Stymulacja owulacji u kobiet z zespołem policystycznych jajników

Niepłodność to niemożność zajścia w ciążę przez okres 12 miesięcy pomimo regularnych stosunków płciowych (2–4 razy w tygodniu), bez stosowania metod antykoncepcyjnych. Szacuje się, że dotyczy 10–16% osób w wieku prokreacyjnym [1].
Jest coraz powszechniejszym problemem o złożonej etiopatologii, który wymaga wnikliwej diagnostyki oraz leczenia. Jedną z częstszych przyczyn niepłodności żeńskiej są zaburzenia owulacji w przebiegu zespołu policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS) [2]. Leczeniem pierwszego wyboru u pacjentek z PCOS zgłaszających się do gabinetów ginekologicznych z powodu niemożności zajścia w ciążę jest stymulacja owulacji cytrynianem klomifenu [3, 4]. W przypadku nieskuteczności terapii stosuje się: letrozol, gonadotropiny, leczenie chirurgiczne oraz metody wspomaganego rozrodu. Skuteczność powyższych terapii może być zwiększona przez modyfikację stylu życia oraz włączenie innych farmaceutyków, np. metforminy, inozytoli, suplementację witamin i mikroelementów. Nowoczesne preparaty złożone, takie jak MioVelia i MioveliaNac, mogą korzystnie wpłynąć na wynik leczenia niepłodności i przyczynić się do utrzymania i prawidłowego rozwoju ciąży.

Zespół policystycznych jajników 

Zespół policystycznych jajników jest złożoną chorobą o nie do końca poznanej etiopatogenezie, na który składają się hiperandrogenizm, zaburzenia miesiączkowania oraz zaburzenia metaboliczne. Dostępnych jest kilka kryteriów diagnostycznych pozwalających rozpoznać PCOS.
Od 1990 r. obowiązywały kryteria National Institutes of Health (NIH) z USA, tzw. klasyczne, według których do rozpoznania PCOS konieczne było występowanie zaburzeń miesiączkowania (brak lub rzadkie miesiączki z przewlekłym brakiem jajeczkowania) oraz hiperandrogenizmu klinicznego lub biochemicznego. Obraz ultrasonograficzny (USG) jajników nie był warunkiem koniecznym do rozpoznania zespołu. Zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami NIH z 2005 r., PCOS można rozpoznać w przypadku wystąpienia:

• klinicznych i/lub biochemicznych cech hiperandrogenizmu,
• oligo-/anowulacji lub charakterystycznego obrazu jajników w USG (jajnik o objętości min. 10 cm3, w którym występuje conajmniej 12 pęcherzyków o średnicy 2–9 mm). 

Obecnie najczęściej stosuje się kryteria rotterdamskie ustalone w 2003 r., które obejmują:

• oligoowulację lub brak owulacji,
• kliniczne objawy hiperandrogenizmu i/lub hiperandrogenenię,
• obraz wielotorbielowatych jajników (co najmniej 12 pęcherzyków średnicy 2–9 mm, objętość jajnika > 10 ml) w badaniu USG.

Rozpoznania PCOS według kryteriów rotterdamskich można dokonać po stwierdzeniu dwóch spośród trzech wymienionych kryteriów głównych.
W 2018 r. ukazały się wytyczne International PCOS Network dotyczące postępowania w PCOS. Według tych zaleceń, PCOS można zdiagnozować, jeżeli w jajniku znajduje się 20 pęcherzyków o średnicy 2–9 mm bądź objętość jajnika wynosi 10 cm3. 
Leczenie PCOS powinno być dostosowane do bieżących oczekiwań pacjentki i oprócz poprawy płodności powinno obejmować normalizację zaburzeń miesiączkowania, zmniejszenie hirsutyzmu i trądziku oraz zmniejszenie ryzyka powikłań metabolicznych, sercowo-naczyniowych i onkologicznych [2, 3].
W heterogennej grupie pacjentek można wyróżnić kilka fenotypów PCOS, jednak u 37–75% wszystkich chorych obserwuje się cykle bezowulacyjne skutkujące niepłodnością [2, 3].

