Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy

29 października 2019

NR 48 (Październik 2019)

Niesteroidowe leki przeciwzapalne w ginekologii. Jak je stosować skutecznie i bezpiecznie
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in gynecology. How to use effectively and safely

0 33

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są jednymi z najczęściej stosowanych leków w farmakoterapii bólu. Ich zastosowanie w ginekologii jest najczęściej związane z łagodzeniem bólu pozabiegowego i pooperacyjnego, stosuje się je jako leki z wyboru w zespole bolesnego miesiączkowania, a także w bólu, który może towarzyszyć stanom zapalnym zlokalizowanym w miednicy mniejszej. Wybór NLPZ powinien uwzględniać istotne elementy ich skuteczności i bezpieczeństwa. Warto pamiętać, że w grupie NLPZ nie ma efektu klasy i każdy z NLPZ oprócz wpływu hamującego na aktywność cyklooksygenazy wykazuje liczne działania plejotropowe.

 

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are one of the most commonly used drugs in the pharmacotherapy of pain. Their use in gynecology is most often associated with the relief of postoperative and postoperative pain, as the drugs of choice in dysmenorrhea syndrome, as well as in pain that can accompany inflammation located in the pelvis. The choice of NSAIDs should consider important elements of their effectiveness and safety. It is worth remembering that in the NSAID group there is no class effect and each of the NSAIDs, apart from the inhibitory effect on cyclooxygenase activity, has numerous pleiotropic effects.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne są jednymi z najczęściej stosowanych leków w farmakoterapii bólu. Ich zastosowanie w ginekologii najczęściej jest związane z łagodzeniem bólu pozabiegowego i pooperacyjnego. Stosuje się je także jako leki z wyboru w zespole bolesnego miesiączkowania, a także w bólu, który może towarzyszyć stanom zapalnym zlokalizowanym w miednicy mniejszej. Mechanizm działania NLPZ związany jest przede wszystkim z zahamowaniem syntezy prostaglandyn pośredniczących w rozwoju stanu zapalnego, m.in. prostaglandyny E2, której stężenie w ognisku zapalnym osiąga bardzo duże wartości. Pod wpływem bodźca zapalnego/bólowego najpierw dochodzi do degranulacji komórek efektorowych (tucznych) oraz uwolnienia z ziarnistości tych komórek mediatorów, takich jak: histamina, bradykinina i serotonina. Dodatkowo uwalnianiu ulegają czynniki chemotaktyczne dla neutrofilów (neutrophil chemotactic factor – NCF) i eozynofilów (eosinophil chemotactic factor – ECF). Pod wpływem NCF i ECF dochodzi do chemotaksji neutrofilów, eozynofilów oraz monocytów. Monocyty w miejscu zapalenia uwalniają enzymy i cytokiny prozapalne, takie jak interleukiny 1 i 6 oraz czynnik martwicy nowotworów (tumor necrosis factor alpha – TNF-alfa). Cytokiny stymulują do wydzielania czynnika aktywującego płytki (platelet-activating factor – PAF) oraz indukują diapedezę leukocytów. Równocześnie pod wpływem cytokin zwiększa się znacznie (10–80-krotnie) aktywność cyklooksygenazy, w wyniku czego powstają prostanoidy, które wspólnie z histaminą i bradykininą zwiększają przepuszczalność naczyń i działają wazodylatacyjnie, propagując migrację komórek z krwi do zmienionej zapalnie tkanki oraz wyzwalają impulsy bólowe w obecnych w tkance zakończeniach nerwowych. Największe znaczenie w procesie zapalnym ma prostaglandyna E2 (PGE2), która indukuje ból i obrzęk [1–4]. Dodatkowo syntetyzowana w miejscu zapalenia prostacyklina, działając wazodylatacyjnie, zwiększa przekrwienie w miejscu, które objęte jest procesem zapalnym. Istotną rolę w procesie zapalnym odgrywa również indukowana synteza tlenku azotu (inducible nitric oxide synthase – iNOS). Indukcja iNOS w makrofagach pod wpływem działania interleukiny 1 i TNF-alfa znacząco zwiększa produkcję tlenku azotu, który działa prozapalnie z jednej strony, wywołując wazodylatację, z drugiej stymulując syntezę prostaglandyn. Prostaglandyny, które powstają w uszkodzonych i zmienionych zapalnie tkankach, powodują m.in. obniżenie progu pobudliwości nocyceptorów, uwrażliwiając je na działanie innych mediatorów, czego następstwem jest pojawienie się bólu i nadwrażliwości w obszarze uszkodzenia. Obecnie również podkreśla się znaczenie prostaglandyn uwalnianych poprzez działanie stymulacji bólowej na poziomie rdzenia kręgowego w rozwoju ośrodkowej sensytyzacji. 

