Pimafucin i Pimafucort – zastosowanie w leczeniu kandydozy sromu i pochwy w praktyce położniczo- -ginekologicznej

Kandydoza sromu i pochwy (vulvovaginal candidiasis – VVC) jest częstą chorobą dotykającą kobiety na całym świecie i zwykle szybko reaguje na miejscowe lub doustne leczenie przeciwgrzybicze. Niestety, u niektórych kobiet rozwija się postać nawrotowa kandydozy sromu i pochwy (recurrent vulvovaginal candidiasis – RVVC), która określana jest jako co najmniej 3 objawowe epizody choroby w ciągu ostatnich 12 miesięcy [1]. Szacuje się, że RVVC dotyka ok. 138 mln kobiet na całym świecie rocznie i 492 mln przynajmniej raz w ciągu ich życia [2]. Pacjentki zgłaszają, że okres RVVC wynosi 1–2 lata, chociaż znaczna liczba miała objawy przez 4–5 lat, a niektóre znacznie dłużej [3]. Candida albicans jest odpowiedzialny za większość infekcji u kobiet z RVVC, jednak odpowiednie leczenie RVVC wymaga ustalenia gatunku potwierdzonego wynikami badań laboratoryjnych i skutecznego leczenia. Występuje kilka czynników związanych z RVVC, takich jak czynniki genetyczne (polimorfizm, rodzina, pochodzenie etniczne), mechanizmy odpornościowe (HIV, niekontrolowana cukrzyca, steroidy, antybiotyki, hormonalna terapia zastępcza), behawioralne (seks oralny, doustne środki antykoncepcyjne, częstotliwość kontaktów) i idiopatyczne [4].
Flukonazol jest niedrogim i dobrze tolerowanym lekiem, który można łatwo podawać doustnie i jest najczęściej stosowanym lekiem przeciwgrzybiczym. Jednak w ostatnim dziesięcioleciu zgłaszano oporność na flukonazol u kobiet z RVVC. Wcześniejsze badania epidemiologiczne wykazały, że prawie wszystkie kobiety, u których zdiagnozowano oporne na flukonazol C. albicans, doświadczyły wcześniejszej ekspozycji na flukonazol [5]. Wskaźniki oporności na azol są bardzo zmienne i mogą na nie wpływać schematy przepisywania przez lekarzy – zarówno w ramach leczenia, jak i profilaktyki. Ponadto nadal ważne jest, aby uznać, że nadmierne stosowanie i nadużywanie takich środków miejscowych miało inne niekorzystne konsekwencje, takie jak obrzęk, drażliwość skóry, a może nawet przewlekły ból sromu (vulvodynia) [6]. Ponadto uznaje się, że istnieje kilka czynników (genetyka, polimorfizmy, czynniki behawioralne i gospodarza) związanych z patogenezą RVVC. W tym kontekście jest mało prawdopodobne, aby jeden schemat był odpowiedni dla wszystkich pacjentów. Jednak tylko opublikowane badania nie porównują różnych schematów przeciwgrzybiczych.