Cytrynian klomifenu

Klomifen, należący do grupy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (przewagę mają właściwości antagonistyczne leku), jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu niepłodności u pacjentek z PCOS. Jego mechanizm działania polega na wiązaniu receptorów estrogenowych w podwzgórzu i przysadce, zaburzając ujemne sprzężenie zwrotne. W rezultacie zwiększa się wydzielanie GnRh, a wraz z nim stymulacja przysadki i wytwarzanie folikulotropiny (FSH), która z kolei pobudza wzrost i dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych oraz prowadzi do pojawienia się jednego lub więcej pęcherzyków dominujących. W efekcie dochodzi do owulacji u 70–90% pacjentek. Klomifen stosuje się w dawce 50–100 mg na dobę, rozpoczynając leczenie w 3.–5. dniu cyklu w przypadku pacjentek miesiączkujących lub w dowolnym momencie w przypadku braku miesiączek [4]. 
Stymulację cytrynianem klomifenu stosować można przez 6 cykli, zwiększając dawkę leku w kolejnych cyklach. Leczenie wiąże się z większym odsetkiem ciąż mnogich oraz możliwością wystąpienia zespołu hiperstymulacji. Należy pamiętać, że tylko 30–50% pacjentek zachodzi w ciążę w czasie klasycznego leczenia klomifenem. Skuteczność terapii może wzrastać w przypadku włączenia leków adjuwantowych, dedykowanych preparatów witaminowych lub modyfikacji stylu życia.

Metformina

W leczeniu niepłodności w przebiegu PCOS u pacjentek otyłych, z insulinoopornością i nietolerancją glukozy warto rozważyć dołączenie metforminy. Jest to lek z grupy biguanidów, który działa poprzez stymulację enzymu kinazy zależnej od AMP (AMP-activated kinase – AMPK), wykazującego działanie komórkowego regulatora dystrybucji energii. Efektem tego działania jest poprawa wrażliwości na insulinę (zmniejszenie insulinooporności), m.in. w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej. Ponadto lek poprzez hamowanie glukoneogenezy w wątrobie i wchłaniania glukozy ze światła jelit oraz zwiększanie obwodowego wychwytu glukozy w tkankach działa hipoglikemizująco, nie powodując jednocześnie epizodów hipoglikemii. Efektem działania leku jest zmniejszenie stężenia glukozy, co prowadzi do zmniejszenia stężenia insuliny i w konsekwencji obniżenia poziomu androgenów we krwi, sprzyjając prawidłowej funkcji jajników. Ponadto metformina wykazuje działanie antylipolityczne, zmniejsza stężenie wolnych kwasów tłuszczowych i białek stanu zapalnego. Przyczynia się do redukcji wisceralnej tkanki tłuszczowej odpowiedzialnej za insulinooporność i niealkoholowe stłuszczenie wątroby [2, 5–9]. Nie wpływa jednak na kliniczne cechy hiperandrogenizacji [9].
Metforminę stosuje się zwykle w dawkach od 2 × 500 mg do 2 × 850 mg. Maksymalna dawka u pacjentek z otyłością olbrzymią wynosi 2500 mg/dobę. Należy pamiętać, że stopniowe zwiększanie dawki o 250 mg/dobę i stosowanie preparatów o przedłużonym działaniu zmniejsza ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych [5]. 
Zdania na temat skuteczności metforminy w regulacji cyklu miesięcznego i leczeniu niepłodności są podzielone. Wzrost skuteczności stymulacji owulacji i leczenia niepłodności po zastosowaniu metforminy wynosi 5–18% i dotyczy głównie chorych otyłych. Jednak według niektórych badań, porównywalny efekt można uzyskać poprzez zmianę stylu życia i redukcję masy ciała. Dlatego metformina jest zalecana jako lek adjuwantowy wśród pacjentek, u których podjęto wcześniej nieskuteczną próbę zmiany stylu życia i redukcji masy ciała [9–17]. 
U pacjentek ze wskaźnikiem masy ciała (body mass index – BMI) > 30,0 kg/m2 rekomenduje się wykonanie doustnego testu obciążenia glukozą (oral glucose tolerance test – OGTT) przed decyzją o włączeniu leku [2].
U kobiet z nieprawidłową tolerancją glukozy lub cukrzycą typu 2 metformina może nie tylko zwiększyć prawdopodobieństwo owulacji i zajścia w ciążę, ale przede wszystkim sprzyja redukcji masy ciała i zmniejsza ryzyko powikłań w przebiegu zespołu metabolicznego [2, 4, 6, 9]. W licznych metaanalizach pomimo pozytywnego wpływu na liczbę uzyskanych ciąż nie wykazano jednak istotnego wzrostu liczby żywych urodzeń u pacjentek stosujących metforminę [17]. Różnica ta może wynikać z niekorzystnego działania leku na śluz szyjkowy i endometrium.

