Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy , Otwarty dostęp

18 grudnia 2019

NR 49 (Grudzień 2019)

Stymulacja owulacji u kobiet z zespołem policystycznych jajników

293

Cykle bezowulacyjne występują u 15–25% kobiet z rozpoznaną niepłodnością. W tej grupie stymulacja owulacji jest metodą leczenia i polega na pobudzeniu rozwoju pęcherzyka jajnikowego. Cytrynian klomifenu pozostaje nadal lekiem pierwszego wyboru, ale wyniki aktualnych badań przemawiają za zastąpieniem tego preparatu letrozolem. Gonadotropiny pozostają lekami drugiego wyboru. Metformina stosowana w monoterapii ma ograniczoną skuteczność, jednak w niektórych sytuacjach może mieć zastosowanie jako lek zwiększający insulinowrażliwość. Leczenie wspomagające, m.in. inozytol, witaminy i mikroelementy, u kobiet z zaburzeniami owulacji wykazuje również korzystne efekty.

Niepłodność to niemożność zajścia w ciążę przez okres 12 miesięcy pomimo regularnych stosunków płciowych (2–4 razy w tygodniu), bez stosowania metod antykoncepcyjnych. Szacuje się, że dotyczy 10–16% osób w wieku prokreacyjnym [1].
Jest coraz powszechniejszym problemem o złożonej etiopatologii, który wymaga wnikliwej diagnostyki oraz leczenia. Jedną z częstszych przyczyn niepłodności żeńskiej są zaburzenia owulacji w przebiegu zespołu policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS) [2]. Leczeniem pierwszego wyboru u pacjentek z PCOS zgłaszających się do gabinetów ginekologicznych z powodu niemożności zajścia w ciążę jest stymulacja owulacji cytrynianem klomifenu [3, 4]. W przypadku nieskuteczności terapii stosuje się: letrozol, gonadotropiny, leczenie chirurgiczne oraz metody wspomaganego rozrodu. Skuteczność powyższych terapii może być zwiększona przez modyfikację stylu życia oraz włączenie innych farmaceutyków, np. metforminy, inozytoli, suplementację witamin i mikroelementów. Nowoczesne preparaty złożone, takie jak MioVelia i MioveliaNac, mogą korzystnie wpłynąć na wynik leczenia niepłodności i przyczynić się do utrzymania i prawidłowego rozwoju ciąży.

Zespół policystycznych jajników 

Zespół policystycznych jajników jest złożoną chorobą o nie do końca poznanej etiopatogenezie, na który składają się hiperandrogenizm, zaburzenia miesiączkowania oraz zaburzenia metaboliczne. Dostępnych jest kilka kryteriów diagnostycznych pozwalających rozpoznać PCOS.
Od 1990 r. obowiązywały kryteria National Institutes of Health (NIH) z USA, tzw. klasyczne, według których do rozpoznania PCOS konieczne było występowanie zaburzeń miesiączkowania (brak lub rzadkie miesiączki z przewlekłym brakiem jajeczkowania) oraz hiperandrogenizmu klinicznego lub biochemicznego. Obraz ultrasonograficzny (USG) jajników nie był warunkiem koniecznym do rozpoznania zespołu. Zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami NIH z 2005 r., PCOS można rozpoznać w przypadku wystąpienia:

  • klinicznych i/lub biochemicznych cech hiperandrogenizmu,
  • oligo-/anowulacji lub charakterystycznego obrazu jajników w USG (jajnik o objętości min. 10 cm3, w którym występuje conajmniej 12 pęcherzyków o średnicy 2–9 mm). 

Obecnie najczęściej stosuje się kryteria rotterdamskie ustalone w 2003 r., które obejmują:

  • oligoowulację lub brak owulacji,
  • kliniczne objawy hiperandrogenizmu i/lub hiperandrogenenię,
  • obraz wielotorbielowatych jajników (co najmniej 12 pęcherzyków średnicy 2–9 mm, objętość jajnika > 10 ml) w badaniu USG.