Leczenie kandydozy pochwy i sromu 

Obecne opcje leczenia VVC obejmują środki przeciwgrzybicze sprzedawane bez recepty do stosowania doustnego lub dopochwowego. Flukonazol był szeroko stosowany[5]. Najczęściej stosowany schemat leczenia RVVC obejmuje 10–14 dni terapii indukcyjnej miejscowym środkiem przeciwgrzybiczym lub doustnym flukonazolem w dawce 150 mg, a następnie flukonazolem w dawce 150 mg na tydzień przez 6 miesięcy (zdecydowane zalecenie z dowodami wysokiej jakości) [7]. Zaobserwowano, że kobiety z RVVC z wydaleniem sromu, dłuższym czasem choroby i wywiadem rodzinnym nad chorobą atopową są bardziej narażone na brak reakcji na leczenie podtrzymujące flukonazolem [8].
W ostatniej dekadzie zgłaszano pojedyncze przypadki kobiet z RVVC, które nie odpowiedziały na leczenie indukcyjne flukonazolem [2]. Zalecany schemat leczenia RVVC, jak opisano w wytycznych klinicznych, zarówno doustnych, jak i miejscowych, nie jest skuteczny dla wszystkich kobiet. Zgłaszane działania niepożądane obejmują ból głowy, ból brzucha i nudności po leczeniu doustnym oraz dyspareunię lub podrażnienie pochwy podczas leczenia. Ponadto długotrwałe leczenie jest drogie, a ok. 50% kobiet doświadcza nawrotu objawów kilka miesięcy po zakończeniu leczenia [9]. Skuteczne leczenie RVVC, przy odpowiedniej kontroli objawów i zwalczaniu grzyba, stanowi wyzwanie w codziennej praktyce klinicznej. W ramach leczenia dostępnych jest wiele schematów przeciwgrzybiczych. Niektóre z nich mają działania niepożądane, które w efekcie zmniejszają przestrzeganie przez kobiety schematu leczenia. Brak jasnych kryteriów wskazania dostępnych leków i ich swobodnego stosowania ze względu na samoleczenie przez kobiety przyczyniło się do wzrostu oporności przeciwgrzybiczej stwierdzonej w niektórych badaniach klinicznych. Środki przeciwgrzybicze na ogół działają jako środki grzybobójcze i najczęściej niszczą ścianę komórkową. W dzisiejszych czasach, pomimo dużej różnorodności środków przeciwgrzybiczych dostępnych do stosowania dopochwowego lub systemowego oraz dużej liczby przeprowadzonych badań klinicznych, w rzeczywistości bardzo niewiele porównuje ich skuteczność z ryzykiem rozwoju oporności. Coraz częściej wraca się do terapii lekami z grupy pimafucinu lub pimafucortu. 
W celu znalezienia racjonalnego zastosowania leków przeciwgrzybiczych dostępnych w leczeniu RVVC, a także wyboru najlepszej drogi podawania, konieczne jest dokonanie oceny porównawczej różnych proponowanych zwykle schematów stosowania. W ten sposób można wybrać najlepszy sposób leczenia zgodnie ze sprawdzonymi i akceptowalnymi wymogami bezpieczeństwa i skuteczności. Unikając leków o wątpliwej lub niesprawdzonej skuteczności, a także o wysokim wskaźniku ryzyka/korzyści, kombinacji leków tych samych preparatów lub podwójnych leków dla tego samego wskazania klinicznego, można poprawić jakość opieki medycznej. Jeśli istnieje podobieństwo skuteczności między różnymi lekami przeciwgrzybiczymi stosowanymi w schemacie leczenia doustnego, można polecić ten, który wykazuje mniej skutków ubocznych, większą wygodę dawkowania lub nawet niższy koszt. W przypadkach leczenia dopochwowego o wyższej lub podobnej skuteczności do tych stosowanych doustnie, można je wybrać jako pierwszą opcję, szczególnie u pacjentów z doustnymi skutkami ubocznymi. Tutaj miejsce znajduje terapia z zastosowaniem preparatów natamycyny. Ponieważ sprzedaż leków przeciwgrzybiczych nie jest kontrolowana przez apteki, bezkrytyczne stosowanie leków przeciwgrzybiczych przez samoleczenie i bez recepty przyczyniło się do wzrostu oporności na te leki przeciwgrzybicze. Znajomość profilu skuteczności każdego leku w leczeniu RVVC umożliwi stworzenie protokołu leczenia patologii, a także zmniejszy ryzyko zwiększonej oporności przeciwgrzybiczej.

Miejsce pimafucinu i pimafucortu w leczeniu kandydozy sromu i pochwy 

Główną substancją aktywną w preparatach Pimafucin i Pimafucort jest natamycyna. Natamycyna (NT) należy do rodziny antygenów przeciwgrzybiczych. Aktywność przeciwgrzybicza NT i innych amfifilowych polienów atakuje błonę cytoplazmatyczną poprzez interakcje przede wszystkim z ergosterolem, co powoduje zwiększoną nieszczelność błony komórkowej grzyba, a tym samym śmierć komórek [10]. Natamycynę stosowano miejscowo jako zawiesinę lub maść na oczy lub błonę śluzową jamy ustnej oraz jako maść na grzybicę skóry [11].
Co ważne, NT jest również dostarczana jako globulka w leczeniu zapalenia pochwy wywołanego przez C. albicans i Trichomonas vaginalis [12]. Natamycyna jest od dawna stosowana w leczeniu kandydozy – głównie pochwy i sromu. W badaniach klinicznych dotychczas udowodniona została skuteczność sześciodniowej terapii drożdżycy pochwy. Sytuacja ta skłoniła do przeprowadzenia badania oceniającego rezultaty leczenia 3 dawkami tego antybiotyku. Paszkowski w swoim badaniu oceniał skuteczność trzydniowej dopochwowej kuracji NT w pojedynczej dawce dobowej 100 mg na noc wśród nieciężarnych pacjentek z ostrą postacią niepowikłanego zapalenia drożdżakowego pochwy. Populację stanowiły 52 pacjentki. W 7 dni od rozpoczęcia leczenia odsetki kobiet, u których całkowicie ustąpiły lub znacząco poprawiły się objawy podmiotowe i przedmiotowe oraz nastąpiła całkowita eradykacja grzyba z pochwy, wynosiły odpowiednio 
86,5, 84,6 oraz 80,8%. Na podstawie powyższych wyników wysunięto wnioski, że trzydniowa kuracja w pojedynczej dawce dobowej 100 mg jest skuteczną metodą leczenia ostrej postaci niepowikłanego zapalenia drożdżakowego pochwy u pacjentek nieciężarnych – zarówno w odniesieniu do eliminacji objawów klinicznych, jak i usunięcia grzybów z pochwy [13].
Pimafucort jest lekiem złożonym, którego składnikami są: hydrokortyzon, neomycyna oraz NT. Niewątpliwą zaletą tego leku jest szerokie spektrum działania, co zapewnia wysoką skuteczność w przypadku zakażeń mieszanych, a także w terapii innych zapalnych dermatoz, powikłanych infekcją bakteryjną i/lub grzybiczą [14]. Spośród dostępnych preparatów złożonych Pimafucort zawiera najsłabszy glikokortykosteroid, co ma znaczenie w przypadku występowania zmian skórnych u dzieci, zlokalizowanych w zgięciach i fałdach skóry oraz w okolicach anogenitalnych [14].
Dodatek NT, substancji należącej do antybiotyków przeciwgrzybiczych z grupy polienów, poszerza spektrum działania preparatu Pimafucort o grzyby drożdżopodobne z rodzaju Candida oraz niektóre pleśnie (Aspergillus sp., Cephalosporium, Fusarium, Penicillium), grzyby dimorficzne, a także pierwotniaki, m.in. Trichomonas vaginalis. Spośród wszystkich antybiotyków polienowych NT ma najszerszy zakres działania miejscowego, wykazuje również szersze spektrum niż przedstawiciel leków azolowych – klotrimazol, którego działanie ogranicza się do grzybów drożdżopodobnych i dermatofitów [14].
Trzecim składnikiem kremu jest neomycyna, która należy do grupy aminoglikozydów. Wywiera działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy białek bakteryjnych. Znalazła zastosowanie w leczeniu miejscowym, wykazując aktywność przeciw bakteriom Gram-ujemnym, zwłaszcza Klebsiella sp., Enterobacer sp. i Proteus sp., prątkom gruźlicy oraz Staphylococcus swwp. W niektórych sytuacjach wskazana jest do stosowania w monoterapii. W minimalnym stopniu przenika do organizmu przez skórę nieuszkodzoną, natomiast stosowanie leku doustnie może wiązać się z ryzykiem działań niepożądanych ogólnoustrojowych, takich jak ototoksyczność czy nefrotoksyczność. Neomycyna stosowana w monoterapii może zwiększyć podatność na infekcje grzybicze poprzez osłabienie naturalnych mechanizmów obronnych i miejscowy wzrost pH. Jednak w preparacie złożonym jej obserwowana skuteczność jest większa. Połączenie wyżej wymienionych substancji w preparacie złożonym (Pimafucort) jest znane od ponad 40 lat. Lek występuje w dwóch postaciach farmaceutycznych: krem jest odpowiedni w przypadku stanów ostrych i podostrych, a także zmian w obrębie skóry owłosionej i fałdów skórnych, natomiast maść jest preferowana w przypadku zmian z towarzyszącym wysuszeniem, złuszczeniem lub pękaniem skóry. Stosowany 2–4 razy na dobę, maksymalnie przez 14 dni, wykazuje dobry profil bezpieczeństwa. 