Inozytol

Inozytol to izomer glukozy, zaliczany do grupy alkoholi, znany także jako alkohol cukrowy lub witamina B8.
Związek ten występuje w 9 konfiguracjach izomerycznych, z czego najpowszechniejszymi, obecnymi w organizmie są mio-inozytol (MI) oraz d-chiro-inozytol (DCI), występujące w postaci glikanów. Pełnią one funkcję mediatorów wewnątrzkomórkowego działania insuliny i przekazu sygnału wewnątrzkomórkowego. Uważa się, że MI i DCI przyczyniają się do spadku insulinooporności, a w konsekwencji do zwiększenia częstotliwości owulacji, przywrócenia regularności miesiączkowania, zmniejszenia hiperandrogenizmu oraz poprawy gospodarki węglowodanowej [4, 7]. W badaniach kohortowych z udziałem pacjentek z PCOS, które stosowały doustnie 1 g DCI oraz 400 mg kwasu foliowego, po 6 miesiącach wykazano istotne zmniejszenie stężenia prolaktyny, androstendionu, LH, wolnego i całkowitego testosteronu w surowicy krwi oraz spadek wartości wskaźnika LH/FSH, indeksu insulinooporności HOMA (homeostatic model assessment), obniżenie wartości ciśnienia tętniczego krwi oraz normalizację cech hirsutyzmu (według skali Ferriman-Gallwey’a). Ponadto wykazano znaczące zwiększenie stężenia białka wiążącego hormony płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG) oraz efektywną regulację cyklu miesiączkowego [7]. 
Podobne rezultaty uzyskano w badaniach z zastosowaniem MI [8]. Wykazano, że DCI w nieco większym stopniu wpływa na zmniejszenie hiperandrogenizmu, natomiast działanie MI skuteczniej normalizuje zaburzenia metaboliczne. Jednocześnie udowodniono wpływ obu izomerów na poprawę zarówno parametrów jajnikowych, jak i metabolicznych, tak w grupie pacjentek z prawidłowym BMI, jak i otyłych [7]. Skuteczność inozytoli u pacjentek otyłych jest porównywalna do działania metforminy [7, 9]. Wykazano, że stężenie MI w surowicy krwi koreluje z jakością oocytów i płynu pęcherzykowego – zarówno w badaniach mysich oocytów in vitro, jak i ludzkich komórek jajowych badanych podczas realizacji procedur zapłodnienia pozaustrojowego [11]. Stwierdzono, że duże stężenia inozytoli w surowicy i płynie pęcherzykowym korelują z dojrzałością oocytów [12]. Istotne jest również zachowanie odpowiednich proporcji w stężeniach MI do DCI [11]. Sugeruje się, że inozytol może być przydatnym markerem w ocenie jakości oocytów [12]. Stosowanie preparatów inozytoli może nie tylko sprzyjać naturalnemu zapłodnieniu, ale również zwiększać powodzenie zabiegu in vitro [7, 12]. 
Opinie autorów dotyczące doboru odpowiednich dawek inozytoli nie są jednogłośne. Dawkowanie stosowane w opisywanych w literaturze badaniach wynosiło od 550 mg do 4 g MI oraz od 13,5 mg do 1 g DCI na dobę. Powszechne jest połączenie preparatów inozytoli z kwasem foliowym w zalecanej dawce 400 mg [11].
Z wyników badań opublikowanych z czerwcu 2019 r. przez Nordio i wsp. wynika, że dawkowanie MI i DCI w stosunku 40: 1 przynosi najwięcej korzyści terapeutycznych [13]. Wraz z włączeniem inozytoli zaleca się suplementację kwasu foliowego, witaminy D, jodu oraz antyoksydantów, np. choliny [14].

N-acetylocysteina

N-acetylocysteina (NAC), pochodna aminokwasu cysteiny, jest związkiem mukolitycznym powszechnie stosowanym w leczeniu nadprodukcji gęstej wydzieliny w drogach oddechowych. Wykazuje również działanie przeciwutleniające i jest znana jako swoiste antidotum w zatruciach paracetamolem. N-acetylocysteina ma również zastosowanie w leczeniu PCOS. Dzięki zdolnościom antyoksydacyjnym zwiększa ekspresję receptorów insuliny w erytrocytach oraz normalizuje sekrecję insuliny w trzustce w odpowiedzi na glikemię [15]. 
Wykazano, że stosowanie NAC u pacjentek z PCOS w dawkach 1,8 g na dobę u pacjentek szczupłych i 3 g na dobę u pacjentek otyłych spowodowało istotne statystycznie zmniejszenie insulinooporności tkanek obwodowych oraz zmniejszenie stężenia androgenów i zwiększenie stężenia SHBG [16]. Wykazano również większy odsetek prawidłowych oocytów oraz uzyskanych ciąż w czasie stymulacji klomifenem z adjuwantowym zastosowaniem NAC w porównaniu z grupą kontrolną [17]. Sugeruje się, że mukolityczne działanie NAC korzystnie wpływa na jakość śluzu szyjkowego, co sprzyja zapłodnieniu, zwłaszcza w trakcie terapii klomifenem [18]. 
Przeprowadzona w 2015 r. metaanaliza wykazała, że u pacjentek stosujących NAC uzyskano istotnie większy odsetek owulacji, ciąż oraz żywych urodzeń w porównaniu z grupą stosującą placebo. Jednocześnie wykazano, że odsetek ten jest mniejszy w stosunku do grupy pacjentek stosujących adjuwantowo metforminę [15]. Warto więc rozważyć jej włączenie w trakcie stymulacji klomifenem, zwłaszcza u pacjentek, u których metformina jest nieskuteczna lub przeciwwskazana. Szczególnie, że NAC, jako antyoksydant, hamuje rozwój stanu zapalnego, co może przyczyniać się do redukcji powikłań metabolicznych u pacjentek z PCOS [17].