Rozpoznania PCOS według kryteriów rotterdamskich można dokonać po stwierdzeniu dwóch spośród trzech wymienionych kryteriów głównych.
W 2018 r. ukazały się wytyczne International PCOS Network dotyczące postępowania w PCOS. Według tych zaleceń, PCOS można zdiagnozować, jeżeli w jajniku znajduje się 20 pęcherzyków o średnicy 2–9 mm bądź objętość jajnika wynosi 10 cm3. 
Leczenie PCOS powinno być dostosowane do bieżących oczekiwań pacjentki i oprócz poprawy płodności powinno obejmować normalizację zaburzeń miesiączkowania, zmniejszenie hirsutyzmu i trądziku oraz zmniejszenie ryzyka powikłań metabolicznych, sercowo-naczyniowych i onkologicznych [2, 3].
W heterogennej grupie pacjentek można wyróżnić kilka fenotypów PCOS, jednak u 37–75% wszystkich chorych obserwuje się cykle bezowulacyjne skutkujące niepłodnością [2, 3].

Cytrynian klomifenu

Klomifen, należący do grupy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (przewagę mają właściwości antagonistyczne leku), jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu niepłodności u pacjentek z PCOS. Jego mechanizm działania polega na wiązaniu receptorów estrogenowych w podwzgórzu i przysadce, zaburzając ujemne sprzężenie zwrotne. W rezultacie zwiększa się wydzielanie GnRh, a wraz z nim stymulacja przysadki i wytwarzanie folikulotropiny (FSH), która z kolei pobudza wzrost i dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych oraz prowadzi do pojawienia się jednego lub więcej pęcherzyków dominujących. W efekcie dochodzi do owulacji u 70–90% pacjentek. Klomifen stosuje się w dawce 50–100 mg na dobę, rozpoczynając leczenie w 3.–5. dniu cyklu w przypadku pacjentek miesiączkujących lub w dowolnym momencie w przypadku braku miesiączek [4]. 
Stymulację cytrynianem klomifenu stosować można przez 6 cykli, zwiększając dawkę leku w kolejnych cyklach. Leczenie wiąże się z większym odsetkiem ciąż mnogich oraz możliwością wystąpienia zespołu hiperstymulacji. Należy pamiętać, że tylko 30–50% pacjentek zachodzi w ciążę w czasie klasycznego leczenia klomifenem. Skuteczność terapii może wzrastać w przypadku włączenia leków adjuwantowych, dedykowanych preparatów witaminowych lub modyfikacji stylu życia.

