Badanie skuteczności i tolerancji leczenia preparatem Distreptaza® w przypadkach przewlekłego zespołu bólowego miednicy mniejszej

Zespół przewlekłego bólu miednicy mniejszej (chronic pelvic pain syndrome – CPP) to jeden z najczęstszych zespołów objawów zgłaszanych przez pacjentki podczas wizyt u ginekologa. Szacuje się, że problem ten stanowi 10–40% powodów tego typu wizyt. Niestety, co najmniej 2/3 kobiet nie zwraca się z tego powodu do lekarza [6, 16, 19, 21, 23]. 

Zespół przewlekłego bólu miednicy mniejszej definiuje się jako ból:

• odczuwalny w podbrzuszu lub w obrębie miednicy, 
• trwający co najmniej 6 miesięcy,
• występujący ciągle lub w sposób przerywany,
• niezwiązany wyłącznie z miesiączką lub stosunkiem płciowym,
• niezwiązany z ciążą lub nowotworem.

Zespół przewlekłego bólu miednicy mniejszej jest klasycznym przykładem problemu o charakterze multidyscyplinarnym [1, 2, 7, 15]. Potencjalne przyczyny CPP przedstawiono w tabeli 1.

Tab. 1. Przyczyny przewlekłego zespołu bólu miednicy mniejszej [13]

Nawet w 60% przyczyna CPP jest nieznana. Zespół przewlekłego bólu miednicy mniejszej u większości pacjentek w znaczący sposób pogarsza jakość życia w sposób wielokierunkowy. Kobiety z CPP często zgłaszają depresję, lęk i pogorszenie jakości życia seksualnego [1, 6, 13, 16, 21, 22].

Celem leczenia jest poprawienie jakości życia pacjentki. Oparta na dowodach terapia przyczynowa CPP jest często niemożliwa i leczenie często koncentruje się na łagodzeniu objawów [1, 3–5, 7, 18, 20]. 

Distreptaza w formie leku doodbytniczego zawiera dwie substancje czynne – streptokinazę i streptodornazę [10]. Streptokinaza jest aktywatorem proenzy-
mu zawartego w krwi ludzkiej zwanego plazminogenem, który pod wpływem streptokinazy przechodzi w plazmę odznaczającą się zdolnością rozpuszczania skrzepów krwi ludzkiej. Streptodornaza jest enzymem wykazującym zdolność rozpuszczania lepkich mas nukleoprotein, martwych komórek lub ropy, nie wywierając wpływu na żywe komórki i ich czynności fizjologiczne. Streptokinaza i streptodornaza zawarte w tym preparacie są wytwarzane przez szczep niechorobotwórczego paciorkowca hemolizującego. Literatura przedmiotu zawiera szereg doniesień pot-
wierdzających przydatność substancji czynnych zawartych w Distreptazie® w leczeniu różnych stanów chorobowych [9, 11, 12, 14].

Od półwiecza Distreptaza® stosowana jest przez specjalistów z różnych dziedzin. Fakt jej długiej obecności na rynku sugeruje, że jej skuteczność jest zadowalająca. Warto jednak to przypuszczenie zweryfikować badaniami zaprojektowanymi według współczesnych reguł medycyny opartej o dowody. Taki właśnie cel posiadało niniejsze badanie, w którym zastosowano preparat Distreptaza w celu złagodzenia dolegliwości bólowych miednicy mniejszej u chorych z idiopatyczną postacią CPP. 

Materiał i metody

Kryteria włączenia pacjentek do badania były następujące:

• wiek powyżej 18. r.ż., 
• niecykliczny ból podbrzusza występujący od co naj-
• mniej 3 miesięcy i niezwiązany wyłącznie z krwawieniem miesiączkowych albo stosunkiem płciowym,
• wyrażenie przez pacjentkę pisemnej zgody na
• udział w badaniu,
• niezadowalający rezultat stosowania leków przeciwbólowych i/lub rozkurczowych.