Kwas foliowy

Niedobór folianów w okresie okołokoncepcyjnym może zwiększać ryzyko poronienia oraz powstawania wad cewy nerwowej, rozszczepu wargi i podniebienia oraz zespołu Downa. Zgodnie z rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników, wszystkie pacjentki w okresie koncepcyjnym powinny wprowadzić do diety produkty bogate w kwas foliowy, a pacjentki starające się o ciążę powinny stosować profilaktyczną suplementację kwasu foliowego przez 12 tygodni przed planowaną koncepcją. Zalecana dawka kwasu foliowego wynosi kolejno: 0,4 mg na dobę u pacjentek z grupy niskiego ryzyka niedoboru kwasu foliowego, 0,8 mg nadobę u pacjentek z grupy pośredniego ryzyka i nawet 5 mg na dobę u pacjentek z grupy wysokiego ryzyka. Między innymi często współistniejące z zespołem PCOS otyłość, cukrzyca oraz leczenie metforminą są czynnikami klasyfikującymi pacjentkę do grupy pośredniego ryzyka. Pacjentki te powinny przyjmować 0,4 mg kwasu foliowego i kolejne 0,4 mg folianów w aktywnej formie na dobę oraz suplementację witaminy B12, która odgrywa kluczową rolę w metabolizmie folianów [19]. 
Suplementacja folianów u chorych z PCOS w czasie stymulacji owulacji jest szczególnie istotna. Wady cewy nerwowej były największą grupą wad rozwojowych raportowanych u pacjentek leczonych klomifenem. Ich częstość nie odbiegała jednak od częstości wad wrodzonych w ogóle populacji [4].

Cholina

Cholina jest witaminopodobnym związkiem o szerokim znaczeniu biologicznym. Jest prekursorem neuroprzekaźnika – acetylocholiny, bierze udział w metabolizmie lipidów w wątrobie, wchodzi w skład fosfolipidów błon komórkowych, m.in. sfingomieliny i lecytyny oraz pełni funkcję donora wolnych grup metylowych w cyklu metioninowym ściśle związanym z metabolizmem folianów [20]. Odpowiednie stężenie choliny jest szczególnie istotne w okresie ciąży i laktacji. Wykazano, że związek ten jest aktywnie transportowany przez łożysko i w tkankach płodu osiąga nawet 14 razy większe stężenie [20]. Cholina odpowiada m.in. za prawidłowe różnicowanie komórek i tkanek w czasie embriogenezy, kształtowanie się cewy nerwowej [21], neurogenezę i rozwój układu nerwowego, w tym rozwój struktur hipokampa odpowiedzialnych za pamięć [22, 23]. Niedobór choliny zwiększa ryzyko m.in. wystąpienia wad cewy nerwowej [21] oraz rozszczepu twarzy i podniebienia u płodu [24]. U ciężarnych niedobór choliny koreluje z występowaniem stanu przedrzucawkowego [25] oraz hepatopatii, zwłaszcza ostrego stłuszczenia wątroby ciężarnych i niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. Jest to szczególnie istotne u ciężarnych z PCOS, u których w przebiegu otyłości i zaburzeń metabolicznych choroby wątroby występują częściej niż populacji ogólnej [20, 26, 27]. 
Cholina jest zarówno związkiem wytwarzanym endogennie, jak i dostarczanym egzogennie z pokarmami, takimi jak jajka, wątroba, mięso, mleko, ryby morskie, rośliny strączkowe. Synteza choliny w wątrobie zależy od poziomu estrogenów i u większości kobiet znacząco wzrasta w ciąży. W populacji istnieje jednak znaczy polimorfizm genów odpowiadających za wzrost produkcji choliny pod wpływem estrogenów, co skutkuje występowaniem niedoborów choliny w okresie ciąży u części populacji [20]. Dlatego sugeruje się suplementację tego związku u pacjentek ciężarnych i karmiących piersią, zwłaszcza stosujących dietę ubogą w produkty zawierające cholinę. Zalecana dzienna dawka przyjmowana z pokarmem lub w formie suplementacji powinna wynosić 0,5–1 g [20].

