Najczęstsze błędy w stosowaniu probiotyków w ginekologii i położnictwie

Celem probiozy, której koncepcja pochodzi z początku XX w., jest zwiększanie populacji drobnoustrojów korzystnych dla gospodarza, które wtórnie mają za zadanie hamować rozwój niekorzystnych drobnoustrojów patogennych. Pomimo dynamicznego rozwoju nowoczesnej probiozy wiedza o prawidłowym stosowaniu probiotyków w ginekologii i położnictwie jest ciągle niepełna, co skutkuje szeregiem błędów popełnianych w praktyce lekarzy ginekologów. Poniżej opisano najczęstsze spośród tych błędów.

Zły wybór probiotyku do określonego celu klinicznego

Pałeczki kwasu mlekowego Lactobacillus spp. pełnią funkcję ochronną poprzez wiązanie się z receptorami komórek nabłonka pochwy i blokowaniem przylegania innych patogenów. Bakterie z rodzaju Lactobacillus wytwarzają kwas mlekowy, który powoduje kwaśność wydzieliny pochwowej (pH 3,6–4,5) i ogranicza nadmierny wzrost bakterii. Bakterie te produkują także inne substancje warunkujące utrzymanie prawidłowego ekosystemu pochwy, takie jak inhibitory proteaz, bakteriocyny (laktocydynę, acidolinę, laktobinę), nadtlenek wodoru (H202) oraz współzawodniczą o składniki dopełniacza i działają immunomodulująco [1–3].

W związku z powyższym poza działaniem miejscowym w obrębie pochwy/sromu probiotyki wykazują również korzystne efekty ogólnoustrojowe.

W nowoczesnej praktyce ginekologiczno-położniczej zyskują na znaczeniu tzw. indywidualizowane strategie probiotyczne. Nie ma już miejsca na zalecenia typu: „Proszę zastosować jakikolwiek probiotyk”. To położnik/ginekolog, a nie farmaceuta czy internet powinien decydować o wyborze preparatu. Należy zalecać pacjentkom stosowanie preparatów spełniających dokładnie zdefiniowane m.in. przez WHO (World Health Organization) i FAO (Food and Agriculture Organization of the United Nations) kryteria, spośród których najważniejsze to skuteczność udowodniona w badaniach o wysokim stopniu wiarygodności. W każdym przypadku szyta na miarę strategia probiotyczna musi mieć dokładnie sprecyzowany cel kliniczny, do realizacji którego należy dobierać preparaty o optymalnym składzie, określoną drogę podawania probiotyków i czas ich stosowania.

Według obecnego stanu wiedzy cele kliniczne odpowiednio dobranej strategii probiotycznej mogą być następujące:

• wspomaganie terapii, utrwalenie jej wyników lub/i za-pobieganie nawrotom vulvovaginitis o różnej etiologii,
• profilaktyka takich powikłań ciąży, jak poród przedwczesny czy zaburzenia tolerancji glukozy/zespołu metabolicznego.

Obecnie w Polsce dostępne są różne preparaty probiotyczne zawierające ponad 20 szczepów rodzaju Lactobacillus, spośród których nie wszystkie spełniają kryteria WHO/FAO. Preparaty te różnią się m.in. liczbą szczepów (1–6), liczbą żywych kolonii bakterii (w niektórych preparatach brak danych), rodzajem (lizat, martwe bakterie lub liofilizat), pochodzeniem szczepu (kraj, dopasowanie do populacji docelowej, miejsce izolacji, np. pochwa albo produkty mleczarskie), potwierdzeniem skuteczności badaniami klinicznymi na populacji kobiet polskich, statusem (lek, środek spożywczy specjalnego przeznaczenia żywieniowego, suplement). 

Grupa ekspertów FAO/WHO w swoim stanowisku stwierdza: „Istnieją dowody, że określone szczepy probiotyków są bezpieczne do stosowania u ludzi i że ich stosowanie niesie korzyści dla zdrowia gospodarza, jednak korzyści te nie mogą być ekstrapolowane na inne szczepy bez przeprowadzenia odpowiednich badań” [4].