Kryteria wyłączenia stanowiły:

• jakiekolwiek choroby współistniejące mogące mieć wpływ na przebieg leczenia,
• zmiany morfologiczne w obrębie miednicy mniejszej stwierdzone badaniem fizykalnym lub/i za po-
• mocą ultrasonografii przezpochwowej wymagające operacyjnego leczenia przyczynowego, 
• wykładniki kliniczne lub/i laboratoryjne ostrego stanu zapalnego narządów miednicy mniejszej 
• lub/i pochwy/sromu,
• ciąża – trwająca aktualnie lub planowana w ciągu najbliższych 3 miesięcy,
• aktualnie leczona lub leczona w przeszłości złośliwa choroba nowotworowa,
• aktualne stosowanie przez pacjentkę antybiotyków lub antykoncepcji hormonalnej,
• przeciwwskazania do zastosowania leku Distreptaza® (według charakterystyki produktu leczniczego).

Badanie obejmowało trzy wizyty:

1. Wizyta nr 1 – kwalifikacja do badania w oparciu o kryteria włączenia i wyłączenia. Badanie kwestionariuszowe dotyczące ogólnej charakterystyki pacjentki. Uzyskanie pisemnej zgody na wzięcie udziału w badaniu. Zaopatrzenie pacjentki w lek oraz instrukcja dotycząca jego przyjmowania. Badanie kwestionariuszowe dotyczące charakteru i nasilenia dolegliwości bólowych przed rozpoczęciem badania, konsumpcji leków przeciwbólowych itp. Badanie ginekologiczne oraz USG przezpochwowe. 
2. Wizyta nr 2 – po 10 dniach terapii lekiem Distreptaza®. Badanie ginekologiczne + USG przezpochwowe. Badanie kwestionariuszowe dotyczące charakteru i nasilenia dolegliwości bólowych, konsumpcji leków przeciwbólowych, profilu tolerancji leczenia lekiem Distreptaza® i stopnia zadowolenia pacjentki z rezultatu terapii itp. 
3. Wizyta nr 3 – 1 miesiąc po zakończeniu leczenia lekiem Distreptaza®. Badanie ginekologiczne + USG przezpochwowe. Badanie kwestionariuszowe dotyczące charakteru i nasilenia dolegliwości bólowych po odstawieniu leku, konsumpcji leków przeciwbólowych, stopnia zadowolenia pacjentki z rezultatu terapii w miesiąc po jej zakończeniu. 

Na potrzeby każdej z wizyt opracowano oryginalne kwestionariusze.

Zgodnie z powyższym protokołem do badania zakwalifikowano 50 pacjentek. Mediana wieku badanych kobiet wynosiła 39 lat (rozstęp: 20–49 lat). Mediana masy ciała wynosiła 71 kg (58–93 kg), a wartość środkowa wzrostu badanych pacjentek to 169 cm (155–189 cm). Mediana rodności badanej populacji to 1 (0–3).

Dwadzieścia osiem spośród badanych pacjentek (56%) przebyło operacje, spośród których najczęstsze to: cięcie cesarskie [21 pacjentek (42%)], usunięcie torbieli jajnika [11 pacjentek (22%)], appendektomia [8 pacjentek (16%)]. Siedemnaście (34%) objętych badaniem kobiet przyjmowało na stałe leki z powodu chorób przewlekłych, spośród których najczęstsze to nadciśnienie tętnicze (9 pacjentek – 18%). 