Metformina

W leczeniu niepłodności w przebiegu PCOS u pacjentek otyłych, z insulinoopornością i nietolerancją glukozy warto rozważyć dołączenie metforminy. Jest to lek z grupy biguanidów, który działa poprzez stymulację enzymu kinazy zależnej od AMP (AMP-activated kinase – AMPK), wykazującego działanie komórkowego regulatora dystrybucji energii. Efektem tego działania jest poprawa wrażliwości na insulinę (zmniejszenie insulinooporności), m.in. w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej. Ponadto lek poprzez hamowanie glukoneogenezy w wątrobie i wchłaniania glukozy ze światła jelit oraz zwiększanie obwodowego wychwytu glukozy w tkankach działa hipoglikemizująco, nie powodując jednocześnie epizodów hipoglikemii. Efektem działania leku jest zmniejszenie stężenia glukozy, co prowadzi do zmniejszenia stężenia insuliny i w konsekwencji obniżenia poziomu androgenów we krwi, sprzyjając prawidłowej funkcji jajników. Ponadto metformina wykazuje działanie antylipolityczne, zmniejsza stężenie wolnych kwasów tłuszczowych i białek stanu zapalnego. Przyczynia się do redukcji wisceralnej tkanki tłuszczowej odpowiedzialnej za insulinooporność i niealkoholowe stłuszczenie wątroby [2, 5–9]. Nie wpływa jednak na kliniczne cechy hiperandrogenizacji [9].
Metforminę stosuje się zwykle w dawkach od 2 × 500 mg do 2 × 850 mg. Maksymalna dawka u pacjentek z otyłością olbrzymią wynosi 2500 mg/dobę. Należy pamiętać, że stopniowe zwiększanie dawki o 250 mg/dobę i stosowanie preparatów o przedłużonym działaniu zmniejsza ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych [5]. 
Zdania na temat skuteczności metforminy w regulacji cyklu miesięcznego i leczeniu niepłodności są podzielone. Wzrost skuteczności stymulacji owulacji i leczenia niepłodności po zastosowaniu metforminy wynosi 5–18% i dotyczy głównie chorych otyłych. Jednak według niektórych badań, porównywalny efekt można uzyskać poprzez zmianę stylu życia i redukcję masy ciała. Dlatego metformina jest zalecana jako lek adjuwantowy wśród pacjentek, u których podjęto wcześniej nieskuteczną próbę zmiany stylu życia i redukcji masy ciała [9–17]. 
U pacjentek ze wskaźnikiem masy ciała (body mass index – BMI) > 30,0 kg/m2 rekomenduje się wykonanie doustnego testu obciążenia glukozą (oral glucose tolerance test – OGTT) przed decyzją o włączeniu leku [2].
U kobiet z nieprawidłową tolerancją glukozy lub cukrzycą typu 2 metformina może nie tylko zwiększyć prawdopodobieństwo owulacji i zajścia w ciążę, ale przede wszystkim sprzyja redukcji masy ciała i zmniejsza ryzyko powikłań w przebiegu zespołu metabolicznego [2, 4, 6, 9]. W licznych metaanalizach pomimo pozytywnego wpływu na liczbę uzyskanych ciąż nie wykazano jednak istotnego wzrostu liczby żywych urodzeń u pacjentek stosujących metforminę [17]. Różnica ta może wynikać z niekorzystnego działania leku na śluz szyjkowy i endometrium.