Jod

Zarówno w polskich, jak i w zagranicznych wytycznych podkreśla się znaczenie suplementacji jodu u ciężarnych niechorujących na choroby tarczycy. Zalecana ilość dziennego spożycia jodu wynosi 
250 µg. Szacuje się, że w krajach stosujących profilaktyczne jodowanie soli (m.in. w Polsce) standardowa dieta dostarcza ok. 100 µg jodu na dobę. Sugeruje się suplementację jodu w dawce 150 µg w kobiet w ciąży oraz starających się o ciążę na 3 miesiące przed planowaną koncepcją [28–30].

Witamina D3

Witamina D3 jest częściowo – choć w niewielkim stopniu – dostarczana do organizmu z dietą, a częściowo wytwarzana w skórze człowieka. Proces wytwarzania cholekalcyferolu w skórze zależy od wielu czynników, m.in. stopnia ekspozycji na promienie UV, który w populacji polskiej i europejskiej jest zazwyczaj niewystarczający. Dlatego niedobór witaminy D3 stanowi coraz powszechniejszy problem. Witamina D3 jest – obok kwasu foliowego i jodu – trzecią substancją, która w myśl zasad medycyny opartej na dowodach naukowych (evidence-based medicine – EBM) powinna być bezspornie suplementowana u każdej kobiety ciężarnej i planującej ciążę. Zalecana dawka dla kobiet w ciąży wynosi 2000 UI/dobę [31–33]. 
Witamina D jest związkiem o szerokim wachlarzu działań biologicznych – odpowiada za regulację gospodarki wapniowo-fosforanowej, działa antyproliferacyjnie, immunomodulacyjnie i przeciwzapalnie. Bierze udział w regulacji genów transkrypcyjnych. Jej niedobór wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób układu krążenia, nowotworowych, autoimmunologicznych, depresji oraz zespołów bólowych [33].
Odpowiednie stężenie aktywnych form D3 jest również kluczowe dla prawidłowego funkcjonowania układu rozrodczego. Kalcytriol reguluje transkrypcję genów aromatazy, enzymu odpowiedzialnego za syntezę estradiolu, estronu i progesteronu w jajnikach w mechanizmie konwersji androgenów do estrogenów. W PCOS ekspresja genów aromatazy jest obniżona i skutkuje niedostateczną sekrecją estrogenów i progesteronu przy równoczesnym wzroście LH i androgenów. Uniemożliwia to pojawienie się dominującego pęcherzyka w jajniku, co prowadzi do braku owulacji, policystycznego obrazu jajnika oraz pojawieniu się cech hiperandrogenizacji. Niedobór witaminy D3 dodatkowo upośledza transkrypcję aromatazy, przez co potęguje ten patomechanizm, przyczyniając się do nasilenia objawów klinicznych PCOS. Hipowitaminoza D3 skutkuje zwiększeniem stężenia parathormonu, który z kolei współistnieje ze zwiększeniem stężenia testosteronu i dodatkowo zaburza proces fizjologicznej owulacji [33]. 
Co więcej, witamina D wywiera bezpośredni wpływ na receptor witaminy D (vitamin D receptor – VDR) w trzustce, pobudzając komórki beta do sekrecji insuliny, oraz wpływa na regulację gospodarki wapniowej w tkankach. Zaburzony bilans wapniowy w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej skutkują zaburzeniem transdukcji insuliny i upośledzeniem ekspresji jej obwodowego receptora Glut 4, a tym samym insulinoopornością tkanek obwodowych [33]. Nie dziwi więc, że w licznych badaniach udowodniono korelację pomiędzy niskim poziomem 25(OH)D a nasileniem parametrów zespołu metabolicznego u pacjentek z PCOS oraz poprawę insulinowrażliwości i normalizację glikemii po włączeniu suplementacji witaminą D3 do schematu leczenia, zwłaszcza u chorych nieprawidłową tolerancją glukozy [33, 34].
Ponadto witamina D3 bierze udział w utrzymaniu wewnątrzkomórkowej homeostazy wapnia i regulowaniu ekspresji m.in. genu HOXA 10 i białka z grupy kalbindyn, niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania endometrium. U kobiet z PCOS częściej obserwowano zaburzoną ekspresję HOXA w błonie śluzowej macicy. Może to być przyczyną niepłodności i wczesnych poronień u pacjentek, u których uzyskano prawidłową owulację w przebiegu leczenia klomifenem oraz u pacjentek po in vitro, u których dokonano transferu prawidłowych zarodków [33, 35].
Oprócz tego w analizach statystycznych wykazano korelację pomiędzy niedoborem witaminy D a występowaniem endometriozy, cukrzycy ciążowej, stanu przedrzucawkowego, waginozy bakteryjnej oraz porodu przedwczesnego [32]. 
Powyższe doniesienia nie pozostawiają wątpliwości, że suplementacja witaminy D3  jest szczególnie istotna dla pacjentek ciężarnych oraz dla pacjentek z PCOS. Obecnie w ciąży zaleca się stosowanie preparatów D3 w profilaktycznej dawce 1500–2000 UI/dobę, jednak w przypadku niedoboru odpowiednie dawkowanie należy ustalić indywidualnie. Przyjmuje się, że dobowe dawki witaminy D do 10 000 UI/ dobę i 150 ng/ml w surowicy krwi są maksymalnymi wartościami bezpiecznymi [33].

