Leczenie zakażeń HSV-1 i HSV-2 u ciężarnych z zastosowaniem acyklowiru

Wirus opryszczki pospolitej (HSV – herpes simplex virus), należący do rodziny Herpesviridae, jest wysoce zakaźnym wirusem i może powodować szereg chorób – od łagodnego, nieskomplikowanego zakażenia śluzówkowo-skórnego do niebezpiecznych infekcji ośrodkowego układu nerwowego, które mogą zagrażać życiu [1, 2]. Wyróżniamy dwa rodzaje wirusa opryszczki: HSV-1 oraz HSV-2. Oba są przenoszone przez bezpośredni kontakt z zainfekowanymi wydzielinami. Zakażenie HSV-1 wiąże się głównie z owrzodzeniami na skórze twarzy oraz błonie śluzowej jamy ustnej. Do zarażenia najczęściej dochodzi drogą oralną w dzieciństwie, po zaniknięciu przeciwciał matczynych w pierwszym roku życia. HSV-2 jest przenoszony drogą płciową, co powoduje jedną z najczęstszych chorób narządów płciowych, dotykającą nastolatków i dorosłych [3–5]. W ostatnim czasie zauważono, że za opryszczkę narządów płciowych może być odpowiedzialny również wirus HSV-1 – nawet w 30–50% przypadków [6].
Istotnym problemem klinicznym są zakażenia kobiet ciężarnych i ryzyko wystąpienia opryszczki noworodkowej u dziecka. Podaje się, że 20–30% kobiet w ciąży jest nosicielkami wirusa HSV-2. Spośród kobiet, u których w przeszłości wystąpiła opryszczka narządów płciowych, w czasie ciąży dochodzi do ponownego wystąpienia objawów nawet w 75% przypadków [7–9]. Mimo że ryzyko zakażenia noworodka jest zdecydowanie mniejsze przy nawrocie choroby niż w przypadku wystąpienia pierwotnej infekcji u matki, to nawrotowa opryszczka narządów płciowych jest uważana za najczęstszą przyczynę opryszczki noworodkowej [10]. 

Epidemiologia

Z obecnie dostępnych danych wynika, że w 2012 r. w grupie poniżej 50. roku życia było nawet 3,7 mld osób zakażonych wirusem HSV-1. Największą liczbę zakażeń odnotowano w Afryce, gdzie liczba zakażonych osób stanowiła wówczas 87% populacji ogólnej. Najmniej zainfekowanych było w obu Amerykach (40–50%).
W samym 2012 r. liczba nowych zakażeń wyniosła 118 mln. Szacuje się, że w grupie wiekowej 15–49 lat aż połowa infekcji wirusem HSV-1 daje objawy na narządach płciowych [11].
Szacuje się, że ogólna częstość występowania HSV-2 wśród osób poniżej 50. roku życia na całym świecie wyniosła 11,3% w 2012 r. Częstość występowania była najwyższa w Afryce (31,5%), a następnie w obu Amerykach (14,4%). Łączna liczba osób zakażonych wirusem HSV-2 w wieku 15–49 lat na całym świecie w 2012 r. wynosiła 417 mln. Zarażonych było 267 mln kobiet oraz 150 mln mężczyzn. Podaje się, że każdego roku zainfekowaniu ulega ok. 20 mln osób, z czego 11,8 mln stanowią kobiety [12].
Według szacunków pośród kobiet w ciąży częstość występowania zakażenia wirusem HSV-1 wynosi 63%. Zdecydowanie mniej ciężarnych jest zarażonych wirusem HSV-2 – jest to ok. 22% z nich. U 2–3% kobiet dochodzi do zakażenia w czasie ciąży [13, 14].