Przy wyborze probiotyku należy zwracać szczególną uwagę na:

• identyfikację szczepu (trójczłonowa nazwa),
• ludzkie pochodzenie (czasem mleczarskie, czasem nawet glebowe), 
• izolację z miejsca, gdzie docelowo ma działać probiotyk,
• dostosowanie do flory populacji docelowej,
• formę – żywe szczepy lub lizat/liofilizat [ważne jest podanie przez producenta CFU (colony-forming unit)],
• badania kliniczne – dowody na skuteczność, najlepiej pozyskiwane w populacji polskiej,
• dostosowanie drogi podania do oczekiwanego efektu klinicznego,
• pochodzenie z populacji docelowej.

Brak zrozumienia złożonej roli probiozy w homeostazie ciąży

Poprzez swoje działania zarówno miejscowe, jak i ogólnoustrojowe probiotyki dysponują potencjałem profilaktycznym w odniesieniu do szeregu groźnych powikłań ciąży.

Przedmiotem wzrastającej liczby badań jest związek pomiędzy stosowaniem probiotyków a redukcją ryzyka porodu przedwczesnego [5, 6]. Donders i wsp. stwierdzili, że pacjentki, u których w I trymestrze ciąży nie stwierdzono obecności bakterii Lactobacillus w pochwie, są narażone na sześciokrotnie większe ryzyko przedwczesnego zakończenia ciąży [7]. Reid i wsp. w 2003 r. po raz pierwszy przedstawili potencjalny mechanizm, w którym szczepy Lactobacillus poprzez hamowanie rozwoju bacterial vaginosis (BV) mogą powodować zmniejszenie ryzyka przedwczesnego odpływania płynu owodniowego oraz porodu przedwczesnego [5]. Hoyme i Saling w 2004 r. stwierdzili korzystny wpływ samooceny pH pochwy przez pacjentkę i wczesnego dopochwowego stosowania bakterii z rodzaju Lactobacillus acidophilus na zmniejszenie ryzyka porodu przedwczesnego. Stwierdzono, że doustne podawanie probiotycznego szczepu Lactobacillus jest skuteczną metodą zapobiegania i leczenia infekcji pochwy podczas ciąży i wpływa na zmniejszenie ryzyka porodu przedwczesnego. Zaobserwowano, że podawanie jogurtu zawierającego bakterie probiotyczne u pacjentek z podwyższonym ryzykiem porodu przedwczesnego zapobiega nawrotom BV [3, 5, 8, 9]. 

Głównymi patogenami powodującymi infekcje dróg rodnych w trakcie ciąży są Escherichia coli i Streptococcus agalactiae. Badania in vitro wskazują, że dobroczynne działanie probiotyków nie polega wyłącznie na produkcji specyficznych bakteriocyn działających bakteriobójczo w stosunku do E. coli i S. agalactiae, ale również na hamowaniu przylegania tych patogenów do nabłonka dróg moczowo-płciowych [1]. Inne prace wskazują, że włączenie do diety probiotyku w 81% zmniejsza ryzyko infekcji genitalnych u ciężarnych [10].

Probiotyki mogą zmniejszać ryzyko porodu przedwczesnego w następujących mechanizmach:

• poprzez produkcję kwasu mlekowego Lactobacillus spp. hamują wzrost drobnoustrojów chorobotwórczych, a dzięki właściwości tworzenia biofilmu na nabłonku pochwy wpływają na utrzymanie fizjologicznej mikroflory pochwy, 
• Lactobacillus spp. uwalniając białka wiążące kolagen, uniemożliwiają kolonizację nabłonka pochwy mikroorganizmom patogennym, ponadto poprzez produkcję nadtlenku wodoru i bakteriocyn hamują rozwój tychże organizmów, 
• Lactobacillus spp. poprzez modulację stężenia interleukiny 10 (IL-10) oraz transformującego czynnika wzrostu beta (transforming growth factor β – TGF-β )
• wpływają na stężenia syntazy NO oraz hamują degradujące kolagen działanie metaloproteinaz MMP-2 oraz MMP-9, 
• doustna podaż probiotyku zwiększa stężenie wydzielniczej immunoglobuliny A (IgA) i wpływa na produkcję skoniugowanego kwasu linolowego, który może hamować syntezę prostaglandyn (PGE) [5, 11].

