Niesteroidowe leki przeciwzapalne są jednymi z najczęściej stosowanych leków w farmakoterapii bólu. Ich zastosowanie w ginekologii najczęściej jest związane z łagodzeniem bólu pozabiegowego i pooperacyjnego. Stosuje się je także jako leki z wyboru w zespole bolesnego miesiączkowania, a także w bólu, który może towarzyszyć stanom zapalnym zlokalizowanym w miednicy mniejszej. Mechanizm działania NLPZ związany jest przede wszystkim z zahamowaniem syntezy prostaglandyn pośredniczących w rozwoju stanu zapalnego, m.in. prostaglandyny E2, której stężenie w ognisku zapalnym osiąga bardzo duże wartości. Pod wpływem bodźca zapalnego/bólowego najpierw dochodzi do degranulacji komórek efektorowych (tucznych) oraz uwolnienia z ziarnistości tych komórek mediatorów, takich jak: histamina, bradykinina i serotonina. Dodatkowo uwalnianiu ulegają czynniki chemotaktyczne dla neutrofilów (neutrophil chemotactic factor – NCF) i eozynofilów (eosinophil chemotactic factor – ECF). Pod wpływem NCF i ECF dochodzi do chemotaksji neutrofilów, eozynofilów oraz monocytów. Monocyty w miejscu zapalenia uwalniają enzymy i cytokiny prozapalne, takie jak interleukiny 1 i 6 oraz czynnik martwicy nowotworów (tumor necrosis factor alpha – TNF-alfa). Cytokiny stymulują do wydzielania czynnika aktywującego płytki (platelet-activating factor – PAF) oraz indukują diapedezę leukocytów. Równocześnie pod wpływem cytokin zwiększa się znacznie (10–80-krotnie) aktywność cyklooksygenazy, w wyniku czego powstają prostanoidy, które wspólnie z histaminą i bradykininą zwiększają przepuszczalność naczyń i działają wazodylatacyjnie, propagując migrację komórek z krwi do zmienionej zapalnie tkanki oraz wyzwalają impulsy bólowe w obecnych w tkance zakończeniach nerwowych. Największe znaczenie w procesie zapalnym ma prostaglandyna E2 (PGE2), która indukuje ból i obrzęk [1–4]. Dodatkowo syntetyzowana w miejscu zapalenia prostacyklina, działając wazodylatacyjnie, zwiększa przekrwienie w miejscu, które objęte jest procesem zapalnym. Istotną rolę w procesie zapalnym odgrywa również indukowana synteza tlenku azotu (inducible nitric oxide synthase – iNOS). Indukcja iNOS w makrofagach pod wpływem działania interleukiny 1 i TNF-alfa znacząco zwiększa produkcję tlenku azotu, który działa prozapalnie z jednej strony, wywołując wazodylatację, z drugiej stymulując syntezę prostaglandyn. Prostaglandyny, które powstają w uszkodzonych i zmienionych zapalnie tkankach, powodują m.in. obniżenie progu pobudliwości nocyceptorów, uwrażliwiając je na działanie innych mediatorów, czego następstwem jest pojawienie się bólu i nadwrażliwości w obszarze uszkodzenia. Obecnie również podkreśla się znaczenie prostaglandyn uwalnianych poprzez działanie stymulacji bólowej na poziomie rdzenia kręgowego w rozwoju ośrodkowej sensytyzacji.
Oprócz hamowania aktywności cyklooksygenazy NLPZ wykazują liczne działania plejotropowe, które sprawiają, że dobór NLPZ w bólu zapalnym powinien być zindywidualizowany. Efekty plejotropowe NLPZ, które przyczyniają się do poprawy ich skuteczności w bólu zapalnym, zebrano w tabeli 1.
U pacjentek z bólem zapalnym, którego natężenie w skali numerycznej przekracza 4 punkty, rekomendowane są połączenia NLPZ z analgetykami opioidowymi. Na rynku dostępne jest stałe połączenie tramadolu i deksketoprofenu, które poprzez mechanizm hiperaddycyjny wykazuje efekt analgetyczny w bólu zapalnym. Zgodnie z opublikowanymi wynikami badania DAVID, skojarzenie tramadolu z deksketoprofenem przewyższa skuteczność analgetyczną połączenia tramadolu z paracetamolem. Wynika to zarówno z faktu, że większość bólu nocyceptywnego ma tło zapalne. Dodatkowo warto pamiętać, że NLPZ wykazują skuteczność przeciwbólową zarówno w bólu zapalnym, jak i niezapalnym, natomiast paracetamol wykazuje efekt analgetyczny wyłącznie w bólu bez zapalenia [1, 2, 4, 6].