Transmisja i patogeneza

Do pierwotnej infekcji wirusem HSV dochodzi przez kontakt błon śluzowych lub uszkodzonej skóry z wydzielinami, genitaliami lub owrzodzeniami osoby zakażonej. W czasie infekcji objawowej występuje największa zakaźność [15]. Wirus HSV zaraz po wniknięciu do organizmu rozpoczyna proces replikacji. Z komórek nabłonka wirus przemieszcza się do komórek nerwowych i jest transportowany do zwojów nerwowych. Wirus pozostaje w stanie utajonym przez całe życie gospodarza. 
Wiele zdarzeń powoduje jego reaktywację, np. stres, gorączka, światło ultrafioletowe czy uszkodzenia tkanek. Reaktywacja może wystąpić u osób zarówno z komórkową, jak i z humoralną odpornością na HSV [16]. U 20–50% zakażonych wirusem HSV-1 w ciągu roku od zakażenia dochodzi do ponownego pojawienia się objawów opryszczki narządów płciowych, a w przypadku wirusa HSV-2 jest to nawet 
70–90% [17]. 

Objawy kliniczne 

Klasyczna prezentacja kliniczna objawów pierwotnego zakażenia HSV narządów płciowych charakteryzuje się wystąpieniem grudek, pęcherzyków lub owrzodzeń na zewnętrznych narządach płciowych, w okolicy okołoodbytniczej lub na pośladkach ok. czwartego–siódmego dnia po ekspozycji. Tak charakterystyczne objawy występują tylko w 10–25% przypadków pierwotnych infekcji. Pacjenci mogą zgłaszać ból i świąd okolic intymnych, a nawet 80% kobiet skarży się na ból w trakcie oddawania moczu. U niektórych zakażonych pojawia się gorączka, bóle mięśni i głowy oraz ogólne osłabienie [18–20]. Mimo to opryszczka narządów płciowych często przebiega bezobjawowo, a zakażone osoby nieświadomie przyczyniają się do rozprzestrzeniania wirusa [21]. 

Zakażenie HSV u ciężarnych i noworodków

Zakażenia opryszczką narządów płciowych są powodowane przez wirus HSV-1 lub HSV-2, a większość z nich przebiega bezobjawowo [22]. Szacuje się, że seroprewalencja HSV-2 u kobiet w ciąży wynosi od 20 do 30%. Około 10% seronegatywnych kobiet HSV-2 żyje z partnerem seropozytywnym, a zatem jest narażone na nabycie opryszczki narządów płciowych podczas ciąży [23, 24]. 
Zakażenie u noworodków jest bardzo rzadkie, występuje w przypadku ok. 1 na 3200 porodów [25]. Może być nabyte w macicy (5%), w okresie okołoporodowym (85%) lub w okresie poporodowym (10%). W przypadku dwóch ostatnich dróg pozyskiwania zasięg choroby obejmuje: 

• SEM disease (skóra, zapalenie spojówek, tęczówki, rogówki i/lub błony śluzowej ust), 
• OUN, 
• postać uogólniona (transmisja do układu oddechowego, a także niszczenie wątroby oraz nadnerczy, DIC). 

Dzięki tej klasyfikacji możemy przewidzieć śmiertelność oraz chorobotwórczość związaną z zakażeniem neonatalnym [26].
Do 20. tygodnia ciąży efektem transmisji do płodu może być poronienie, małogłowie oraz jaskra [28]. Zakażenie HSV, które daje objawy w obszarze genitaliów w okresie okołoporodowym, jest istotnym wskazaniem do wykonania cięcia cesarskiego [29, 30]. 
Lekarze zaangażowani w opiekę nad noworodkami powinni rozważyć różnicowanie HSV u wszystkich chorych noworodków. Odpowiednie rozpoznanie i rozpoczęcie terapii przeciwwirusowej, a następnie długotrwałej supresji znacznie poprawiło wyniki tych niemowląt [27].

Leczenie ciężarnych z wykorzystaniem acyklowiru

U osób z pierwotnym zakażeniem HSV-1 i HSV-2, które daje objawy, należy wdrożyć leczenie farmakologiczne. Leki przeciwwirusowe zmniejszają ciężkość przebiegu procesu chorobowego u matki, lecz nie wykazano zmniejszenia ryzyka infekcji u płodu. Stosowanie farmakoterapii przeciwwirusowej w drugim i trzecim trymestrze nie powoduje wzmożonego ryzyka wystąpienia wad wrodzonych u noworodków. Obecnie nie ma dowodów na bezpieczeństwo stosowania leków przeciwwirusowych w pierwszym trymestrze. 
Gdy zakażenie objawia się bardzo silnie, należy pomyśleć o wprowadzeniu do leczenia acyklowiru w formie doustnej w dawce 200 mg pięć razy dziennie przez 7–10 dni. Acyklowir jest lekiem najlepiej udokumentowanym w zastosowaniu u ciężarnych [33]. Leczenie miejscowe jest dużo mniej skuteczne i nie jest zalecane [29–32]. Pacjenta z uogólnionym zakażeniem kierujemy do leczenia w oddziałach intensywnej opieki medycznej, gdzie stosujemy infuzję dożylną acyklowiru w dawce 5 mg/kg m.c., co osiem godzin przez pięć–siedem dni.
Przy zakażeniu nawrotowym leczymy pacjenta doustnie acyklowirem w dawce 400 mg trzy razy na dobę przez pięć dni [33].

