Konflikt serologiczny i będąca jego następstwem choroba hemolityczna płodu i/lub noworodka stanowią doskonały przykład tego, jak wielki postęp dokonał się w zakresie diagnostyki i terapii tej patologii na przestrzeni ostatnich lat. Częste jeszcze nie tak dawno zjawisko dzisiaj spotykamy coraz rzadziej. Trend taki zawdzięczamy przede wszystkim stosowanej powszechnie od ponad 30 lat profilaktyce immunizacji antygenem D z układu Rh, odpowiedzialnej za najczęstszą postać konfliktu serologicznego matczyno-płodowego. Tak dobre rezultaty osiągamy także dzięki coraz szerszemu stosowaniu tzw. immunoprofilaktyki śródciążowej, która – co warto podkreślić – od ponad trzech lat jest w naszym kraju obligatoryjna i refundowana przez Narodowy Fundusz Zdrowia.
POLECAMY
Definicja i patomechanizm
Konflikt serologiczny matczyno-płodowy to patologia, w której na skutek niezgodności antygenowej w zakresie antygenów krwinek czerwonych pomiędzy matką a płodem w organizmie kobiety ciężarnej dochodzi do produkcji przeciwciał odpornościowych skierowanych przeciwko antygenom płodowym. Konsekwencją tego jest choroba hemolityczna płodu i/lub noworodka, której głównym objawem jest ciężka niedokrwistość hemolityczna, która z kolei może wywoływać stan przewlekłego niedotlenienia wewnątrzmacicznego prowadzący do uszkodzenia tkanek i narządów płodu, obrzęk uogólniony, a ostatecznie także zgon płodu.
Do immunizacji, czyli uczulenia matki na antygeny płodowe, dochodzi zazwyczaj w efekcie zetknięcia się obcoantygenowej krwi płodu z układem immunologicznym ciężarnej. Co prawda łożysko ludzkie stanowi barierę, która teoretycznie zapobiega takiej sytuacji, jednak w praktyce może do tego dochodzić – zwłaszcza wówczas, kiedy ma miejsce naruszenie ciągłości kosmówki czy też łożyska (poród, poronienie, operacja ciąży ektopowej, inwazyjne zabiegi wewnątrzmaciczne, krwawienia, urazy). Do immunizacji może dojść także w mechanizmie pozaciążowym, np. w efekcie przetoczenia niezgodnej grupowo krwi czy wielokrotnego używania zanieczyszczonego sprzętu do iniekcji.
W momencie rozpoznania obcych antygenów krwinek czerwonych dochodzi do wyzwolenia w organizmie ciężarnej pierwotnej odpowiedzi immunologicznej polegającej na produkcji przeciwciał w klasie IgM, które nie przechodzą przez łożysko, przez co nie stanowią zagrożenia dla płodu. Dopiero ponowny kontakt z antygenem, co przeważnie ma miejsce już w kolejnej ciąży, prowadzi do uruchomienia mechanizmu pamięci immunologicznej i produkcji przeciwciał odpornościowych klasy IgG, które przechodzą przez łożysko na drodze transportu aktywnego, łączą się z antygenem, opłaszczając erytrocyty i wywołując opisaną powyżej kaskadę zdarzeń.
Diagnostyka
Z całą mocą należy podkreślić, że konflikt serologiczny może wystąpić w każdej ciąży, niezależnie od grupy krwi partnerów. Najczęściej dochodzi do niego w wyniku immunizacji antygenem D z układu Rh,
ale może on być także efektem immunizacji innymi antygenami układu czerwonokrwinkowego, np. antygenami C, c, E z układu Rh, antygenem K z układu Kell albo antygenami takich układów, jak Kidd, Duffy i wiele innych. Dlatego też badanie diagnostyczne w kierunku obecności przeciwciał odpornościowych do antygenów krwinek czerwonych (pośredni test antyglobulinowy, odczyn Coombsa) musi być wykonane u każdej ciężarnej już na początku ciąży. Jest to badanie obowiązkowe.
Jeżeli ciężarna jest Rh-dodatnia, kończymy diagnostykę w przypadku uzyskania wyniku negatywnego. U kobiet Rh-ujemnych wykonujemy kolejne badania w każdym trymestrze ciąży. W przypadku stwierdzenia obecności przeciwciał należy doprowadzić do ich identyfikacji, a także oznaczenia miana – należy jednak zaznaczyć, że miano przeciwciał bardzo słabo koreluje ze stopniem niedokrwistości u płodu, zwłaszcza w kolejnych ciążach konfliktowych. U pacjentek z wysokim mianem przeciwciał (za wysokie miana przeciwciał uznaje się wszystkie jego wartości przekraczające 1:16) lub też w przypadku wywiadu obciążonego występowaniem ciężkich postaci choroby hemolitycznej należy jak najszybciej ocenić, czy w aktualnej ciąży doszło do rozwoju choroby hemolitycznej, i zbadać jej ewentualne nasilenie.
Jeszcze kilkanaście lat temu diagnostyka nasilenia choroby hemolitycznej płodu opierała się na metodach inwazyjnych polegających na wykonywaniu amniopunkcji i badaniu próbki płynu owodniowego na zawartość bilirubinoidów bądź też – w miarę rozwoju ultrasonografii – nakłuwaniu naczyń pępowinowych i bezpośrednim oznaczaniu morfologii krwi płodu.
Obecnie dysponujemy bardzo dobrą nieinwazyjną metodą diagnostyczną, polegającą na ocenie przepływów naczyniowych metodą Dopplera. Oceniamy maksymalną prędkość skurczową (PSV) w tętnicy środkowej mózgu (MCA). Jej wartości doskonale korelują z rzeczywistym nasileniem choroby hemolitycznej. Aby wyeliminować wpływ wieku ciążowego na uzyskiwane wartości MCA-PSV, wyznaczamy tzw. wielokrotność mediany – MoM. Wartości od 1,5 MoM wzwyż świadczą z bardzo dużym prawdopodobieństwem o obecności ciężkiej postaci choroby hemolitycznej płodu.
Badania przepływów naczyniowych należy rozpoczynać od 18. tygodnia ciąży. Jeżeli wyniki badań świadczą o braku ciężkiej choroby hemolitycznej, należy – w zależności od aktualnej sytuacji – powtarzać je z częstotliwością od jednego do trzech–czterech tygodni. Niezwykle ważne jest to, aby badania dopplerowskie wykonywać zgodnie z ustalonymi zasadami, dzięki czemu są one wysoce wiarygodne i powtarzalne.
Terapia
W przypadku nieprawidłowych wartości MCA-PSV świadczących o ciężkiej chorobie hemolitycznej płodu niezbędne jest wdrożenie terapii wewnątrzmacicznej polegającej na przetaczaniu krwi do krążenia płodowo-łożyskowego. Najczęściej krew egzogenną podaje się do żyły pępowinowej, rzadziej do naczyń wewnątrzpłodowych, a w wyjątkowych przypadkach dosercowo. Obecnie rzadko stosuje się transfuzje dootrzewnowe – poza sytuacjami, gdy naczynia płodowo-łożyskowe są niedostępne – chociażby ze względu na zbyt niski wiek ciążowy.
Etap diagnostyczny należy pominąć w sytuacji stwierdzenia w badaniu USG obrazu obrzęku uogólnionego płodu na tle immunologicznym – jest to stan zagrożenia życia płodu wymagający natychmiastowego leczenia.
Transfuzje wewnątrzmaciczne nie są transfuzjami wymiennymi i polegają jedynie na podawaniu uzupełniających porcji krwi, co ma na celu poprawę parametrów hematologicznych płodu. Do przetoczeń stosuje się koncentrat krwinek czerwonych poddany uprzednio napromieniowaniu (profilaktyka reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi) oraz filtracji (w celu zapobieżenia transmisji zanieczyszczeń, także biologicznych). Zastosowane do transfuzji krwinki muszą być pozbawione antygenu docelowego dla przeciwciał produkowanych przez kobietę ciężarną, dzięki temu nie są one wrażliwe na działanie tychże przeciwciał.
Objętość przetaczanej krwi jest uzależniona od wieku ciążowego, stopnia niedokrwistości, parametrów hematologicznych stosowanego koncentratu krwinek czerwonych oraz stanu płodu podczas zabiegu. Odstępy pomiędzy kolejnymi transfuzjami zależą głównie od aktualnego nasilenia choroby hemolitycznej i stężenia hemoglobiny w końcowej fazie ostatniego zabiegu.
Leczenie wewnątrzmaciczne prowadzi się zazwyczaj nie dłużej niż do 34. tygodnia ciąży (wyjątkiem może być obecność obrzęku uogólnionego płodu). Ciążę należy zakończyć w ciągu dwóch tygodni od ostatniej transfuzji, o ile to możliwe, drogami i siłami natury (cięcie cesarskie wyłącznie w obecności innych wskazań). Po porodzie noworodek może wymagać – pomimo zastosowanej terapii prenatalnej – dalszego leczenia (transfuzje wymienne, fototerapia, transfuzje uzupełniające, przetaczanie albumin).
Profilaktyka
Zagadnieniem o kluczowym znaczeniu dla zmniejszenia częstości występowania konfliktu serologicznego jest profilaktyka – zarówno nieswoista, jak i swoista.
Profilaktyka nieswoista polega na przestrzeganiu zasad transfuzjologii, unikaniu zbędnych kontaktów z krwią oraz używaniu wyłącznie jednorazowego sprzętu do iniekcji – tego typu proste działania przyczyniają się do zapobiegania wszystkim postaciom konfliktu serologicznego.
Najważniejszą rolę odgrywa jednak profilaktyka swoista, zwana również immunoprofilaktyką, polegająca na stosowaniu w określonych sytuacjach immunoglobuliny anty-D. Postępowanie takie przyczyniło się na przestrzeni ostatnich dziesięcioleci do walnego obniżenia częstości występowania najbardziej rozpowszechnionego konfliktu serologicznego, czyli tego, którego istotą jest immunizacja antygenem RhD.
Tradycyjna immunoprofilaktyka (tzw. pociążowa) polega na stosowaniu immunoglobuliny anty-D po zakończeniu ciąży – po porodzie, po poronieniu, po operacji ciąży ektopowej, a więc w tych sytuacjach, w których istnieje zwiększone ryzyko przecieku płodowo-matczynego. Optymalnie należy ją przeprowadzić w ciągu 72 godzin od zaistniałego lub prawdopodobnego przecieku płodowo-matczynego, ale w sytuacji gdy nie byłoby to możliwe (np. z powodu braku preparatu immunoglobuliny), należy wykonać to jak najszybciej, w terminie nawet do 10 dni. Podawanie immunoglobuliny po tym czasie nie jest już efektywne, wobec czego nie znajduje uzasadnienia.
Dawka immunoglobuliny jest uzależniona głównie od wielkości spodziewanego przecieku płodowo-matczynego, co z kolei w głównej mierze jest funkcją wieku ciążowego, do którego dostosowane są praktykowane w Polsce tzw. dawki standardowe, zawierające się w przedziale pomiędzy 50 a 450 mcg immunoglobuliny anty-D. Bardziej efektywne działanie profilaktyczne można osiągnąć poprzez stosowanie dawek dobieranych indywidualnie, uwzględniających rzeczywistą wielkość przecieku płodowo-matczynego, ale postępowanie takie wymagałoby każdorazowej oceny wielkości tego przecieku (można uzyskać to metodą Kleihauera-Betkego lub z zastosowaniem cytometrii przepływowej).
Profilaktykę pociążową należy zastosować u wszystkich kobiet RhD-ujemnych, które wydały na świat dziecko RhD-dodatnie (lub jeśli status RhD jest nieznany, np. ze względu na zbyt niski wiek ciążowy). Warunkiem bezwzględnym jest jednak jeszcze brak przeciwciał odpornościowych w organizmie matki, czego dowodem jest ujemny wynik pośredniego testu antyglobulinowego (odczyn Coombsa).
Doskonałym uzupełnieniem tradycyjnej profilaktyki pociążowej jest tzw. profilaktyka śródciążowa polegająca na stosowaniu immunoglobuliny anty-D u wszystkich ciężarnych kobiet RhD-ujemnych z negatywnym wynikiem pośredniego testu antyglobulinowego w okresie pomiędzy 28. a 30. tygodniem ciąży. Postępowanie takie zapobiega wystąpieniu immunizacji jeszcze podczas ciąży, w jej końcowych tygodniach. U niektórych kobiet może dochodzić w przebiegu ciąży (zwłaszcza w jej trzecim trymestrze) do niewielkich przecieków płodowo-matczynych, które niekiedy mogą wywołać immunizację. Niestety, nie jesteśmy w stanie stwierdzić, u których kobiet, ani też kiedy do tego dojdzie, stąd konieczność objęcia profilaktyką wszystkich kobiet spełniających wymienione uprzednio kryteria.
Dawka immunoglobuliny stosowana w ramach profilaktyki śródciążowej wynosi 300 mcg. Obecnie konieczność takiego postępowania jest ujęta w Organizacyjnym Standardzie Opieki Okołoporodowej i jest w Polsce refundowana przez NFZ. Na rynku jest również dostępny preparat komercyjny, wydawany na wystawianą przez lekarza pełnopłatną receptę – z tej opcji mogą skorzystać wszystkie te ciężarne, którym refundacja nie przysługuje. Warto podkreślić, że z konieczności zastosowania profilaktyki śródciążowej mogą być zwolnione te ciężarne, u których na podstawie badań wolnego DNA płodowego stwierdzono ujemny status RhD płodu.
Należy bezwzględnie pamiętać, że zastosowanie immunoprofilaktyki śródciążowej nie zwalnia nas z jej powtórzenia po zakończeniu ciąży – preparat podajemy w dawce standardowej tym wszystkim kobietom RhD-ujemnym, które urodziły dziecko RhD-dodatnie, ale już bez wykonywania pośredniego testu antyglobulinowego, którego wynik może być fałszywie dodatni właśnie ze względu na uprzednie podanie immunoglobuliny w okresie ciąży.
Szczegółowe zasady stosowania immunoglobuliny anty-D w ramach profilaktyki immunizacji matczyno-płodowej określa stosowne Zalecenie Konsultantów Krajowych w dziedzinie Położnictwa i Ginekologii, Transfuzjologii Klinicznej oraz Perinatologii, pochodzące z roku 2015.
SCHEMAT DIAGNOSTYCZNO-TERAPEUTYCZNY
- Badanie w kierunku obecności przeciwciał odpornościowych do antygenów krwinek czerwonych (PTA) u wszystkich ciężarnych.
- Identyfikacja przeciwciał oraz ocena ich miana u kobiet z dodatnim wynikiem PTA.
- Badanie przepływów dopplerowskich w tętnicy środkowej mózgu (MCA-PSV MoM) u ciężarnych z wysokim mianem przeciwciał lub wywiadem położniczym obciążonym ciężką immunizacją (od 18. tygodnia ciąży).
- Leczenie wewnątrzmaciczne (dopłodowe transfuzje krwi) w przypadku MCA-PSV MoM ≥ 1,5 lub występowania obrzęku uogólnionego.