Inozytol

Inozytol to izomer glukozy, zaliczany do grupy alkoholi, znany także jako alkohol cukrowy lub witamina B8.
Związek ten występuje w 9 konfiguracjach izomerycznych, z czego najpowszechniejszymi, obecnymi w organizmie są mio-inozytol (MI) oraz d-chiro-inozytol (DCI), występujące w postaci glikanów. Pełnią one funkcję mediatorów wewnątrzkomórkowego działania insuliny i przekazu sygnału wewnątrzkomórkowego. Uważa się, że MI i DCI przyczyniają się do spadku insulinooporności, a w konsekwencji do zwiększenia częstotliwości owulacji, przywrócenia regularności miesiączkowania, zmniejszenia hiperandrogenizmu oraz poprawy gospodarki węglowodanowej [4, 7]. W badaniach kohortowych z udziałem pacjentek z PCOS, które stosowały doustnie 1 g DCI oraz 400 mg kwasu foliowego, po 6 miesiącach wykazano istotne zmniejszenie stężenia prolaktyny, androstendionu, LH, wolnego i całkowitego testosteronu w surowicy krwi oraz spadek wartości wskaźnika LH/FSH, indeksu insulinooporności HOMA (homeostatic model assessment), obniżenie wartości ciśnienia tętniczego krwi oraz normalizację cech hirsutyzmu (według skali Ferriman-Gallwey’a). Ponadto wykazano znaczące zwiększenie stężenia białka wiążącego hormony płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG) oraz efektywną regulację cyklu miesiączkowego [7]. 
Podobne rezultaty uzyskano w badaniach z zastosowaniem MI [8]. Wykazano, że DCI w nieco większym stopniu wpływa na zmniejszenie hiperandrogenizmu, natomiast działanie MI skuteczniej normalizuje zaburzenia metaboliczne. Jednocześnie udowodniono wpływ obu izomerów na poprawę zarówno parametrów jajnikowych, jak i metabolicznych, tak w grupie pacjentek z prawidłowym BMI, jak i otyłych [7]. Skuteczność inozytoli u pacjentek otyłych jest porównywalna do działania metforminy [7, 9]. Wykazano, że stężenie MI w surowicy krwi koreluje z jakością oocytów i płynu pęcherzykowego – zarówno w badaniach mysich oocytów in vitro, jak i ludzkich komórek jajowych badanych podczas realizacji procedur zapłodnienia pozaustrojowego [11]. Stwierdzono, że duże stężenia inozytoli w surowicy i płynie pęcherzykowym korelują z dojrzałością oocytów [12]. Istotne jest również zachowanie odpowiednich proporcji w stężeniach MI do DCI [11]. Sugeruje się, że inozytol może być przydatnym markerem w ocenie jakości oocytów [12]. Stosowanie preparatów inozytoli może nie tylko sprzyjać naturalnemu zapłodnieniu, ale również zwiększać powodzenie zabiegu in vitro [7, 12]. 
Opinie autorów dotyczące doboru odpowiednich dawek inozytoli nie są jednogłośne. Dawkowanie stosowane w opisywanych w literaturze badaniach wynosiło od 550 mg do 4 g MI oraz od 13,5 mg do 1 g DCI na dobę. Powszechne jest połączenie preparatów inozytoli z kwasem foliowym w zalecanej dawce 400 mg [11].
Z wyników badań opublikowanych z czerwcu 2019 r. przez Nordio i wsp. wynika, że dawkowanie MI i DCI w stosunku 40: 1 przynosi najwięcej korzyści terapeutycznych [13]. Wraz z włączeniem inozytoli zaleca się suplementację kwasu foliowego, witaminy D, jodu oraz antyoksydantów, np. choliny [14].

N-acetylocysteina

N-acetylocysteina (NAC), pochodna aminokwasu cysteiny, jest związkiem mukolitycznym powszechnie stosowanym w leczeniu nadprodukcji gęstej wydzieliny w drogach oddechowych. Wykazuje również działanie przeciwutleniające i jest znana jako swoiste antidotum w zatruciach paracetamolem. N-acetylocysteina ma również zastosowanie w leczeniu PCOS. Dzięki zdolnościom antyoksydacyjnym zwiększa ekspresję receptorów insuliny w erytrocytach oraz normalizuje sekrecję insuliny w trzustce w odpowiedzi na glikemię [15]. 
Wykazano, że stosowanie NAC u pacjentek z PCOS w dawkach 1,8 g na dobę u pacjentek szczupłych i 3 g na dobę u pacjentek otyłych spowodowało istotne statystycznie zmniejszenie insulinooporności tkanek obwodowych oraz zmniejszenie stężenia androgenów i zwiększenie stężenia SHBG [16]. Wykazano również większy odsetek prawidłowych oocytów oraz uzyskanych ciąż w czasie stymulacji klomifenem z adjuwantowym zastosowaniem NAC w porównaniu z grupą kontrolną [17]. Sugeruje się, że mukolityczne działanie NAC korzystnie wpływa na jakość śluzu szyjkowego, co sprzyja zapłodnieniu, zwłaszcza w trakcie terapii klomifenem [18]. 
Przeprowadzona w 2015 r. metaanaliza wykazała, że u pacjentek stosujących NAC uzyskano istotnie większy odsetek owulacji, ciąż oraz żywych urodzeń w porównaniu z grupą stosującą placebo. Jednocześnie wykazano, że odsetek ten jest mniejszy w stosunku do grupy pacjentek stosujących adjuwantowo metforminę [15]. Warto więc rozważyć jej włączenie w trakcie stymulacji klomifenem, zwłaszcza u pacjentek, u których metformina jest nieskuteczna lub przeciwwskazana. Szczególnie, że NAC, jako antyoksydant, hamuje rozwój stanu zapalnego, co może przyczyniać się do redukcji powikłań metabolicznych u pacjentek z PCOS [17].