Zakończenie

Pierwotne zakażenie HSV stanowi większe zagrożenie infekcją wertykalną niż zakażenie nawrotowe [33]. Zakażenia wirusem opryszczki pospolitej HSV-1 i HSV-2 są bardzo rozpowszechnione na całym świecie. Pacjent, który został zarażony, jest nosicielem wirusa przez całe życie. Nabycie HSV przez niemowlę w okresie okołoporodowym lub poporodowym może powodować groźną infekcję, szczególnie w przypadku rozsiewu lub zajęcia ośrodkowego układu nerwowego. Postępy diagnostyczne i terapeutyczne doprowadziły do zmniejszenia śmiertelności oraz poprawy wyników neurorozwojowych noworodków. Należy pamiętać, aby edukować pacjentów o wszystkich konsekwencjach zakażenia wirusem opryszczki pospolitej, ponieważ przez wielu z nich problem jest bagatelizowany. 

Piśmiennictwo

1. Whitley R. J., Roizman B. Herpes simplex virus infections. The Lancet 2001; 357 (9267): 1513–1518. Doi: 10.1016/s0140-6736(00)04 638-9. 
2. Whitley R.J., Kimberlin D.W. Herpes simplex encephalitis: children and adolescents. Semin Pediatr Infect Dis 2005; 16: 17–23. Pmid: 15 685 145
3. Sauerbrei A., Schmitt S., Scheper T. et al. Seroprevalence of herpes simplex virus type 1 and type 2 in Thuringia, Germany, 1999 to 2006. Euro Surveill 2011; 16 pii: 20 005. 
4. Pebody R.G., Andrews N., Brown D. et al. The seroepidemiology of herpes simplex virus type 1 and 2 in Europe. Sex Transm Infect 2004; 80: 185–191. Doi: 10.1136/ sti.2003.005 850.
5. Brugha R., Keersmaekers K., Renton A. et al. Genital herpes infection: a review. Int J Epidemiol 1997; 26: 698–709. Doi: 10.1093/ije/26.4698.
6. Roberts C.M., Pfister J.R., Spear S.J. Increasing proportion of herpes simplex virus type 1 as a cause of genital herpes infection in college students. Sex Transm Dis 2003; 30 (10): 797–800.
7. James, S.H., Kimberlin D.W. Neonatal Herpes Simplex Virus Infection. Clinics in Perinatology 2015; 42 (1): 47–59. Doi: 10.1016/j.clp.2014.10 005. 
8. Kucera P., Gerber S., Marques-Vidal P. et al. Seroepidemiology of herpes simplex virus type 1 and 2 in pregnant women in Switzerland: an obstetric clinic based study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012; 160 (1): 13–17. 
9. Sheffield J.S., Hill J.B., Hollier L.M. et al. Valacyclovir prophylaxis to prevent recurrent herpes at delivery: a randomized clinical trial. Obstet Gynecol 2006; 108 (1): 141–147.
10. Sauerbrei A., Wutzler P. Herpes simplex and varicella-zoster virus infections during pregnancy: current concepts of prevention, diagnosis and therapy. Part 1: herpes simplex virus infections. Med Microbiol Immunol 2007; 196: 89–94.
11. Looker K.J., Magaret A.S., May M.T. et al. Global and Regional Estimates of Prevalent and Incident Herpes Simplex Virus Type 1 Infections in 2012. PLoS ONE 2015; 10 (10): e0140765.
12. Looker K.J., Magaret A.S., Turner K.M.E. et al. Global Estimates of Prevalent and Incident Herpes Simplex Virus Type 2 Infections in 2012. PLoS ONE 2015; 10 (1): e114989.
13. Baker D.A. Consequences of herpes simplex virus in pregnancy and their prevention. Current Opinion in Infectious Diseases 2007; 20 (1): 73–76.
14. Stephenson-Famy A., Gardella C. Herpes Simplex Virus Infection During Pregnancy. Obstetrics and Gynecology Clinics of North America 2014; 41 (4): 601–614.