Pierwsze badania nad wpływem suplementacji probiotycznej na matczyny metabolizm glukozy zostały przeprowadzone przez badaczy fińskich. W badaniu z randomizacją analizowano wpływ poradnictwa dietetycznego połączonego ze stosowaniem probiotyków na wystąpienie cukrzycy ciążowej u pacjentek ze wskaźnikiem masy ciała (body mass index – BMI) do 25. Odnotowano 64-procentowy, znamienny statystycznie spadek ryzyka wystąpienia cukrzycy ciążowej w porównaniu z grupą kontrolną. Uzyskano również znamienne zmniejszenie poziomu glukozy we krwi, redukcję poziomu insuliny i wzrost insulinowrażliwości w porównaniu z grupą kontrolną. W tej samej grupie badawczej odnotowano spadek poziomu cholesterolu oraz poprawę profilu lipidowego po porodzie. U położnic z tej grupy zaobserwowano mniejszy obwód talii w porównaniu do grupy kontrolnej. Przeprowadzono długotrwałą obserwację potomstwa matek otrzymujących szczep z rodzaju Lactobacillus w ostatnim miesiącu ciąży. Zaobserwowano spadek występowania otyłości u dzieci w okresie 4-letnim [1].

Ostatnio opublikowane wyniki badań potwierdziły pozytywny wpływ stosowania probiotyków w ciąży na wskaźniki metaboliczne cukrzycy ciążowej [12, 13].

Zaparcia są powszechnym problemem występującym podczas ciąży. Wykazano poprawę rytmu wypróżnień u ciężarnych przyjmujących preparat złożony z różnych szczepów probiotycznych [1].

Zły dobór szczepów probiotycznych

Grupa ekspertów powołana przez WHO i FAO określiła restrykcyjne kryteria dotyczące drobnoustrojów, które mogą być uznane za probiotyki. Zgodnie z ich wytycznymi konieczne jest szczegółowe taksonomiczne określenie drobnoustroju zawartego w preparacie probiotycznym [14].

Skuteczność stosowanych w tego typu preparatach szczepów Lactobacillus spp. zależy od wielu złożonych mechanizmów, spośród których do najważniejszych można zaliczyć zdolność przylegania do nabłonka pochwy, obniżania pH pochwy, produkcję nadtlenku wodoru, bakteriocyn, deaminazy argininowej, biosurfaktantu i cytokin o działaniu przeciwzapalnym, zmniejszanie syntezy tlenku azotu oraz oporności na spermicydy. Istotnym zagadnieniem związanym z produkcją preparatu dopochwowego jest wybór odpowiednich szczepów bakteryjnych i skojarzenie ich we właściwych proporcjach [15].

Jak wynika z badań przeprowadzonych przez Antonio i wsp. [2009], bakterie probiotyczne Lactobacillus „obcego szczepu” nie są w stanie kolonizować nabłonka pochwy na stałe i po zaprzestaniu ich stosowania są z organizmu usuwane. W tym kontekście szczególnego znaczenia nabierają wyniki próby Strus i wsp. [15], którzy zbadali biocenozę pochwy Polek. Najczęściej spotykane w pochwie Polek bakterie rodzaju Lactobacillus to:

• kompleks L. acidophilus (35%), w tym L. gasseri, 
• L. fermentum (30%), 
• L. plantarum (30%),
• L. delbrueckii, 
• L. rhamnosus (5%).

Stosowanie wyłącznie probiotyków dopochwowych

Nowoczesna strategia probiotyczna w ginekologii i położnictwie obejmuje stosowanie zarówno dopochwowej, jak i doustnej drogi podawania [16, 17]. Zaletą probiotyku podanego dopochwowo jest szybkie miejscowe działanie. Podanie dopochwowe powoduje niezwłoczną kolonizację bakteryjną już po 3 dniach. Na niewielką powierzchnię nabłonka pochwy jednorazowo podawana jest duża liczba silnie adherujących bakterii probiotycznych. W trakcie stosowania dopochwowego produktu probiotycznego zawierającego 3 szczepy (L. fermentum 57 A, L. plantarum 57 B, L. gasseri 57 C) stwierdzono obecność tych szczepów w pochwie aż u 82% pacjentek [18].

Szczepy bakterii stosowane w preparatach probiotycznych do stosowania dopochwowego powinny (wg WHO/FAO) spełniać następujące kryteria:

• należeć do fizjologicznej flory bakteryjnej pochwy,
• mieć dokładnie określony gatunek oraz szczep,
• wykazywać powinowactwo do nabłonka pochwy,
• wykazywać działanie antagonistyczne w stosunku do bakterii patogennych,
• wykazywać oporność na antybiotyki swoistą dla danego gatunku [4, 14].