POLECAMY
Kryteria wyboru niesteroidowych leków przeciwzapalnych
Wybór NLPZ w bólu ostrym musi być zindywidualizowany dla każdej sytuacji klinicznej, a w kryteriach wyboru należy uwzględnić wymienione poniżej sytuacje.
- Okres latencji – czas od podania leku do wystąpienia efektu przeciwbólowego. Zależy on od momentu, w którym lek uzyskuje maksymalne stężenie w surowicy krwi (tabela 2 pokazuje Tmax dla wybranych NLPZ), ale również od drogi podania leku (czas latencji jest wydłużony przy doodbytniczej drodze podania leku). W przypadku stosowania leków z grupy NLPZ warto rekomendować postacie granulatu, tabletek rozpuszczalnych oraz form płynnych leków. Obecnie na rynku dostępne są połączenia deksketoprofenu z trometamolem, ketoprofen lizynowy czy nimesulid, które charakteryzują się krótkim czasem osiągnięcia stężenia maksymalnego, co wprost skraca czas oczekiwania na skuteczny efekt analgetyczny [1, 2, 6, 8].
- Czas trwania efektu przeciwbólowego, który zależy w pewnym stopniu od okresu półtrwania leku w surowicy krwi (tab. 3), ale również od szeregu innych właściwości. Przykładowo, deksketoprofen ma okres półtrwania w surowicy krwi tylko przez 1,65 godziny, a czas działania 8 godzin, podobnie ketoprofen przy obwodowym okresie półtrwania 2 godziny także działa analgetycznie do 8 godzin. Wynika to z faktu, że dzięki wysokiej lipofilności deksketoprofen i ketoprofen szybko penetrują do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), gdzie aktywują cholinergiczne drogi kontroli bólu. Lornoksykam charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania w surowicy krwi, wynoszącym 2–3 godziny, a działa 12 godzin, ponieważ długo utrzymuje się w stężeniu terapeutycznym w tkankach obwodowych.
- Wiek pacjenta.
- Stopień wydolności nerek i wątroby.
- Przeciwwskazania i ryzyko powikłań ze strony: układu sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego, nerek i wątroby.
- Profil farmakokinetyczno/farmakodynamiczny NLPZ, który ma bezpośrednie przełożenie na skuteczność przeciwbólową i bezpieczeństwo leku [1, 3, 4, 5].
- Okres półtrwania leku w surowicy krwi. Im jest on dłuższy, tym większe jest ryzyko uszkodzenia nerek i górnego odcinka przewodu pokarmowego. Przykładowo, piroksykam ma okres półtrwania 40 godzin, co powoduje, że przy stosowaniu leku 1 raz na dobę, dochodzi do jego kumulacji i uszkodzenia nerek. Lekami o długim okresie półtrwania są również meloksykam (T1/2: 20 godzin – dla ludzi młodych/dla osób w wieku podeszłym – 27 godzin), nabumeton (T1/2: 24 godziny), etorykoksyb (T1/2: 22 godziny),naproksen (T1/2: 12–15 godzin). Leki o krótkim okresie półtrwania w surowicy krwi charakteryzują się mniej głęboką supresją wytwarzania prostaglandyn, które uczestniczą w protekcji licznych narządów i układów.
- Inne jednoczasowo stosowane leki i potencjalne interakcje. W tabeli 4 zebrano najczęściej występujące interakcje NLPZ z innymi jednoczasowo stosowanymi lekami, których konsekwencją może być wzrost ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego, które jest jednym z najniebezpieczniejszych powikłań stosowania NLPZ.