15. Whitley R.J. Herpes simplex virus. In: Howley R.M., Knipe D.M. (eds.). Fields’ virology, 4th edn. Lippincott Press (in press). New York 2001.
16. Kleymann, G. Novel agents and strategies to treat herpes simplex virus infections. Expert Opinion on Investigational Drugs 2003; 12 (2): 165–183. Doi: 10.1517/13 543 784.12.2165. 
17.  WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. Laboratory diagnosis of sexually transmitted infections, including human immunodeficiency virus, World Health Organization 2013.
18. Gupta R., Warren T., Wald A. Genital herpes. Lancet 2007; 370 (9605): 2127–2137. Doi: 10.1016/S0140- 6736(07)61 908-4.
19. Whitley R., Roizman B. Herpes simplex virus infections. Lancet 2001; 357 (9267): 1513–1518. Doi:10.1016/ S0140-6736(00)04 638-9. 
20. Laboratory diagnosis of sexually transmitted infections, including human immune deficiency virus. World Health Organization. Geneva 2013. http://www.who.int/reproductivehealth/publications/ rtis/9789241505840/en/ [accessed: 6 September 2016].
21. Kriebs J.M. Understanding herpes simplex virus: transmission, diagnosis, and considerations in pregnancy management. J Midwifery Womens Health 2008; 53: 202–208.
22. Pinninti, S.G., Kimberlin DW. Preventing Herpes Simplex Virus in the Newborn. Clinics in Perinatology 2014; 41 (4): 945–955. Doi: 10.1016/j.clp.2014.08 012. 
23. Kulhanjian J.A., Soroush V., Au D.S. et al. Identification of women at unsuspected risk of primary infection with herpes simplex virus type 2 during pregnancy. N Engl J Med 1992; 326 (14): 916–920.
24. Whitley R.J., Corey L., Arvin A. et al. Changing presentation of herpes simplex virus infection in neonates. J Infect Dis 1988; 158 (1): 109–116.
25. Brown Z.A., Wald A., Morrow R.A. et al. Effect of serologic status and cesarean de- livery on transmission rates of herpes simplex virus from mother to infant. JAMA 2003; 289 (2): 203–209.
26. Whitley R., Arvin A., Prober C. et al. A controlled trial compar- ing vidarabine with acyclovir in neonatal herpes simplex virus infection. Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. N Engl J Med 1991; 324: 444–449.
27. Pinninti, S.G., Kimberlin D.W. Neonatal herpes simplex virus infections. Seminars in Perinatology 2018; 42 (3): 168–175. Doi: 10.1053/j.semperi.2018.02 004. 
28. James S.H., Sheffield J.S., Kimberlin D.W. Mother-to-Child Transmission of Herpes Simplex Virus. J Pediatric Infect Dis Soc 2014; 3: 19–23.
29. Patel R., Green J., Clarke E. et al. 2014 UK national guideline for the management of anogenital herpes. Int J STD AIDS 2015; 26 (11): 763–776.
30. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego, dotyczące zakażeń wirusem opryszczki zwykłej u kobiet ciężarnych. Ginekol Pol 2007; 11: 899–900.
31. Kimberlin D.W., Whitley R.J., Wan W. et al. Oral acyclovir suppression and neurodevelopment after neonatal herpes. N Engl J Med 2011; 6 (365): 1284–1292.
32.  James S.H., Kimberlin D.W. Neonatal herpes simplex virus infection: epidemiology and treatment. Clin Perinatol 2015; 42: 47–59.
33. Karowicz-Bilińska A. et al. Management of Herpes Simplex Virus infection in obstetrics. Recommendations of the Polish Gynecological Society. Ginekol Pol 2015; 86 (9): 715–717.