Oprócz hamowania aktywności cyklooksygenazy NLPZ wykazują liczne działania plejotropowe, które sprawiają, że dobór NLPZ w bólu zapalnym powinien być zindywidualizowany. Efekty plejotropowe NLPZ, które przyczyniają się do poprawy ich skuteczności w bólu zapalnym, zebrano w tabeli 1. 

U pacjentek z bólem zapalnym, którego natężenie w skali numerycznej przekracza 4 punkty, rekomendowane są połączenia NLPZ z analgetykami opioidowymi. Na rynku dostępne jest stałe połączenie tramadolu i deksketoprofenu, które poprzez mechanizm hiperaddycyjny wykazuje efekt analgetyczny w bólu zapalnym. Zgodnie z opublikowanymi wynikami badania DAVID, skojarzenie tramadolu z deksketoprofenem przewyższa skuteczność analgetyczną połączenia tramadolu z paracetamolem. Wynika to zarówno z faktu, że większość bólu nocyceptywnego ma tło zapalne. Dodatkowo warto pamiętać, że NLPZ wykazują skuteczność przeciwbólową zarówno w bólu zapalnym, jak i niezapalnym, natomiast paracetamol wykazuje efekt analgetyczny wyłącznie w bólu bez zapalenia [1, 2, 4, 6]. 
 

Kryteria wyboru niesteroidowych leków przeciwzapalnych


Wybór NLPZ w bólu ostrym musi być zindywidualizowany dla każdej sytuacji klinicznej, a w kryteriach wyboru należy uwzględnić wymienione poniżej sytuacje.

  • Okres latencji – czas od podania leku do wystąpienia efektu przeciwbólowego. Zależy on od momentu, w którym lek uzyskuje maksymalne stężenie w surowicy krwi (tabela 2 pokazuje Tmax dla wybranych NLPZ), ale również od drogi podania leku (czas latencji jest wydłużony przy doodbytniczej drodze podania leku). W przypadku stosowania leków z grupy NLPZ warto rekomendować postacie granulatu, tabletek rozpuszczalnych oraz form płynnych leków. Obecnie na rynku dostępne są połączenia deksketoprofenu z trometamolem, ketoprofen lizynowy czy nimesulid, które charakteryzują się krótkim czasem osiągnięcia stężenia maksymalnego, co wprost skraca czas oczekiwania na skuteczny efekt analgetyczny [1, 2, 6, 8]. 
  • Czas trwania efektu przeciwbólowego, który zależy w pewnym stopniu od okresu półtrwania leku w surowicy krwi (tab. 3), ale również od szeregu innych właściwości. Przykładowo, deksketoprofen ma okres półtrwania w surowicy krwi tylko przez 1,65 godziny, a czas działania 8 godzin, podobnie ketoprofen przy obwodowym okresie półtrwania 2 godziny także działa analgetycznie do 8 godzin. Wynika to z faktu, że dzięki wysokiej lipofilności deksketoprofen i ketoprofen szybko penetrują do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), gdzie aktywują cholinergiczne drogi kontroli bólu. Lornoksykam charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania w surowicy krwi, wynoszącym 2–3 godziny, a działa 12 godzin, ponieważ długo utrzymuje się w stężeniu terapeutycznym w tkankach obwodowych. 
  • Wiek pacjenta.
  • Stopień wydolności nerek i wątroby.
  • Przeciwwskazania i ryzyko powikłań ze strony: układu sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego, nerek i wątroby. 
  • Profil farmakokinetyczno/farmakodynamiczny NLPZ, który ma bezpośrednie przełożenie na skuteczność przeciwbólową i bezpieczeństwo leku [1, 3, 4, 5].
  • Okres półtrwania leku w surowicy krwi. Im jest on dłuższy, tym większe jest ryzyko uszkodzenia nerek i górnego odcinka przewodu pokarmowego. Przykładowo, piroksykam ma okres półtrwania 40 godzin, co powoduje, że przy stosowaniu leku 1 raz na dobę, dochodzi do jego kumulacji i uszkodzenia nerek. Lekami o długim okresie półtrwania są również meloksykam (T1/2: 20 godzin – dla ludzi młodych/dla osób w wieku podeszłym – 27 godzin), nabumeton (T1/2: 24 godziny), etorykoksyb (T1/2: 22 godziny),naproksen (T1/2: 12–15 godzin). Leki o krótkim okresie półtrwania w surowicy krwi charakteryzują się mniej głęboką supresją wytwarzania prostaglandyn, które uczestniczą w protekcji licznych narządów i układów. 
  • Inne jednoczasowo stosowane leki i potencjalne interakcje. W tabeli 4 zebrano najczęściej występujące interakcje NLPZ z innymi jednoczasowo stosowanymi lekami, których konsekwencją może być wzrost ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego, które jest jednym z najniebezpieczniejszych powikłań stosowania NLPZ.
     