Tab 1. Plejotropowe efekty działania NLPZ
| Hamowanie aktywności cytokin. |
| Antagonizowanie działania substancji P. |
| Hamowanie kolagenazy. |
| Modulacja funkcji receptorów dla glikokortykosteroidów i histaminy |
| Modulacja nadrdzeniowych szlaków antynocyceptywnych. |
| Potencjalizacja analgezji opioidowej. |
| Antagonizm wobec receptora NMDA – diklofenak. |
| Działanie antyhiperalgetyczne – nimesulid, diklofenak, etorykoksyb |
Tab. 2. Czas uzyskiwania maksymalnego stężenia leku
| Nazwa leku | Tmax |
| Deksketoprofen (forma rozpuszczalna) |
15–20 min |
| Deksketoprofen (forma tabletkowa) |
30 min |
| Lornoksykam | 30 min |
| Ketoprofen Ketoprofen z lizyną |
1 godz. 22 min brak danych |
| Aceklofenak | 1 godz. 15 min–3 godz. |
| Ibuprofen (forma tabletkowa) | 1–2 godz. |
| Deksibuprofen | 2 godz. |
| Nimesulid | 2–3 godz. |
| Diklofenak | 2–3 godz. |
| Naproksen | 2–4 godz. |
| Piroksykam | 3–5 godz. |
| Meloksykam | 5–6 godz. |
W leczeniu bólu ostrego niezalecana jest domięśniowa i doodbytnicza droga podania NLPZ z uwagi na długi okres latencji oraz fluktuacyjny profil efektu przeciwbólowego. W bańce odbytnicy jest fizjologicznie środowisko alkaliczne, dlatego NLPZ, które w większości są kwasami, wchłaniają się słabiej. Jeżeli jest to możliwe, zalecaną drogą podawania NLPZ w bólu ostrym jest droga doustna. Dawka NLPZ nie może przekraczać maksymalnej dobowej dawki dla danego leku [1, 3, 4, 6, 7].
Tab 3. Okresy półtrwania leków w surowicy krwi
| Nazwa leku | Obwodowy okres półtrwania w godzinach |
| Deksketoprofen | 1,65 |
| Diklofenak | 2 |
| Ibuprofen | 2 |
| Ketoprofen | 2 |
| Lornoksykam | 3–4 |
| Nimesulid | 3,2–4,5 |
| Aceklofenak | 4 |
| Celekoksyb | 12 |
| Naproksen | 12–15 |
| Meloksykam | 20–22 |
| Etorykoksyb | 22 |
| Nabumeton | 24 |
Niesteroidowe leki przeciwzapalne w leczeniu bólu ostrego w ginekologii
W przypadku bólu pozabiegowego i pooperacyjnego postępowanie przeciwbólowe powinno być zindywidualizowane. W wyborze analgetyków należy uwzględnić patomechanizm powstawania bólu, jego natężenie oraz lokalizację. W bólach trzewnych nie zaleca się stosowania w miejsce NLPZ paracetamolu z uwagi na brak jego skuteczności w bólu trzewnym i zapalnym. Aktualnie w postaci do podawania dożylnego dostępne są: deksketoprofen, ketoprofen oraz ibuprofen. Jeżeli droga doustna nie jest możliwa do wykorzystania w łagodzeniu bólu ostrego, rekomendowane jest podanie dożylne. Ketoprofen i deksketoprofen stosowane są w bolusach lub krótkotrwałych wlewach dożylnych, w ramach analgezji zapobiegawczej lub w przypadku łagodzenia bólu przebijającego (szybki początek działania – preparaty w ciągu 5 minut uzyskują maksymalne stężenie w surowicy krwi), podobnie skuteczne jest dożylne podanie ibuprofenu. Aby uzyskać dobry efekt w terapii bólu pooperacyjnego przy użyciu ketoprofenu lub deksketoprofenu, należy je stosować we wlewie ciągłym 8- lub 12-godzinnym (leki są stabilne w roztworze do 12 godzin). Ze względu na fakt, że oba preparaty dożylne są światłoczułe, ich wlew musi być prowadzony przez ciemną strzykawkę i ciemny dren. Tak szybko jak to możliwe, w terapii tzw. sekwencyjnej, przechodzi się z form dożylnych na formy doustne leków. Maksymalna łączna dobowa dawka ketoprofenu wynosi 200 mg/dobę, deksketoprofenu 150 mg/dobę, natomiast ibuprofenu 2400 mg – jest to dawka, której nie zaleca się przekraczać w przypadku bólu ostrego. Ograniczenie maksymalnej dobowej dawki ketoprofenu z 300 do 200 mg nie wpłynęło na pogorszenie efektu przeciwbólowego, a dwukrotnie zmniejszyło ryzyko uszkodzenie przewodu pokarmowego. Deksketoprofen (prawoskrętna racemiczna odmiana ketoprofenu) ma to ryzyko jeszcze o połowę niższe, dlatego należy on do NLPZ stosunkowo bezpiecznych dla przewodu pokarmowego, obok selektywnych i preferencyjnych COX-2 oraz diklofenaku, aceklofenaku i ibuprofenu (w dawkach do 1200 mg/dobę). Dostępny jest również ketoprofen połączony z lizyną, która poprawia bezpieczeństwo ketoprofenu w stosunku do śluzówki przewodu pokarmowego. W terapii bólu ostrego na użycie NLPZ warto decydować się po uwzględnieniu przeciwwskazań i ograniczeń do ich stosowania wynikających z chorób sercowo-naczyniowych, nerek, wątroby oraz górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego.
Tab. 4. Najczęściej występujące interakcje niesteroidowych leków przeciwzapalnych
| Lek/suplement diety indukujący interakcje z NLPZ, których konsekwencją może być krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego | Istotne wnioski kliniczne |
| Glikokortykosteroidy | Najmniejsze ryzyko krwawienia przy skojarzeniu z NLPZ dla deksametazonu, najwyższe dla hydrokortyzonu |
| Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors – SSRI) | W przypadku konieczności stosowania z NLPZ jednoczasowego podania pantoprazolu, dekslanzoprazolu lub rabeprazolu – dla tych IPP najniższe ryzyko interakcji farmakokinetycznych z lekami przeciwdepresyjnymi. Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny charakteryzują się różnym stopniem powinowactwa do transportera serotoniny, co powoduje niejednolite ryzyko w tej grupie leków |
| Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (serotonin norepinephrine reuptake inhibitor – SNRI) | W przypadku konieczności stosowania z NLPZ istnieje potrzeba jednoczasowego podania pantoprazolu, dekslanzoprazolu lub rabeprazolu – dla tych IPP najniższe ryzyko interakcji farmakokinetycznych z lekami przeciwdepresyjnymi |
| Nicergolina | Nicergolinę należy odstawiać na czas stosowania NLPZ |
| Pentoksyfilina | Szczególnie ostrożnie łączyć z NLPZ o długim okresie półtrwania na obwodzie |
| Kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwpłytkowych | Deksketoprofen i ketoprofen nie indukują niekorzystnych interakcji z kwasem acetylosalicylowym stosowanym w dawkach przeciwpłytkowych |
| Pochodne tienopirydyny – klopidogrel, tiklopidyna | Z uwagi na ryzyko interakcji farmakokinetycznych, unikać jednoczasowego stosowania z diklofenakiem, aceklofenakiem, ibuprofenem, indometacyną, acemetacyną |
| Tikagrelor, cilostazol | Nie stosować z diklofenakiem i aceklofenakiem |
| Doustne leki przeciwzakrzepowe – acenokumarol, warfaryna, rywaroksaban, apiksaban, dabigatran | W przypadku stosowania rywaroksabanu i apiksabanu, z uwagi na ryzyko interakcji farmakokinetycznych, unikać jednoczasowego stosowania z diklofenakiem, aceklofenakiem. W przypadku podawania warfaryny i acenokumarolu nie należy stosować z grupy analgetyków nieopioidowych paracetamolu (nie jest NLPZ), w przypadku stosowania warfaryny i konieczności stosowania IPP nie podawać omeprazolu i esomeprazolu – znaczne ryzyko interakcji farmakokinetycznej, wzrost ryzyka krwawienia. |
| Suplementy diety i leki roślinne zawierające w swoim składzie wyciągi z miłorzębu japońskiego, żeń-szenia oraz palmy sabałowej | Bezwzględnie unikać stosowania NLPZ z preparatami z miłorzębu japońskiego, znaczne ryzyko krwawienia |
Niesteroidowe leki przeciwzapalne w leczeniu bólu w zespole bolesnego miesiączkowania oraz w przypadku stanów zapalnych zlokalizowanych w miednicy mniejszej
W leczeniu pierwotnego bolesnego miesiączkowania (ZBM) lekami z wyboru są NLPZ, które mają zdolność do hamowania obwodowej syntezy prostaglandyn i są skuteczne u 65–95% pacjentek. W ZBM stosowane są również spazmolityki muskulotropowe (drotaweryna, alweryna), metamizol, który wykazuje również działanie rozkurczowe w mechanizmach ośrodkowych oraz dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne [5–7]. Spazmolityki muskulotropowe i metamizol powinny być stosowane wyłącznie w skojarzeniu z NLPZ z uwagi na efekt addycyjny takiego połączenia. Nie zaleca się natomiast w ZBM łączenia NLPZ z paracetamolem, którego działanie nie jest kompatybilne z patogenezą ZBM [1].