Kwas foliowy

Niedobór folianów w okresie okołokoncepcyjnym może zwiększać ryzyko poronienia oraz powstawania wad cewy nerwowej, rozszczepu wargi i podniebienia oraz zespołu Downa. Zgodnie z rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników, wszystkie pacjentki w okresie koncepcyjnym powinny wprowadzić do diety produkty bogate w kwas foliowy, a pacjentki starające się o ciążę powinny stosować profilaktyczną suplementację kwasu foliowego przez 12 tygodni przed planowaną koncepcją. Zalecana dawka kwasu foliowego wynosi kolejno: 0,4 mg na dobę u pacjentek z grupy niskiego ryzyka niedoboru kwasu foliowego, 0,8 mg nadobę u pacjentek z grupy pośredniego ryzyka i nawet 5 mg na dobę u pacjentek z grupy wysokiego ryzyka. Między innymi często współistniejące z zespołem PCOS otyłość, cukrzyca oraz leczenie metforminą są czynnikami klasyfikującymi pacjentkę do grupy pośredniego ryzyka. Pacjentki te powinny przyjmować 0,4 mg kwasu foliowego i kolejne 0,4 mg folianów w aktywnej formie na dobę oraz suplementację witaminy B12, która odgrywa kluczową rolę w metabolizmie folianów [19]. 
Suplementacja folianów u chorych z PCOS w czasie stymulacji owulacji jest szczególnie istotna. Wady cewy nerwowej były największą grupą wad rozwojowych raportowanych u pacjentek leczonych klomifenem. Ich częstość nie odbiegała jednak od częstości wad wrodzonych w ogóle populacji [4].

Cholina

Cholina jest witaminopodobnym związkiem o szerokim znaczeniu biologicznym. Jest prekursorem neuroprzekaźnika – acetylocholiny, bierze udział w metabolizmie lipidów w wątrobie, wchodzi w skład fosfolipidów błon komórkowych, m.in. sfingomieliny i lecytyny oraz pełni funkcję donora wolnych grup metylowych w cyklu metioninowym ściśle związanym z metabolizmem folianów [20]. Odpowiednie stężenie choliny jest szczególnie istotne w okresie ciąży i laktacji. Wykazano, że związek ten jest aktywnie transportowany przez łożysko i w tkankach płodu osiąga nawet 14 razy większe stężenie [20]. Cholina odpowiada m.in. za prawidłowe różnicowanie komórek i tkanek w czasie embriogenezy, kształtowanie się cewy nerwowej [21], neurogenezę i rozwój układu nerwowego, w tym rozwój struktur hipokampa odpowiedzialnych za pamięć [22, 23]. Niedobór choliny zwiększa ryzyko m.in. wystąpienia wad cewy nerwowej [21] oraz rozszczepu twarzy i podniebienia u płodu [24]. U ciężarnych niedobór choliny koreluje z występowaniem stanu przedrzucawkowego [25] oraz hepatopatii, zwłaszcza ostrego stłuszczenia wątroby ciężarnych i niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. Jest to szczególnie istotne u ciężarnych z PCOS, u których w przebiegu otyłości i zaburzeń metabolicznych choroby wątroby występują częściej niż populacji ogólnej [20, 26, 27]. 
Cholina jest zarówno związkiem wytwarzanym endogennie, jak i dostarczanym egzogennie z pokarmami, takimi jak jajka, wątroba, mięso, mleko, ryby morskie, rośliny strączkowe. Synteza choliny w wątrobie zależy od poziomu estrogenów i u większości kobiet znacząco wzrasta w ciąży. W populacji istnieje jednak znaczy polimorfizm genów odpowiadających za wzrost produkcji choliny pod wpływem estrogenów, co skutkuje występowaniem niedoborów choliny w okresie ciąży u części populacji [20]. Dlatego sugeruje się suplementację tego związku u pacjentek ciężarnych i karmiących piersią, zwłaszcza stosujących dietę ubogą w produkty zawierające cholinę. Zalecana dzienna dawka przyjmowana z pokarmem lub w formie suplementacji powinna wynosić 0,5–1 g [20].