Tab 1. Plejotropowe efekty działania NLPZ

Hamowanie aktywności cytokin.
Antagonizowanie działania substancji P.
Hamowanie kolagenazy.
Modulacja funkcji receptorów dla glikokortykosteroidów i histaminy
Modulacja nadrdzeniowych szlaków antynocyceptywnych.
Potencjalizacja analgezji opioidowej.
Antagonizm wobec receptora NMDA – diklofenak.
Działanie antyhiperalgetyczne – nimesulid, diklofenak, etorykoksyb

 

Tab. 2. Czas uzyskiwania maksymalnego stężenia leku 

Nazwa leku Tmax
Deksketoprofen 
(forma rozpuszczalna)
15–20 min
Deksketoprofen 
(forma tabletkowa)
30 min
Lornoksykam 30 min
Ketoprofen
Ketoprofen z lizyną
1 godz. 22 min
brak danych
Aceklofenak 1 godz. 15 min–3 godz.
Ibuprofen (forma tabletkowa) 1–2 godz.
Deksibuprofen 2 godz.
Nimesulid 2–3 godz. 
Diklofenak 2–3 godz.
Naproksen 2–4 godz.
Piroksykam 3–5 godz.
Meloksykam 5–6 godz.

 

W leczeniu bólu ostrego niezalecana jest domięśniowa i doodbytnicza droga podania NLPZ z uwagi na długi okres latencji oraz fluktuacyjny profil efektu przeciwbólowego. W bańce odbytnicy jest fizjologicznie środowisko alkaliczne, dlatego NLPZ, które w większości są kwasami, wchłaniają się słabiej. Jeżeli jest to możliwe, zalecaną drogą podawania NLPZ w bólu ostrym jest droga doustna. Dawka NLPZ nie może przekraczać maksymalnej dobowej dawki dla danego leku [1, 3, 4, 6, 7].
 

Tab 3. Okresy półtrwania leków w surowicy krwi

Nazwa leku Obwodowy okres półtrwania w godzinach
Deksketoprofen 1,65
Diklofenak 2
Ibuprofen 2
Ketoprofen 2
Lornoksykam 3–4
Nimesulid 3,2–4,5
Aceklofenak 4
Celekoksyb 12
Naproksen 12–15
Meloksykam 20–22
Etorykoksyb 22
Nabumeton 24

 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne w leczeniu bólu ostrego w ginekologii


W przypadku bólu pozabiegowego i pooperacyjnego postępowanie przeciwbólowe powinno być zindywidualizowane. W wyborze analgetyków należy uwzględnić patomechanizm powstawania bólu, jego natężenie oraz lokalizację. W bólach trzewnych nie zaleca się stosowania w miejsce NLPZ paracetamolu z uwagi na brak jego skuteczności w bólu trzewnym i zapalnym. Aktualnie w postaci do podawania dożylnego dostępne są: deksketoprofen, ketoprofen oraz ibuprofen. Jeżeli droga doustna nie jest możliwa do wykorzystania w łagodzeniu bólu ostrego, rekomendowane jest podanie dożylne. Ketoprofen i deksketoprofen stosowane są w bolusach lub krótkotrwałych wlewach dożylnych, w ramach analgezji zapobiegawczej lub w przypadku łagodzenia bólu przebijającego (szybki początek działania – preparaty w ciągu 5 minut uzyskują maksymalne stężenie w surowicy krwi), podobnie skuteczne jest dożylne podanie ibuprofenu. Aby uzyskać dobry efekt w terapii bólu pooperacyjnego przy użyciu ketoprofenu lub deksketoprofenu, należy je stosować we wlewie ciągłym 8- lub 12-godzinnym (leki są stabilne w roztworze do 12 godzin). Ze względu na fakt, że oba preparaty dożylne są światłoczułe, ich wlew musi być prowadzony przez ciemną strzykawkę i ciemny dren. Tak szybko jak to możliwe, w terapii tzw. sekwencyjnej, przechodzi się z form dożylnych na formy doustne leków. Maksymalna łączna dobowa dawka ketoprofenu wynosi 200 mg/dobę, deksketoprofenu 150 mg/dobę, natomiast ibuprofenu 2400 mg – jest to dawka, której nie zaleca się przekraczać w przypadku bólu ostrego. Ograniczenie maksymalnej dobowej dawki ketoprofenu z 300 do 200 mg nie wpłynęło na pogorszenie efektu przeciwbólowego, a dwukrotnie zmniejs...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Położnictwa i Ginekologii"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy