie jonów żelaza, wymienionych powyżej. O skuteczności leczenia świadczy wzrost stężenia hemoglobiny o 1–2 g/dl po jednym–dwóch tygodniach od jego rozpoczęcia. Gdy to nastąpi, kontynuujemy terapię aż do czasu normalizacji stężenia hemoglobiny i ok. trzech miesięcy po jego normalizacji w celu uzupełnienia zapasów ustrojowych. Monitorowanie efektu leczenia wykonujemy przeważnie co mniej więcej cztery tygodnie [13]. 
Zawarte w tabelce preparaty żelaza wymieniono mniej więcej w kolejności ich pojawiania się na rynku. Siarczany żelaza zawierają dwuwartościowe, dobrze wchłaniające się żelazo. Dodatek kwasu askorbinowego poprzez zwiększenie kwasowości środowiska sprzyja zamianie Fe3+ zawartego w pokarmach w Fe2+, które dopiero wchłania się w przewodzie pokarmowym. Cytowane wcześniej wytyczne brytyjskie nie zalecają takiego postępowania (dodawania kwasu askorbinowego), gdyż nie poprawia ono odpowiedzi hematologicznej i nie zmniejsza częstości skutków niepożądanych. Niektórzy hematolodzy twierdzą wręcz, że dodanie kwasu askorbinowego może nasilić działania niepożądane żelaza przyjmowanego doustnie, dlatego polecają jedynie popijanie tabletek sokiem pomarańczowym [14]. 
Istotnym problemem w czasie przewlekłego leczenia preparatami żelaza jest występowanie działań ubocznych: nudności, wymiotów, zaparć lub biegunek, bólów brzucha. Preparaty zawierające siarczan żelaza w postaci tabletek o przedłużonym działaniu przez wiele lat stanowiły podstawę leczenia NŻ i NNŻ, zwłaszcza że jedna tabletka zawierała wymaganą dobową ilość żelaza elementarnego w postaci dobrze przyswajalnych jonów dwuwartościowych. 
W praktyce klinicznej widać wyraźnie pewien trend w postaci częstszego stosowania proteinianobursztynianiu żelaza. Jest to preparat w postaci roztworu doustnego, zawierający 40 mg Fe3+ elementarnego w fiolce, czyli mniej niż zalecana dobowa dawka żelaza, ale jest to lek, a nie suplement diety. Ponadto uważa się, że dzienne dawki żelaza elementarnego 30 mg również mogą być skuteczne [13]. Zaletą tego preparatu jest to, że jest on dobrze tolerowany, dzięki czemu jest nadzieja, że będzie stosowany przez okres zalecany do uzupełnienia niedoboru. Z praktyki własnej mogę podać przykład kobiety, lat 30, u której w drugiej ciąży wystąpiła NNŻ. Do 32 tygodnia ciąży kobieta otrzymywała tabletki zawierające siarczan żelaza. Jednak nastąpił spadek wartości Hg do 10,5 g/dl i zadecydowano o przejściu na proteinianobursztynian żelaza. Pacjentka przyjmowała 1 fiolkę dziennie. Po 2 miesiącach, tuż przed porodem poziom hemoglobiny wzrósł do 11,5 g/dl. Pacjentka stosowała substytucję tym preparatem przez cały okres karmienia, tj. ok. 2 lata. Dzięki czemu stężenie hemoglobiny utrzymywało się w granicach wartości prawidłowych, chociaż pod koniec okresu karmienia przyjmowała preparat 2–3 razy w tygodniu. 
W sytuacji gdy występują objawy uboczne przy stosowaniu każdego z dostępnych obecnie preparatów żelaza, można, zamiast przyjmować preparaty żelaza na czczo, zażywać je po jedzeniu lub zmniejszyć dawkowanie do jednej tabletki co drugi dzień [4].
To ostatnie zalecenie, promowane w cytowanych już wytycznych brytyjskich, staje się obecnie nową praktyką kliniczną również w Polsce. Ponadto w wytycznych zwartych w Internie Szczeklika postępowaniem w przypadku działań niepożądanych jest również zmniejszenie dawki dobowej żelaza hemowego do <50 mg na dobę [13].

Dieta

Uzupełnieniem leczenia NŻ i NNŻ jest odpowiednia dieta. Dobowe spożycie żelaza wynosi 10–20 mg, ale tylko ok. 10% ulega absorpcji w jelitach. U kobiet zalecana dawka żelaza w diecie powinna wynosić 18 mg poza ciążą, 26–27 mg podczas ciąży oraz 20 mg w czasie laktacji [7].
Żelazo hemowe zawarte w czerwonym mięsie (wołowina, cielęcina), drobiu, rybach jest wchłaniane przez enterocyty w postaci niezmienionej i proces ten nie zależy od spożywanej diety. Żelazo niehemowe, zawarte m.in. w suszonych morelach, rodzynkach, orzechach, fasoli i kapuście, jest trudno przyswajalne, w dodatku jego wchłanianie jest modyfikowane przez liczne substancje chelatujące jony żelaza [7].

Żelazo dożylne

W przypadku całkowitej nietolerancji preparatów doustnych lub braku efektu ich stosowania zlecane jest żelazo dożylne. Innymi powodami jego zastosowania jest głęboka niedokrwistość (Hb < 9 g/dl) i (lub) konieczność szybkiego uzupełnienia niedoboru żelaza, zwłaszcza w III trymestrze ciąży lub na dwa tygodnie przed porodem. Należy pamiętać, że żelaza dożylnego nie powinno się stosować w I trymestrze ciąży. 
Preparaty żelaza dożylnego dostępne w Polsce przedstawiono w tabeli 2. [13]. 

Tab. 2. Dożylne preparaty żelaza dostępne w Polsce [13]

Dawkę należną pacjentowi wylicza się ze wzorów zawartych w ChPL i zwykle dzieli na jedno–dwa podania po 500 mg. 
Ze względu na ryzyko ciężkich reakcji nadwrażliwości żelazo i.v. musi być podawane przez wykwalifikowany personel w miejscu, gdzie jest natychmiast dostępny sprzęt do resuscytacji. Zgodnie z ChPL zaleca się obserwację pacjenta przez 30 min po zakończeniu wlewu. 
Reakcje nadwrażliwości występują rzadko, ale mogą być groźne dla życia (wstrząs anafilaktyczny). Są one ponadto rzadsze (<0,1%) w przypadku nowszych preparatów (karboksymaltoza i derizomaltoza) w porównaniu z preparatami tradycyjnymi (sacharoza). Kolejnym działaniem niepożądanym może być hypofosfatemia, która występuje u osób otrzymujących długotrwale lub wielokrotne wlewy z karboksymaltozy żelaza. 
Obecnie nie zaleca się stosowania żelaza domięśniowo. 
Ocena laboratoryjna po leczeniu żelazem dożylnym powinna się odbyć cztery–osiem tygodni po ostatnim wlewie. Obejmuje ona badania morfologii krwi i oznaczenie parametrów gospodarki żelazowej (ferrytyna, wysycenie transferyny żelazem). Stężenie hemoglobiny powinno się zwiększyć o 1–2 g/dl w ciągu czterech–ośmiu tygodni, a docelowe stężenie ferrytyny wynosi najczęściej 50 ng/ml [15].

Podsumowanie

NNŻ jest nadal najczęstszym rodzajem niedokrwistości w krajach rozwiniętych, dlatego należy jej aktywnie poszukiwać. Jest problemem interdyscyplinarnym. Leczenie NNŻ rozpoczynamy od preparatów doustnych i uzupełniamy odpowiednią dietą. W przypadku całkowitej nietolerancji preparatów doustnych lub braku efektu ich stosowania zlecane jest żelazo dożylne. 

Piśmiennictwo

1. Kassebaum N.J., GBD 2013 Anemia Collaborators. The global burden of anemia. Hematol Oncol Clin North Am 2016; 30 (2): 247–308. 
2. Pasricha S.R., Tye-Din J., Muckenthaler M.U. et al. Iron deficiency. Lancet 2021; 397: 233–248. 
3. Lopez A., Cacoub P., Macdougall I.C. et al. Iron deficiency anemia. Lancet 2016; 387 (10 021): 907–916. 
4. Snook J., Bhala N., Beales I.L.P. et al. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anemia in adults. Gut 2021; 70 (11): 2030–2051. 
5. Ochrem B., Szczepanek M. Postępowanie w niedokrwistości z niedoboru żelaza u dorosłych. Podsumowanie wytycznych British Society of Gastroenterology 2021. Med Prakt 2022; 9: 31–57.
6. McLean E., Cogswell M., Egli I. et al. Worldwide prevalence of anemia 1993–2005, WHO vitamin and mineral nutrition information system. Public Health Nutr 2009; 12 (4): 444–454.
7. Dębski R., Hus, I., Kotarski J. et al. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w sprawie profilaktyki niedoboru żelaza oraz niedokrwistości z niedoboru żelaza niską dawka żelaza hemowego u kobiet – stan wiedzy na 2013 rok. Ginekologia Polska 2014; 1: 74–78. 
8. Iolascon A., Andolfo I., Russo R. et al. From EHA-SWG red cell and iron: recommendation for diagnosis, treatment, and prevention of iron deficiency anemia. Hemasphere 2024; 8 (7): e108.
9. Sułek K. Diagnostyka i leczenie niedokrwistości. W: Hus I., Dmoszyńska A., Robak T. (reds.). Podstawy hematologii. Wydawnictwo Czelej. Lublin 2019.
10. Allen LH. Biological mechanism that might underline iron`s effects on fetal growth and preterm birth. J Nutr 2001:131581S-589 S.
11. Sokołowska B. Oznaczanie stężenia ferrytyny w surowicy i badania oceniające gospodarkę żelazową. Med Prakt 2025; 3: 101–108.
12. WHO guidelines on use of ferritin concentration to assess iron status in individuals and populations [Internet]. World Health Organization. Geneva 2020.
13. Podolak-Dawidziak M., Ochrem B., Szczepanek M. Niedokrwistość z niedoboru żelaza. W: Gajewski P. (red.). Interna Szczeklika. Mały podręcznik. Medycyna Praktyczna. Kraków 2024.
14. Sokołowska B. Komentarz. W: Ochrem B., Szczepanek M. Postępowanie w niedokrwistości z niedoboru żelaza u dorosłych. Podsumowanie wytycznych British Society of Gastroenterology z 2021 roku. Med Prakt 2022; 9: 31–57.
15. Martens K., DeLoughery T.G. Sex, lies, and iron deficiency: a call to change ferritin reference ranges. Hematol Am Soc Hematol Educ Program 2023; 2023 (1): 617–621.