Jod

Zarówno w polskich, jak i w zagranicznych wytycznych podkreśla się znaczenie suplementacji jodu u ciężarnych niechorujących na choroby tarczycy. Zalecana ilość dziennego spożycia jodu wynosi 
250 µg. Szacuje się, że w krajach stosujących profilaktyczne jodowanie soli (m.in. w Polsce) standardowa dieta dostarcza ok. 100 µg jodu na dobę. Sugeruje się suplementację jodu w dawce 150 µg w kobiet w ciąży oraz starających się o ciążę na 3 miesiące przed planowaną koncepcją [28–30].

Witamina D3

Witamina D3 jest częściowo – choć w niewielkim stopniu – dostarczana do organizmu z dietą, a częściowo wytwarzana w skórze człowieka. Proces wytwarzania cholekalcyferolu w skórze zależy od wielu czynników, m.in. stopnia ekspozycji na promienie UV, który w populacji polskiej i europejskiej jest zazwyczaj niewystarczający. Dlatego niedobór witaminy D3 stanowi coraz powszechniejszy problem. Witamina D3 jest – obok kwasu foliowego i jodu – trzecią substancją, która w myśl zasad medycyny opartej na dowodach naukowych (evidence-based medicine – EBM) powinna być bezspornie suplementowana u każdej kobiety ciężarnej i planującej ciążę. Zalecana dawka dla kobiet w ciąży wynosi 2000 UI/dobę [31–33]. 
Witamina D jest związkiem o szerokim wachlarzu działań biologicznych – odpowiada za regulację gospodarki wapniowo-fosforanowej, działa antyproliferacyjnie, immunomodulacyjnie i przeciwzapalnie. Bierze udział w regulacji genów transkrypcyjnych. Jej niedobór wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób układu krążenia, nowotworowych, autoimmunologicznych, depresji oraz zespołów bólowych [33].
Odpowiednie stężenie aktywnych form D3 jest również kluczowe dla prawidłowego funkcjonowania układu rozrodczego. Kalcytriol reguluje transkrypcję genów aromatazy, enzymu odpowiedzialnego za syntezę estradiolu, estronu i progesteronu w jajnikach w mechanizmie konwersji androgenów do estrogenów. W PCOS ekspresja genów aromatazy jest obniżona i skutkuje niedostateczną sekrecją estrogenów i progesteronu przy równoczesnym wzroście LH i androgenów. Uniemożliwia to pojawienie się dominującego pęcherzyka w jajniku, co prowadzi do braku owulacji, policystycznego obrazu jajnika oraz pojawieniu się cech hiperandrogenizacji. Niedobór witaminy D3 dodatkowo upośledza transkrypcję aromatazy, przez co potęguje ten patomechanizm, przyczyniając się do nasilenia objawów klinicznych PCOS. Hipowitaminoza D3 skutkuje zwiększeniem stężenia parathormonu, który z kolei współistnieje ze zwiększeniem stężenia testosteronu i dodatkowo zaburza proces fizjologicznej owulacji [33]. 
Co więcej, witamina D wywiera bezpośredni wpływ na receptor witaminy D (vitamin D receptor – VDR) w trzustce, pobudzając komórki beta do sekrecji insuliny, oraz wpływa na regulację gospodarki wapniowej w tkankach. Zaburzony bilans wapniowy w mię...

Dalsza część jest dostępna dla użytkowników z wykupionym planem

Przypisy