Podsumowanie

Nawrotowa postać kandydozy sromu i pochwy jest powszechnym i istotnym problemem ginekologicznym, mającym wpływ na zdrowie kobiet. Osiągnięto znaczny postęp w zrozumieniu patogenezy RVVC. Uznaje się, że w ten proces zaangażowane są różnorodne czynniki (genetyka, polimorfizmy, czynnik behawioralny, hormonalny i gospodarz). Dlatego mało prawdopodobne jest, aby jeden schemat leczenia był odpowiedni dla wszystkich pacjentów. Jednak większość opublikowanych dotychczas badań nie porównuje różnych schematów przeciwgrzybiczych w praktyce klinicznej, lecz zajmują się nimi jedynie teoretycznie. Należy określić najskuteczniejsze i najbezpieczniejsze doustne i dopochwowe środki przeciwgrzybicze dla większości kobiet, dlatego potrzebny jest przegląd oparty na dowodach przydatny dla lekarzy praktyków.
Zastosowanie z powodzeniem takich leków, jak Pimafucin lub Pimafucort w leczeniu zakażeń miejscowych VVC wydaje się skutecznym i bezpiecznym sposobem postępowania.

Piśmiennictwo

1. Denning D.W., Kneale M., Sobel J.D. i wsp. Global burden of recurrent vulvovaginal candidiasis: a systematic review. Lancet Infect Dis. 2018; 18 (11): e339–e347. 
2. Sobel J.D. Recurrent vulvovaginal candidiasis. Am J Obstet Gynecol 2016; 214: 15–21.
3. Foxman B., Muraglia R., Dietz J.P. i wsp. Prevalence of recurrent vulvovaginal candidiasis in 5 European countries and the United States: results from an internet panel survey. J Low Genit Tract Dis 2013; 17: 340–5.
4. Romani L. Immunity to fungal infections. Nat Rev Immunol 2011; 11: 275–88.
5. Marchaim D., Lemanek L., Bheemreddy S. i wsp. Fluconazole-resistant Candida albicans vulvovaginitis. Obstet Gynecol 2012; 120: 1407–14.
6. Leusink P., van de Pasch S., Teunissen D. i wsp. The Relationship Between Vulvovaginal Candidiasis and Provoked Vulvodynia: A Systematic Review. J Sex Med 2018; 15: 1310–21.
7. Liao X., Qiu H., Li R. i wsp. Risk factors for fluconazole-resistant invasive candidiasis in intensive care unit patients: An analysis from the China Survey of Candidiasis study. J Crit Care 2015; 30: 862.e1–e5.
8. Rosa M.I., Silva B.R., Pires P.S. i wsp. Weekly fluconazole therapy for recurrent vulvovaginal candidiasis: a systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013; 167: 132–6.
9. Pappas P.G., Kauffman C.A., Andes D. i wsp. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 48: 503–35.
10. Mattia A., Cerniglia C., Baines J. Safety evaluation of certain food additives and contaminants. Natamycin (Pimaricin). WHO Food Additives Series 2001: 48.
11. Committee for veterinary medicinal products, natamycin. The European agency for the evaluation of medicinal products veterinary medicines evaluation units. EMEA/MRL/342/98-FINAL 1998.
12. Czeizel A.E., Kazy Z., Vargha P. A case-control teratological study of vaginal natamycin treatment during pregnancy. Reprod Toxicol 2003; 17: 387–391.
13. Paszkowski T. Skuteczność trzydniowej kuracji natamycyną w przypadkach ostrej postaci niepowikłanego drożdżakowego zapalenia pochwy. Przegl Menopauzalny 2009, 3: 137–142.
14. Szepietowski J., Kaszuba A., Placek W., Gliński W. Praktyczne implikacje dotyczące stosowania miejscowych preparatów złożonych zawierających kortykosteroid w leczeniu chorób powikłanych zakażeniem bakteryjnym i/lub grzybiczym – opinia ekspercka. Dermatol. Klin. 2009; 11: 109–112.