Z kolei zaletą zastosowania probiotycznego preparatu doustnego jest kolonizacja odbytu i pochwy, czyli podwójna osłona, która obejmuje zarówno układ pokarmowy (ważne zwłaszcza przy doustnej antybiotykoterapii i nawracających zakażeniach), jak i pochwę. Takie rozwiązanie zapewnia długotrwałe działanie i blokadę migracji patogenów z odbytu (szczególnie Candida spp.), co jest istotne zwłaszcza w zapobieganiu nawrotom infekcji. Podanie doustne opóźnia kolonizację pochwy, ale jednocześnie chroni przewód pokarmowy, który staje się rezerwuarem szczepów probiotycznych, które kolonizują pochwę, przechodząc z okolicy odbytu. Aplikowane doustnie szczepy bakteryjne identyfikowano w pochwie po ok. 14 dniach, a do normalizacji mikroflory dochodziło po 28–60 dniach [14, 17]. Zastosowanie doustnego produktu probiotycznego zawierającego 3 szczepy (L. fermentum 57 A, L. plantarum 57 B, L. gasseri 57 C) korzystnie wpływa na pH pochwy oraz wskaźnik Nugenta [19].

Cechy, którymi powinny charakteryzować się probiotyki doustne stosowane ze wskazań położniczo-ginekologicznych, są następujące:

• udowodniona kolonizacja zarówno pochwy, jak i układu pokarmowego,
• potwierdzona redukcja adhezji patogenów do
• nabłonka pochwy i jelit,
• odporność na działanie soku żołądkowego i soli żółci [4].

Szereg badań wskazuje na korzystny wpływ stosowania probiotyków doustnych w zakażeniach grzybiczych pochwy. Działanie to wiąże się ze zmniejszeniem penetracji drożdżaków z okolicy odbytu do pochwy. Dostępne badania sugerują, że stosowanie szczepów Lactobacillus spp. jednocześnie doustnie oraz dopochwowo powoduje zmniejszenie ryzyka nawracających zakażeń grzybiczych [3]. 

Badania kliniczne donoszą, że stosowanie probiotyków zarówno doustnie, jak i dopochwowo może być skuteczne w profilaktyce i wspomaganiu leczenia asymptomatycznej oraz objawowej BV [20–23].

Niestosowanie probiotyków podczas szerokospektralnej terapii antybiotykowej

U pacjentek leczonych antybiotykiem o szerokim spektrum działania stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia objawów klinicznych grzybicy pochwy/sromu, czemu towarzyszy spadek obecności bakterii produkujących kwas mlekowy w pochwie [24].

Nieuwzględnianie probiotyków w ramach profilaktyki nawrotów infekcji pochwy, sromu oraz dróg moczowych 

Nawrót BV to istotny klinicznie problem dotykający aż 30–40% pacjentek. Zmniejszenie liczby kolonii Lactobacillus spp. w pochwie jest związane ze zwiększeniem ryzyka nawrotu infekcji. Wykazano, że długoterminowe przyjmowanie probiotyków u pacjentek z nawracającymi zakażeniami zmniejsza ryzyko ponownego wystąpienia tej dysbakteriozy [17, 25].

Za pomocą kontrolowanego przy użyciu placebo badania z randomizacją wykazano u pacjentek z BV, że zastosowanie preparatu dopochwowego zawierającego żywe bakterie L. fermenturm 57 A, L. plantarum 57 B, L. gasseri 57 C skutkuje kolonizacją pochwy, przez co najmniej jeden z tych szczepów, czemu towarzyszyło znamienne obniżenie pH pochwy oraz spadek wartości skali Nugenta [18].

Podawanie probiotyku dopochwowego kobietom z BV równolegle z kuracją doustnym metronidazolem powoduje wysoce znamienny wzrost skuteczności terapii również w kontekście profilaktyki nawrotów [26].

Zastosowanie u kobiet z BV po kuracji dopochwowej klindamycyną szczepów probiotyków dopochwowych skutkuje znamiennym opóźnieniem nawrotu BV [27].

W badaniu Ya i wsp. zastosowanie u kobiet z nawracającą BV probiotyku dopochwowego, w schemacie 7 dni probiotyk/7 dni przerwy/7 dni probiotyk, spowodowało niespełna trzykrotny spadek ryzyka nawrotu BV w obserwacji 11-miesięcznej [28].

Stosowanie probiotyków jako terapii vulvovaginitis

Zastosowanie probiotyków w przypadkach zakażeń pochwy/sromu ma udowodnioną skuteczność w takich wskazaniach, jak wspomaganie leczenia, utrwalenie efektów leczenia oraz profilaktyka nawrotów.

Brak dowodów na skuteczność probiotyków jako wyłącznej terapii stanów zapalnych pochwy/sromu [29]. Niestety, tego typu nieprawdziwy przekaz reklamowy dociera do pacjentek w mediach, co nierzadko skutkuje opóźnieniem terapii antybiotykowej. 
Pomijanie probiozy jako elementu strategii terapeutycznej menopauzalnego zespołu urogenitalnego

Menopauzalny zespół urogenitalny (genitourinary syndrome of menopause – GSM) obejmuje, poza objawami menopauzalnej atrofii pochwy i sromu, również szereg dolegliwości z zakresu uroginekologii i seksuologii. Odczyn pH pochwy jest najlepszym markerem atrofii menopauzalnej tego narządu. Niedobór estrogenów jest ważnym czynnikiem sprawczym zaburzeń biocenozy pochwy ze względu na to, że estrogen powoduje uwalnianie glikogenu niezbędnego do produkcji kwasu mlekowego. Po menopauzie istotnie wzrasta odsetek kobiet bez obecności bakterii z rodzaju Lactobacillus w pochwie. To zjawisko ulega odwróceniu na skutek systemowej lub lokalnej estrogenoterapii. Stwierdzono wysoką skuteczność probiotyku w łagodzeniu objawów atrofii menopauzalnej pochwy i sromu [30]. 

W ostatnich latach ukazuje się coraz więcej doniesień wskazujących na rolę probiozy w profilatyce i leczeniu dolegliwości ze strony dolnego odcinka dróg moczowych u kobiet po menopauzie, szczególnie o charakterze nawracających infekcji [22, 31–33].

Wyniki najnowszych publikacji sugerują korzystny wpływ probiotyków (szczególnie L. plantarum) na wykładniki kliniczne zespołu metabolicznego w kobiet pomenopauzalnych [34].

Piśmiennictwo

1. Griffin C. Probiotics in obsterics and gynaecology Review article. Austr New Zealand J of Obstet Gynaecol 2015; 55: 201–209.
2. Peterek J. Ekosystem pochwy. Med Wieku Rozwojowego 2002; VI, 3 Supp. 1.
3. Famularo G., Pieluigi M., Coccia R. Microecology, bacterial vaginosis and probiotics: perspectives for bacteriotherapy. Med Hypoth 2001; 56: 421–30.
4. Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. London, Ontario, Canada 2002; 1–11.
5. Reid G., Bocking A. The potential for probiotics to prevent bacterial vaginosis and preterm labor. Am J Obstet Gynecol 2003; 189: 1202–8.
6. Nishijima K., Shukunami K., Kotsuji F. Probiotics affects vaginal flora in pregnant women, suggesting the possibility of preventing preterm labor. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 447–8.
7. Donders G.G., Van Calsteren K., Bellen G. i wsp. Predictive value for preterm birth of abnormal vaginal flora, bacterial vaginosis and aerobic vaginitis during the first trimester of pregnancy. BJOG. 2009; 116 (10): 1315–24.
8. Hoyme U.B., Saling E. Efficient prematurity prevention is possible by pH self-measurement and immediate therapy of threatening ascending infection. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 115: 148–53.
9. Nachum Z., Colodner R., Salim R. i wsp. Probiotic yogurt for the prevention of bacterial vaginosis recurrence in pregnant women at risk for preterm labor. Am J Obstet Gynecol 2005; 193: S195.
10. Othman M., Alfirevic Z., Neilson J.P. Probiotics for preventing preterm labour (Review) Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD005941.
11. Reid G., Devillard E. Probiotics for mother and child. J Clin Gastroenterol. 2004; 38 (6 Suppl): S94–101. 
12. Kijmanawat A., Panburana P., Reutrakul S., Tangshewinsirikul C. Effects of probiotic supplements on insulin resistance in gestational diabetes mellitus: A double-blind randomized controlled trial. J Diabetes Investig. 2018; 20. 
13. Dallanora S., Medeiros de Souza Y., Deon R.G. i wsp. Do probiotics effectively ameliorate glycemic control during gestational diabetes? A systematic review. Arch Gynecol Obstet. 2018; 18. 
14. Joint FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutritional Properities of probiotics in Food Including Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria. Cordoba, Argentina, 1–4 October: 1–34.
15. Rekomendacje Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w sprawie stosowania preparatu Lactovaginal. Przegląd Menopauzalny 2004; 6: 13–14.
16. Strus M. Podstawy stosowania probiotyków dopochwowych w zakażeniach narządu moczowo-płciowego. Zakażenia 2005; 4: 40–43.
17.  Cribby S., Taylor M., Reid G. Vaginal microbiota and the use of probiotics. Interdiscip Perspect Infect Dis. 2008; 2008: 256 490.
18. Tomusiak A., Strus M., Heczko P.B. i wsp. Efficacy and safety of a vaginal medicinal product containing three strains of probiotic bacteria: a multicenter, randomized, double blind and placebo-controlled trial. Drug Design, Development and Therapy 2015; 9: 5345–54.
19. Strus M., Kochan P., Chełmicki Z. i wsp. Wpływ doustnego podawania trzech probiotycznych szczepów Lactobacillus na poprawę odczynu i składu mikroflory pochwy u kobiet w wieku reprodukcyjnym. Ginekologia po Dyplomie 2008; 2: 53–59.
20. Petricevic L., Domig K.J., Nierscher F.J. i wsp. Characterisation of the oral, vaginal and rectal Lactobacillus flora in healthy pregnant and postmenopausal women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012; 160: 93–9.
21. Reid G., Bauerman D., Heinemann C., Bruce A. Probiotic Lactobacillus dose required to restore and maintain a normal vaginal flora. FEMS Immunol Med Microbiol 2001; 32: 37–41.
22. Reid G., Bruce A.W., Fraser N. i wsp. Oral probiotics can resolve urogenital infections. FEMS Immunol Med Microbiol 2001; 30: 49–52.
23. Reid G., Jass J., Sebulsky M.T. i wsp. Potential uses of probiotics in clinical practice. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 658–72. 
24. Pirotta M., Gunn J., Chondros P. i wsp. Effect of lactobacillus in preventing post-antibiotic vulvovaginal candidiasis: a randomised controlled trial. BMJ. 2004; 329 (7465): 548. 
25. Petricevic L., Witt A. The role of Lactobacillus casei rhamnosus Lcr35 in restoring the normal vaginal flora after antibiotic treatment of bacterial vaginosis. BJOG. 2008; 115: 1369–74.
26. Anukam K., Osazuwa E., Ahonkhai I. i wsp. Augmentation of antimicrobial metronidazole therapy of bacterial vaginosis with oral probiotic Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14: randomized, double-blind, placebo controlled trial. Microbes Infect. 2006; 8 (6): 1450–4. 
27. Larsson P.G., Stray-Pedersen B., Ryttig K.R., Larsen S. Human lactobacilli as supplementation of clindamycin to patients with bacterial vaginosis reduce the recurrence rate; a 6-month, double-blind, randomized, placebo-controlled study. BMC Womens Health. 2008; 8: 3. 
28. Ya W., Reifer C., Miller L.E. Efficacy of vaginal probiotic capsules for recurrent bacterial vaginosis: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. m J Obstet Gynecol. 2010; 203 (2): 1–6. 
29. Falagas M., Betsi G.I., Athanasiou S. Probiotics for the treatment of women with bacterial vaginosis. Clin Microbiol Infect. 2007; 13 (7): 657–64.
30. Mitchell C.M., Srinivasan S., Plantinga A. i wsp. Associations between improvement in genitourinary symptoms of menopause and changes in the vaginal ecosystem. Menopause. 2018; 25 (5): 500–507. 
31. Beerepoot M., Geerlings S. Non-Antibiotic Prophylaxis for Urinary Tract Infections. Pathogens. 2016; 5 (2): E36. 
32. Reid G., Bruce A.W. Selection of Lactobacillus strains for urogenital probiotic applications. J Infect Dis 2001; 183: 77–80.
33. Hoesl C.E., Altwein J.E. The probiotic approach: an alternative treatment option in urology. Europ Urol 2005; 47: 288–296.
34. Barreto F.M., Colado Simão A.N., Morimoto H.K. i wsp. Beneficial effects of Lactobacillus plantarum on glycemia and homocysteine levels in postmenopausal women with metabolic syndrome. Nutrition. 2014; 30 (7–8): 939–42.