Dla prawidłowej interpretacji wyników oznaczeń stężenia TSH i hormonów tarczycy w ciąży kluczowa jest świadomość charakterystycznych zmian w funkcjonowaniu osi podwzgórze–przysadka–tarczyca, obwodowej konwersji hormonów tarczycy oraz gospodarki jodem typowych nawet dla fizjologicznie przebiegającej ciąży. Już w pierwszym trymestrze ciąży obserwuje się znaczący wzrost poziomu estrogenów, a co za tym idzie – kilkakrotny wzrost stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (TBG, ang, thyroxine-binding globulin). Na skutek zwiększenia wiązania wolnych hormonów tarczycy przez białka dochodzi do przejściowego spadku ich biodostępności. W warunkach pełnego zdrowia tarczyca odpowiada na to zjawisko nasileniem produkcji hormonów i ustaleniem nowej równowagi hormonalnej.
POLECAMY
Czynnikiem modyfikującym funkcję tarczycy jest także produkowana już we wczesnej ciąży gonadotropina kosmówkowa (β-HCG, ang. human chorionic gonadotropin), której szczyt wydzielania przypada ok. 10. tydzień ciąży. Wykazuje ona słabe działanie tyreotropowe ze względu na podobieństwo strukturalne do TSH (hormony posiadają jednakową podjednostkę α). Uważa się, iż to β-HCG z uwagi na swoje bardzo wysokie stężenia w pierwszym trymestrze ciąży przejmuje rolę głównego czynnika regulującego i stymulującego produkcję hormonów tarczycy. Jest to ewolucyjnie korzystne, zapewnia bowiem zaopatrzenie rozwijającego się płodu w odpowiednie stężenie hormonów tarczycy, co ma kluczowy wpływ na rozwój fizyczny i intelektualny dziecka. Tarczyca płodu zaczyna produkować hormony tarczycy dopiero w drugim trymestrze. Zatem w okresie najbardziej dynamicznego rozwoju układu nerwowego płodu w pierwszym trymestrze ciąży zaopatrzenie rozwijającego się płodu w hormony tarczycy zależy wyłącznie od ich prawidłowego dowozu ze strony matki.
Z uwagi na dużą częstość występowania chorób tarczycy u kobiet w wieku rozrodczym oraz negatywny wpływ zaburzeń funkcji tarczycy (zwłaszcza niedoczynności) na przebieg samej ciąży oraz rozwój płodu uzasadnione wydaje się wprowadzenie oznaczenia stężenia TSH do panelu badań biochemicznych rutynowo wykonywanych u wszystkich kobiet we wczesnej ciąży oraz planujących ciążę.
Oddziaływanie to jest skuteczne w sytuacji, gdy mamy do czynienia z zachowaną rezerwą funkcjonalną tarczycy, natomiast u pacjentek z chorobą tarczycy (np. autoimmunizacyjnym zapaleniem tarczycy, w stanie po tyreoidektomii, z wadą rozwojową tarczycy) pobudzenie tarczycy przez β-HCG może być niewystarczające, a biochemicznie i klinicznie obserwuje się niedobór hormonów tarczycy [1]. Z drugiej strony na skutek nadmiernego pobudzenia gruczołu tarczowego nawet u 20% pacjentek w pierwszym trymestrze ciąży obserwuje się niewielkie obniżenie wartości TSH, któremu najczęściej nie towarzyszy wzrost stężenia wolnych hormonów tarczycy. Zjawisko to uznaje się za fizjologiczne i zdecydowanie nie wymaga ono stosowania leków przeciwtarczycowych [2].
Przesiewowa ocena czynności tarczycy u kobiet ciężarnych
Przesiewowa ocena czynności tarczycy u kobiet ciężarnych czy planujących ciążę polega zwykle na oznaczeniu stężenia TSH. Dopiero stwierdzenie nieprawidłowych wartości TSH winno skutkować poszerzeniem diagnostyki o wolne hormony tarczycy. W przypadku gdy stężenie wolnych hormonów tarczycy jest nieprawidłowe, wymaga to poszerzenia diagnostyki. W tej sytuacji szczególnie pomocne może być oznaczenie stężenia przeciwciał przeciwtarczycowych (przeciwko peroksydazie tarczycowej – aTPO, przeciwko tyreoglobulinie – aTg, przeciwko receptorowi dla TSH – anty-TSH-R) oraz USG tarczycy celem różnicowania pomiędzy tyreotoksykozą ciężarnych a nadczynnością tarczycy na podłożu patologii tarczycy. Badanie USG pozwala na stwierdzenie cech autoimmunizacyjnej choroby tarczycy, określenie obecności i charakterystykę zmian ogniskowych oraz ustalenie wskazania do biopsji. Badanie metodą Dopplera może być pomocne we wstępnym różnicowaniu przewlekłego autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy oraz choroby Gravesa i Basedowa (ryc. 1).