Resweratrol

Resweratrol jest nutraceutykiem, który w dużym stężeniu występuje w skórce winogron i czerwonym winie. Jest znany jako substancja o silnym działaniu przeciwutleniającym i przeciwzapalnym, immunomodulującym oraz słabym przeciwgrzybiczym. Stosowanie diety bogatej w resweratrol wiąże się ze spadkiem ryzyka rozwoju chorób nowotworowych (m.in. piersi, jelita grubego i prostaty), choroby Alzheimera, udaru niedokrwiennego ośrodkowego układu nerwowego, miażdżycy, nadciśnienia tętniczego, dławicy piersiowej, otyłości, cukrzycy oraz niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby [36]. Niestety, aktywny trans-resweratrol jest związkiem mało stabilnym i słabo rozpuszczalnym w wodzie, przez co jego biodostępność jest ograniczona.
Resweratrol wykazuje korzystne działanie terapeutyczne u pacjentek z PCOS – nie tylko w mechanizmach ogólnoustrojowych – poprzez zmniejszenie ryzyka rozwoju zespołu metabolicznego. Jako fitoestrogen moduluje transkrypcję receptora estrogenowego bezpośrednio w tkance jajnika oraz reguluje aktywność aromatazy konwertującej androgeny do estrogenów [6, 36, 37]. 
Wśród pacjentek z PCOS leczonych metforminą dołączenie resweratrolu przyczyniło się większego spadku masy ciała, poziomu wolego testosteronu, LH, czynnika martwicy nowotworów alfa (tumor necrosis factor α – TNF-α) w surowicy krwi, tkankowego stężenia hormonu anty-Müllerowskiego (anti-müllerian hormone – AMH) oraz do normalizacji obrazu jajników w USG [6]. Poprawę jakości komórek jajnika uzyskano również w badaniach z równoczesnym zastosowaniem resweratrolu i witaminy D3. Sugeruje się, że częściowo wynika on z synergicznego działania obu związków, a częściowo z poprawy wchłaniania i biodostępności rozpuszczalnego w tłuszczach resweratrolu [37].

Letrozol

Letrozol to lek stosowany w leczeniu raka piersi. Należy do grupy inhibitorów aromatazy. Hamuje konwersję androgenów do estrogenów, prowadząc do hipoestrogenemii, co pobudza wydzielanie FSH w przysadce i dalszej kolejności rozwój pęcherzyka owulacyjnego w jajniku. W ostatnich latach zdobywa uznanie jako skuteczny preparat do stymulacji owulacji (wskazania pozarejestracyjne). Szacuje się, że jest skuteczny u 60% pacjentek opornych na leczenie klomifenem. Stosuje się go przez 5 dni, od 3. dnia cyklu w dawce 2,5–5 mg/dobę. W przeciwieństwie do klomifenu letrozol nie działa antagonistycznie na receptory estrogenowe w endometrium, nie zmniejsza więc szans na prawidłową implantację zarodka. U pacjentek leczonych letrozolem obserwuje się również rzadsze występowanie zespołu hiperstymulacji oraz ciąż wielopłodowych [38, 39]. Letrozol ma dość krótki okres półtrwania 
(t1/2 = 45 godzin). W związku z tym nie wykazuje działania w okresie implantacji i wczesnej ciąży.

Gonadotropiny

W przypadku nieskuteczności stymulacji owulacji cytrynianem komifenu i letrozolem stosuje się bezpośrednio preparaty FSH i LH. Najczęściej stosuje się schemat z dawką początkową 25–37,5 IU na dobę od 2. dnia cyklu. Po 7 dniach należy wykonać kontrolne USG, ocenić stężenie estradiolu we krwi i rozważyć utrzymanie lub zwiększenie dawki. W fazie lutealnej zalecana jest suplementacja progesteronu [38].