Lekiem pierwszego rzutu z ZBM nie powinien być także butylobromek hioscyny z uwagi na brak wybiórczości działania w stosunku do receptorów muskarynowych i występujące podczas terapii liczne działania niepożądane. Wybór NLPZ stosowanego w leczeniu ZBM nie powinien być przypadkowy. Powinien uwzględniać zarówno profil działania na izoformy cyklooksygenazy (COX-1, COX-2), jak i dodatkowe działania pozacyklooksygenazowe, które mogą potęgować działanie
NLPZ w ZBM [2].
Wiele doniesień wskazuje na wysoką skuteczność nimesulidu w łagodzeniu dolegliwości w pierwotnym bolesnym miesiączkowaniu. Połączenie efektu przeciwbólowego z zahamowaniem czynności skurczowej wtórnej do zahamowania syntezy prostaglandyn czyni ten preparat lekiem z wyboru w leczeniu tych dolegliwości. Co więcej, efekt plejotropowy nimesulidu oraz jego działanie na powstawanie cytokin i reakcje wolnorodnikowe czynią ten lek jednym z najbardziej efektywnych w leczeniu ZBM. Nimesulid jest lekiem z grupy NLPZ klasyfikowanym do grupy preferencyjnych inhibitorów COX-2 silnym działaniu przeciwzapalnym. Główną zaletą nimesulidu jest zmniejszenie ryzyka uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ten efekt niepożądany stanowi wciąż, mimo powszechnej dostępności inhibitorów pompy protonowej, jedno z najistotniejszych zagrożeń związanych z podawaniem NLPZ. Należy pamiętać, że ochrona przewodu pokarmowego przed powikłaniami stanowi ważne kryterium w wyborze optymalnej terapii związanej z leczeniem bólu w ZBM [8, 9]. Z innych leków wykazano także skuteczność ibuprofenu, ketoprofenu, deksketoprofenu, diklofenaku.
Tab. 5. Maksymalne dobowe dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych
| Nazwa leku | Maksymalna dawka dobowa |
| Aceklofenak | 200 mg |
| Acemetacyna | 600 mg, dawek większych niż 180 mg na dobę nie należy stosować dłużej niż 7 dni |
| Deksibuprofen | 1200 mg |
| Deksketoprofen | 150 mg |
| Diklofenak | 150 mg |
| Ibuprofen | 3200 mg |
| Indometacyna | 150 mg |
| Ketoprofen | 200 mg |
| Meloksykam | 15 mg |
| Nabumeton | 2000 mg |
| Naproksen | 1500 mg |
| Nimesulid | 200 mg |
W przypadku innych zespołów bólowych w miednicy mniejszej należy pamiętać, że znaczna ich część jest związana z komponentą bólu neuropatycznego. W tego typu bólach NLPZ są nieskuteczne, lekami z wyboru są koanalgetyki i w uzasadnionych przypadkach analgetyki opioidowe. Niesteroidowe leki przeciwzapalne są stosowane w tych przypadkach jako element terapii multimodalnej w sytuacji, gdy ból ma komponent zapalny.
Piśmiennictwo
DiPiro J.T., Talbert L.R., Yee G.C. i wsp. Pharmacotherapy, a Pathophysiologic Approach. Mc Graw Hill Education, New York 2017.
Gupta A. i wsp. NSAIDs in the treatment of postoperative pain. Cur Pain Headache Rep. 2016; 20 (11): 62.
Kaye A. Pharmacology. Anesthesiology Clinics 2017; 35 (2): 181–364.
Kocot-Kępska M. Etorykoksyb – nowe możliwości leczenia bólu. Skuteczność i bezpieczeństwo. Reumatologia News. 2017; 3: 1–10.
Kompendium leczenia bólu. Malec-Milewska M., Woroń J. (red.) Medical Education, Warszawa 2017.
Woroń J. Chory na nowotwór. Interakcje analgetyków i leków stosowanych w terapii objawów współtowarzyszących. Medical Education, Warszawa 2019.
Woroń J. 20 powodów, dla których warto stosować nimesulid. Medycyna Faktów 2015; 3 (28): 1–8.
Wordliczek J. i wsp. Uśmierzanie bólu pooperacyjnego. W: Leczenie bólu. Wordliczek J. i Dobrogowski J. (red.). Wydawnictwo PZWL, Warszawa 2017; 329–65.
Young R.J. i wsp. Pain medicine: an essential review. Springer, Switzerland 2017.
Autor nie zgłasza żadnych finansowych ani osobistych powiązań z innymi osobami lub organizacjami, które mogłyby negatywnie wpłynąć na treść publikacji.