Ryc. 1. Wstępne różnicowanie prawidłowej tarczycy, autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy i choroby Gravesa i Basedowa
z wykorzystaniem badania Color Doppler.
A – prawidłowe unaczynienie (płat prawy, projekcja poprzeczna).
B – bardzo skąpe unaczynienie w przebiegu niedoczynności tarczycy na podłożu przewlekłego autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy (płat prawy, projekcja poprzeczna).
C – znacznie wzmożone unaczynienie miąższu tarczycy u pacjentki z nadczynnością tarczycy w przebiegu choroby Gravesa i Basedowa (płat lewy, projekcja poprzeczna).
Zawsze przy interpretacji wyników oznaczeń hormonów tarczycy należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ stosowanych przez ciężarną leków, np. glukokortykosteroidów (powodują obniżenie TSH oraz hamują konwersję T4 do T3), kwasu acetylosalicylowego czy heparyny (wypierają tyroksynę z połączeń białkowych, co skutkuje zwiększeniem stężenia FT4, najczęściej przy prawidłowych wartościach stężenia TSH). Problem ten nabiera szczególnego znaczenia u pacjentek korzystających z metod wspomaganego rozrodu. W przypadku dążenia do ciąży na drodze stymulacji jajeczkowania wzrost stężenia estrogenów jest bardziej znaczący i gwałtowny, co może powodować przejściowy wzrost stężenia TSH. Zaleca się, by ocena czynności tarczycy była przeprowadzana przed stymulacją owulacji lub jeden–dwa tygodnie po niej, aby uniknąć trudności interpretacyjnych. W naturalnym przebiegu ciąży wraz z wejściem w drugi trymestr powinno się obserwować stopniowy wzrost stężenia (ale w zakresie wartości referencyjnych) TSH przy jednoczesnym obniżaniu się wartości stężenia FT4 i FT3.
W interpretacji wyników badań należy kierować się ustalonymi normami dla danej populacji i dla poszczególnych trymestrów ciąży.
Wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia chorób tarczycy w ciąży
Większość krajowych i światowych towarzystw naukowych rekomenduje, aby uzyskane wyniki oznaczeń laboratoryjnych TSH i wolnych hormonów tarczycy odnosić do odpowiednich norm wyznaczonych dla danego trymestru ciąży oraz na podstawie badań przeprowadzonych w odpowiedniej populacji [2]. W Polsce przeprowadzono prospektywne badanie na grupie 172 ciężarnych pozostających pod opieką czterech ośrodków endokrynologicznych (Kraków, Warszawa, Poznań, Białystok).
Na podstawie wyników uzyskanych w poszczególnych trymestrach ciąży wyznaczono wartości prawidłowe dla stężenia TSH w poszczególnych trymestrach ciąży, które wynoszą odpowiednio 0,009–3,18, 0,05–3,44 i 0,11-3,53 µIU/ml
dla poszczególnych trymestrów ciąży. Z uwagi na dużą częstość występowania chorób tarczycy u kobiet w wieku rozrodczym oraz negatywny wpływ zaburzeń funkcji tarczycy (zwłaszcza niedoczynności) na przebieg samej ciąży oraz rozwój płodu uzasadnione wydaje się wprowadzenie oznaczenia stężenia TSH do panelu badań biochemicznych rutynowo wykonywanych u wszystkich kobiet we wczesnej ciąży oraz planujących ciążę. Wydaje się, iż korzyści z wykonania tego prostego w interpretacji, szeroko dostępnego i taniego badania przeważają nad kosztami.
Polskie wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia chorób tarczycy w ciąży zostały ostatnio wydane w 2011 r. Zalecono w nich przesiewową ocenę TSH u kobiet planujących ciążę i w czwartym–ósmym tygodniu ciąży. Choć w ciągu ostatnich 10 lat opublikowano kolejne dane przemawiające za koniecznością wykonywania przesiewowego badania TSH ciężarnych, zgodnie z najnowszymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Tarczycowego (ang. American Thyroid Association, ATA) z 2017 r. u kobiet planujących ciążę lub będących w pierwszym trymestrze ciąży TSH należy oznaczyć w przypadku stwierdzenia następujących sytuacji klinicznych:
- przebyta nadczynność lub niedoczynność tarczycy,
- objawy dysfunkcji tarczycy,
- obecność wola,
- zwiększone stężenie przeciwciał przeciwtarczycowych we krwi,
- planowane zapłodnienie z wykorzystaniem technik wspomaganego rozrodu,
- przebyta radioterapia okolicy głowy i szyi,
- przebyta operacja tarczycy,
- wiek > 30 lat,
- cukrzyca typu 1 lub inna choroba autoimmunologiczna,
- poronienia, porody przedwczesne lub niepłodność w wywiadzie,
- wielorództwo (≥2 ciąże w wywiadzie),
- występowanie chorób autoimmunizacyjnych tarczycy lub dysfunkcji tarczycy w wywiadzie rodzinnym,
- otyłość znacznego stopnia (BMI ≥ 40 kg/m2),
- leczenie amiodaronem lub litem w wywiadzie,
- narażenie na jodowy środek cieniujący w ostatnim czasie,
- zamieszkiwanie na obszarze umiarkowanego lub ciężkiego niedoboru jodu (aktualnie nie dotyczy to Polski) [2].
Wyniki badań, które opublikowano w ostatnich latach, podają w wątpliwość tę strategię i wskazują na potrzebę rutynowej kontroli TSH w okresie ciąży, która ma na celu przede wszystkim wykrycie subklinicznych form dysfunkcji tarczycy.
Kolejnymi argumentami przemawiającymi za koniecznością wdrożenia badań przesiewowych są zarówno wysoka częstość zaburzeń czynności tarczycy i schorzeń autoimmunizacyjnych tarczycy u kobiet w wieku rozrodczym, jak i ich niekwestionowany niekorzystny wpływ na płodność, przebieg ciąży i rozwój dziecka. W badaniu opublikowanym w 2012 r. przeprowadzonym na grupie 190 członków European Thyroid Association (ETA) 42% ankietowanych przyznało, iż przeprowadzają oni uniwersalne badania przesiewowe kobiet w ciąży pod kątem zaburzeń funkcji tarczycy, 43% przeprowadzało badanie jedynie w grupach zwiększonego ryzyka, podczas gdy 17% w ogóle nie prowadziło takich badań [3].
Przegląd badań
Realna częstość występowania dysfunkcji tarczycy u kobiet ciężarnych różni się w zależności od założonych kryteriów oraz populacji poddanej badaniu. Najnowsza metaanaliza i przegląd systematyczny literatury wykazały częstość występowania niedoczynności tarczycy jawnej na poziomie 0,50%, a subklinicznej na poziomie 3,47% [4]. Z kolei jawną nadczynność tarczycy obserwowano odpowiednio w pierwszym i drugim trymestrze u 0,91% i 0,65% ciężarnych, a subkliniczną odpowiednio u 2,18% i 0,98% badanych. Przydatności przesiewowego badania TSH upatruje się również w fakcie, iż większość zaburzeń czynności tarczycy ma charakter subkliniczny (co nie znaczy, iż są klinicznie nieistotne) i nie manifestuje się w postaci ewidentnych objawów klinicznych. Kolejnym argumentem jest fakt, iż w okresie ciąży objawy mogące sugerować występowanie dysfunkcji tarczycy są na tyle niespecyficzne, że nie pozwalają na wiarygodne różnicowanie pacjentek z dysfunkcją tarczycy od tych w eutyreozie.
W badaniu Pop i wsp. 2198 pacjentek w 12. tygodniu ciąży zamieszkujących rejon o prawidłowym zaopatrzeniu w jod pacjentki wypełniały kwestionariusz oceniający występowanie u nich typowych objawów hipotyreozy. Za kryterium pełnej biochemicznej eutyreozy uznano stężenie TSH i FT4 mieszczące się pomiędzy 2,5 a 97,5 centyla przy prawidłowym stężeniu przeciwciał aTPO. W badanej grupie zidentyfikowano 68 pacjentek z subkliniczną i 15 pacjentek z jawną niedoczynnością gruczołu tarczowego. Następnie skorelowano wartości punktowe uzyskane w kwestionariuszu objawów ze stężeniami hormonów i okazało się, iż nie obserwowano pomiędzy nimi ścisłej zależności. Można zatem wnioskować, że zalecenie z wytycznych ATA, aby identyfikować kobiety wymagające potencjalnie leczenia dysfunkcji tarczycy na podstawie objawów, nie jest właściwą strategią [5].
Częstość zaburzeń czynności tarczycy może się różnić nawet w tej samej grupie kobiet ciężarnych w zależności od przyjętego kryterium. Przyjęcie właściwego punktu odcięcia diametralnie zmienia liczbę pacjentek, u których rozpoznaje się dysfunkcję tarczycy, co ma kolosalne znaczenie dla podejmowania decyzji o włączeniu leczenia substytucyjnego. Stosowanie rygorystycznego i sztywno ustalonego kryterium, np. na poziomie 2,5 µIU/ml, obciąża diagnozą pacjentki i pociąga za sobą ogromne koszty ekonomiczne leczenia. Wielu autorów podkreśla zatem zasadność wyznaczenia norm na podstawie badań przeprowadzonych w danej populacji. W badaniu przeprowadzonym na grupie 100 kobiet w populacji hiszpańskiej częstość występowania subklinicznej niedoczynności tarczycy wynosiła odpowiednio 37% (punkt odcięcia 2,5 µIU/ml – kryteria Spanish Society of Gynecology and Obstetrics SEGO) i 9,6% (gdy punkt odcięcia ustalono na poziomie 4,0 µIU/ml, zgodnie z kryteriami ATA).
Większość towarzystw, w tym polskie, nie rekomenduje przesiewowego oznaczania stężenia przeciwciał przeciwtarczycowych. Jednocześnie nie obserwuje się ścisłej korelacji pomiędzy wartościami TSH a stężeniem aTPO [6]. Zatem samo badanie TSH nie jest odpowiednią metodą, aby zidentyfikować kobiety z autoimmunizacyjną chorobą tarczycy. Zwolennicy przesiewowej oceny przeciwciał argumentują, iż jest to wskazane z uwagi na wysoką częstość występowania podwyższonych wartości aTPO (4–20%), która w grupie pacjentek z poronieniami i niepłodnością w wywiadzie sięga nawet 14–33%. W przeprowadzonej metaanalizie Prummela i wsp. wykazali, iż podwyższone wartości przeciwciał aTPO są związane z dwukrotnie większym ryzykiem poronienia [7]. Co więcej, dzieci matek z dodatnim mianem tych przeciwciał oceniane w 25.–30. miesiącu życia prezentowały niższe wartości współczynnika rozwoju motorycznego (o 9,03 punktu) i inteligencji (o 10,56 punktu) w porównaniu do grupy kontrolnej dzieci, których matki miały prawidłowe wartości tych przeciwciał [8].
Jak dotąd nie udało się jednoznacznie ustalić, co jest przyczyną zwiększonego ryzyka niepowodzeń położniczych w grupie pacjentek z autoimmunizacją tarczycową. Nie jest pewne, czy odpowiada za nie sama obecność przeciwciał przeciwtarczycowych, czy niedoczynność tarczycy będąca konsekwencją niepełnej rezerwy funkcjonalnej i zaburzonej odpowiedzi tarczycy na stymulujące działanie β-HCG na skutek uszkodzenia gruczołu tarczowego przez przeciwciała. Do zwiększonego ryzyka poronień w tej grupie pacjentek może przyczyniać się też współwystępowanie innych autoprzeciwciał i schorzeń o etiologii autoimmunizacyjnej [1].
W innym badaniu na populacji tureckiej grupę 1416 ciężarnych poddano uniwersalnemu badaniu przesiewowemu obejmującemu TSH i FT4 w pierwszym trymestrze ciąży [9]. Stosując punkt odcięcia na poziomie 2,5 µIU/ml, subkliniczną niedoczynność tarczycy zdiagnozowano u 22,3% ciężarnych, podczas gdy jawną niedoczynność stwierdzono u 1,6%. Gdy zastosowano mniej rygorystyczny punkt odcięcia na poziomie 4 µIU/ml, subkliniczną i jawną niedoczynność tarczycy rozpoznano odpowiednio u 2,3% i 0,6% badanych.
Nieleczona niedoczynność tarczycy w ciąży wiąże się z szeregiem niekorzystnych konsekwencji zdrowotnych, w tym m.in. krwotokiem poporodowym, cięciem cesarskim, przedwczesnym oddzieleniem łożyska. Co więcej, zwiększone ryzyko nadciśnienia indukowanego ciążą i cukrzycy ciążowej, poronienia i porodu przedwczesnego, niższej masy urodzeniowej i konieczności hospitalizacji noworodka na oddziale intensywnej terapii, śmiertelności okołoporodowej, a także gorszego postnatalnego rozwoju fizycznego i mentalnego dziecka dotyczy nawet subklinicznej formy niedoczynności tarczycy. Wreszcie niedoczynność tarczycy, nawet subkliniczna, może wpływać niekorzystnie na szansę poczęcia zarówno naturalnego, jak i z wykorzystaniem technik wspomaganego rozrodu [10–12].
W najnowszej metaanalizie i przeglądzie systematycznym literatury przeprowadzonym przez Korevaar i wsp. z 2019 r. oceniano związek pomiędzy występowaniem zaburzeń czynności tarczycy i wykładnikami choroby autoimmunizacyjnej tarczycy a ryzykiem porodu przedwczesnego [13]. Analizą objęto 47 045 ciężarnych ocenianych pod koniec pierwszego trymestru ciąży, spośród których u 1234 (3,1%) potwierdzono subkliniczną niedoczynność tarczycy, a u 3043 (7,5%) odnotowano dodatnie miano przeciwciał aTPO. Do porodu przedwczesnego doszło u 2357 kobiet (5,0%). Zwiększone ryzyko przedwczesnego porodu stwierdzono u kobiet z subkliniczną niedoczynnością tarczycy w porównaniu do kobiet w eutyreozie (6,1% vs 5,0%).
Co ważne, im wyższe wartości TSH, tym ryzyko porodu przedwczesnego było większe. Zwiększone ryzyko przedwczesnego porodu odnotowano również w grupie pacjentek z dodatnim mianem aTPO w porównaniu do kobiet bez wykładników autoimmunizacji tarczycowej (6,6% vs 4,9%).
Innym zagadnieniem jest sposób postępowania w momencie wykrycia podwyższonego stężenia przeciwciał. Niestety, obecnie nie dysponujemy przekonującymi dowodami, aby zalecać stosowanie dożylne immunoglobulin, glukokortykosteroidów czy suplementacji selenu celem zmniejszenia ryzyka niepowodzeń i zmniejszenia stężenia przeciwciał. Istnieją również sprzeczne doniesienia na temat skuteczności stosowania suplementacji L-tyroksyną u pacjentek z podwyższonymi wartościami przeciwciał przeciwtarczycowych i w eutyreozie. Za takim rozwiązaniem przemawiałyby m.in. wyniki badania Negro i wsp. oraz Lepoutre’a i wsp. [14, 15], przeciwko – nowsze badanie oceniające wpływ stosowania L-tyroksyny na częstość niepowodzeń położniczych u kobiet, u których wykryto podwyższone miana aTPO i stężenie TSH poniżej 2,5 µIU/ml [16]. Nie wykazano istotnej różnicy w częstości występowania poronień i porodów przedwczesnych pomiędzy kobietami, które otrzymały L-tyroksynę, a ciężarnymi, które nie otrzymały takiego leczenia. Wobec sprzeczności uzyskanych dotychczas wyników wydaje się uzasadnione, aby ostateczną decyzję podejmować indywidualnie w porozumieniu z pacjentką, a wobec niewielkich kosztów i ryzyka takiej terapii należy je rozważyć. Istnieje potrzeba przeprowadzenia w przyszłości prospektywnych kohortowych badań z randomizacją celem oceny realnej skuteczności i zasadności takiego postępowania.
Podsumowanie
Istnieje coraz więcej przekonujących danych naukowych, aby rutynowo oznaczać stężenie TSH u kobiety planującej ciążę oraz podczas pierwszej wizyty położniczej optymalnie w czwartym–ósmym tygodniu ciąży. Aktualnie nie ma dowodów na korzyści z przesiewowego rutynowego oznaczania wolnych hormonów tarczycy. Należy jednak rozważyć oznaczenie przeciwciał aTPO u kobiet w pierwszym trymestrze ciąży oraz planujących ciążę z grup podwyższonego ryzyka (TSH > 2,5 µIU/ml, współwystępujące choroby autoimmunizacyjne w wywiadzie osobniczym lub rodzinnym, obraz USG sugerujący autoimmunizacyjną chorobę tarczycy, poporodowe zapalenie tarczycy, niepłodność, poronienia i porody przedwczesne w wywiadzie).
W interpretacji wyników badań należy kierować się ustalonymi normami dla danej populacji i dla poszczególnych trymestrów ciąży. Decyzję o leczeniu u pacjentek z chorobą autoimmunizacyjną tarczycy pozostających w eutyreozie należy podejmować indywidualnie.
Piśmiennictwo do artykułu dostępne w redakcji.