Metody chirurgiczne

W przypadku braku skuteczności farmakologicznej stymulacji owulacji u pacjentek z PCOS można rozważyć zastosowane leczenia laparoskopowego: elektrokauteryzacji, laserowego drillingu lub klinowej resekcji jajników. Należy jednak poinformować pacjentkę o prawdopodobnym zmniejszeniu rezerwy jajnikowej, ryzyku wystąpienia zrostów i innych powikłaniach, które ostatecznie mogą prowadzić do zmniejszenia płodności [1, 3].

Podsumowanie

Farmakologiczna stymulacja owulacji cytrnianem klomifenu lub letrozolem jest leczeniem z wyboru u pacjentek z PCOS bezskutecznie starających się o ciążę. Skuteczność leczenia można znacząco podnieść poprzez modyfikację stylu życia, włączenie preparatów adjuwantowych i stosowanie dedykowanej suplementacji o działaniu udowodnionym w oparciu o EBM. Warte uwagi są nowoczesne preparaty o odpowiednio zbilansowanym składzie, takie jak MioVelia (MI, DCI cholina, foliany, jod, witamina D3, resweratrol) oraz MioveliaNAC (NAC). Deklarowany przez producenta skład może w znaczącym stopniu przyczynić się do skuteczności leczenia cykli bezowulacyjnych, a także innych objawów i powikłań PCOS.

Piśmiennictwo

1. Diagnostyka i leczenie niepłodności – rekomendacje Polskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu i Embriologii (PTMRiE) oraz Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników (PTGP). Polskie Towarzystwo Medycyny Rozrodu i Embriologii 2018. http://ptmrie.org.pl/akty-prawne-i-rekomendacje-art/rekomendacje/ (dostęp z dnia: 30.11.2019).
2. Endokrynologia kliniczna. Tom III. Milewicz A. (red.).Warszawa 2012.
3. Bręborowicz G.H. Położnictwo i ginekologia. Tom 2. PZWL, Warszawa 2016.
4. Milewicz A., Kudła M., Spaczyński R. i wsp. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the Polish Society of Endocrinology, the Polish Society of Gynaecologists and Obstetricians, and the Polish Society of Gynaecological Endocrinology. Endokrynologia Polska 2018; 69 (4): 328–336.
5. Charakterystyka produktu leczniczego Metformax, 500 mg, tabletki.
6. Rencber S., Ozbek S., Eraldemır C. i wsp. Effect of resveratrol and metformin on ovarian reserve and ultrastructure in PCOS: an experimental study. J Ovarian Res. 2018; 11: 55.
7. Laganà A.S., Rossetti P., Sapia F. i wsp. Evidence-Based and Patient-Oriented: Inositol Treatment in Polycystic Ovary Syndrome: Changing the Perspective of the Disease. Int J Endocrinol Metab. 2017; 15 (1): e43695.
8. Unfer V., Carlomagno G., Dante G., Facchinetti F. Effects of myo-inositol in women with PCOS: a systematic review of randomized controlled trials. Gynecol Endocrinol. 2012; 28 (7): 509–15. 
9. Fruzzetti F., Perini D., Russo M. i wsp. Comparison of two insulin sensitizers, metformin and myo-inositol, in women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Gynecol Endocrinol. 2017; 33 (1): 39–42.
10. Legro R., Arslanian S., Ehrmann D. i wsp. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (12): 4565–92.
11. Laganà A., Rossetti P., Buscema M. i wsp. Metabolism and Ovarian Function in PCOS Women: A Therapeutic Approach with Inositols. Int J Endocrinol. 2016; 2016: 63 064.
12. Chiu T., Rogers M., Law E. i wsp. Follicular fluid and serum concentrations of myo-inositol in patients undergoing IVF: relationship with oocyte quality. Human Reproduction 2002; 17 (6): 1591–1596.
13. Nordio M., Basciani S., Camajani E. The 40:1 myo-inositol/D-chiro-inositol plasma ratio is able to restore ovulation in PCOS patients: comparison with other ratios. Eur Rev Med PharmacolSci 2019; 23 (12): 5512–5521.
14. Advani K., Batra M., Tajpuriya S. i wsp. Efficacy of combination therapy of inositols, antioxidants and vitamins in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome: an observational study. J Obstet Gynaecol. 2019; 24: 1–6.
15. Thakker D., Raval A., Patel I. Walia R. N-Acetylcysteine for Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Clinical Trials. Obstet Gynecol Int. 2015; 2015: 817 849.
16. Fulghesu A., Ciampelli M., Muz G. i wsp. N-acetyl-cysteine treatment improves insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2002; 77 (6): 1128–35.
17. Maged A.M., Elsawah H., Abdelhafez A. i wsp. The adjuvant effect of metformin and N-acetylcysteine to clomiphene citrate in induction of ovulation in patients with Polycystic Ovary Syndrome.GynecolEndocrinol. 2015; 31 (8): 635–8.
18. Mokhtari V., Afsharian P., Shahhoseini M. i wsp. A Review on Various Uses of N-Acetyl Cysteine. Cell J. 2017; 19 (1): 11–17.
19. Bomba-Opoń D. i wsp. Suplementacja folianów w okresie przedkoncepcyjnym, w ciąży i połogu. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników. Ginekol. Pol. 2017; 88 (11): 633–6.
20. Zeisel S. Nutrition in pregnancy: the argument for including a source of choline. Int J Womens Health 2013; 5: 193–199.
21. Shaw G.M., Carmichael S.L., Yang W. i wsp. Periconceptional dietary intake of choline and betaine and neural tube defects in offspring. Am J Epidemiol. 2004; 160 (2): 102–109.
22. Craciunescu C.N., Albright C.D., Mar M.H. i wsp. Choline availability during embryonic development alters progenitor cell mitosis in developing mouse hippocampus. J Nutr. 2003; 133 (11): 3614–3618.
23. Glenn M.J., Gibson E.M., Kirby E.D. i wsp. Prenatal choline availability modulates hippocampal neurogenesis and neurogenic responses to enriching experiences in adult female rats. Eur J Neurosci. 2007; 25 (8): 2473–2482.
24. Shaw G.M., Carmichael S.L., Laurent C., Rasmussen S.A. Maternal nutrient intakes and risk of orofacial clefts. Epidemiology 2006; 17 (3): 285–291.
25. Jiang X., Bar H.Y., Yan J. i wsp. A higher maternal choline intake among third-trimester pregnant women lowers placental and circulating concentrations of the antiangiogenic factor fms-like tyrosine kinase-1 (sFLT1). FASEB J. 2013; 27 (3): 124–53.
26. Page L.M., Girling J.C. A novel cause for abnormal liver function tests in pregnancy and the puerperium: non-alcoholic fatty liver disease. BJOG. 2011; 118 (12): 1532–1535.
27. Corbin K.D., Abdelmalek M.F., Spencer M.D. i wsp. Genetic signatures in choline and 1-carbon metabolism are associated with the severity of hepatic steatosis. FASEB J. 2013; 27 (4): 1674–89.
28. Ruchała M., Szczepanek-Parulska E., Płaczkiewicz-Jankowska E. Diagnostyka i leczenie chorób tarczycy u kobiet w ciąży według wytycznych American Thyroid Association 2017. Med. Prakt. 2017; 12: 48–59.
29. Erik K., Alexander E.K., Pearce E.N. i wsp. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum. Thyroid 2017; 27: 315–389.
30. Karowicz-Bilińska A. i wsp. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie stosowania witamin i mikroelementów u kobiet planujących ciążę, ciężarnych i karmiących. Ginekol Pol. 2014; 85 (5): 395–399.
31. Oszukowski P. i wsp. Polskie zalecenia dotyczące profilaktyki niedoborów witaminy D- 2009. Pol Merk Lek. 2010; 28: 130–133.
32. Grundmann M., von Versen-Höynck F. Vitamin D – roles in women’s reproductive health. Reprod Biol Endocrinol. 2011; 9: 146.
33. Brzozowska M., Karowicz-Bilińska A. Rola niedoboru witaminy D w etiologii zespołu policystycznych jajników. Ginekol Pol. 2013; 84: 456–460.
34. Wehr E., Pilz S., Schweighofer N. i wsp. Association of hypovitaminosis D with metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome Eur J Endocrinol. 2009; 161: 575–582.
35. Ozkan S., Jindal S., Greenseid K. i wsp. Replete vitamin D stores predict reproductive success following IVF. FertilSteril. 2012; 94: 1314–1319.
36. Berman A., Motechin R., Wiesenfeld M., Holzcorresponding M. The therapeutic potential of resveratrol: a review of clinical trials. NPJ Precis Oncol 2017; 1: 35.
37. Uberti F., Morsanuto V., Aprile S. i wsp. Biological effects of combined resveratrol and vitamin D3 on ovarian tissue. J Ovarian Res. 2017; 10: 61.
38. Radwan M., Zamkowska D, Wójcik D, Ziółkowski T. Stymulacja owulacji. Ginekologia i Perinatologia Praktyczna 2017; 2 (1): 1–8.
39. Weil S., Vendola K., Zhou J. i wsp. Androgen and follicle-stimulating hormone interactions in primate ovarian follicle development. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84 (8): 2951–2956.