Ból w obrębie miednicy mniejszej występował w badanej populacji 3–24 miesiące przed włączeniem pacjentek do badania (mediana 5 miesięcy. Najczęstszą lokalizacją bólu była okolica podbrzusza (41 pacjentek – 82%). Nasilenie bólu przed wdrożeniem leczenia badane kobiety określały w skali 1–10 średnio na 5 punktów (3–8 punktów). Czterdzieści pięć (90%) spośród badanych pacjentek przyjmowało leki przeciwbólowe/rozkurczowe, z czego 21 (42%) przyjmowało te leki regularnie. Najczęściej wymienianymi przez pacjentki objęte tym badaniem preparatami przeciwbólowymi/rozkurczowymi były Apap oraz Ibuprofen. Skuteczność stosowanych leków przeciwbólowych/rozkurczowych w skali 1–10 została przez badane pacjentki oceniona przed rozpoczęciem terapii średnio na 4 punkty (1–9). Spośród czynników nasilających ból badane kobiety wymieniały najczęściej stosunek płciowy oraz wysiłek fizyczny.

Przeprowadzone na każdej z wizyt u wszystkich pacjentek badanie fizykalne oraz przezpochwowe USG w żadnym przypadku nie wykazały zmian morfologicznych w obrębie miednicy mniejszej wymagających operacyjnego lub endowaskularnego leczenia przyczynowego.

Po uzyskaniu pisemnej zgody na wzięcie udziału w badaniu zalecono wszystkim pacjentkom przyjmowania doodbytniczo leku Distreptaza® przez 7 dni w dawce 2 razy 1 czopek i przez kolejne 3 dni w dawce
1 razy 1 czopek. 

Wyniki

Podczas wszystkich wizyt oceniano nasilenie bólu w skali 1–10. Tabela 2 przedstawia wyniki tej analizy.

Tab. 2. Ocena nasilenia bólu przez pacjentkę przed terapią lekiem Distreptaza® (wizyta 1), bezpośrednio po zakończeniu leczenia (wizyta 2) oraz w 4 tygodnie po zakończeniu terapii  (wizyta 3)

*w skali od 1 (ból nieznaczny) do 10 (ból nie do zniesienia), ** mediana i rozstęp wartości

Różnicę w zakresie nasilenia bólu pomiędzy poszczególnymi wizytami analizowano przy użyciu testu Manna-Whiteney’a. Różnica między wizytą nr 1 a wizytą nr 2 była znamienna statystycznie (p < 0,01). Istotna statystycznie okazała się również różnica między wizytą nr 1 a wizytą 3 (p < 0,05). Różnica między wizytą 2 a wizytą 3 okazała się natomiast niezamienna statystycznie (p = 0,25). Podczas wizyt 2 i 3 zanotowano zwiększoną liczbę pacjentek nieprzyjmujących leków przeciwbólowych/rozkurczowych. Odsetek takich pacjentek na wizycie 2 wynosił 24%, a na wizycie 3 – 22%. Jedynie 6 pacjentek (12%) podczas wizyty 2 i 7 pacjentek (14%) podczas wizyt 3 stwierdziło, że leki przeciwbólowe/rozkurczowe przyjmuje regularnie. 

Bezpośrednio po zakończeniu terapii lekiem Distreptaza® przeanalizowano również profil tolerancji tej terapii. U 11 pacjentek (22%) występowały w trakcie leczenia objawy niepożądane w postaci luźnych stolców (5 pacjentek – 10%) lub/i podrażnienia okolicy odbytu (6 pacjentek – 12%). W żadnym przypadku objawy te nie zostały przez pacjentki opisane jako bardzo uciążliwe. Miały na ogół charakter przemijający.

Tabela 3 przedstawia stopień zadowolenia pacjentek po terapii lekiem Distreptaza®. 

Tab. 3. Stopień zadowolenia pacjentek po terapii lekiem Distreptaza®

*bezpośrednio po zakończeniu terapii, **miesiąc po zakończeniu leczenia, ***liczba pacjentek (%)

Podczas wizyty 2 ogółem 72% pacjentek stwierdziło, że jest zadowolonych (48%) lub bardzo zadowolonych (24%) z wyniku leczenia. Odsetek pacjentek zadowolonych lub bardzo zadowolonych z terapii po upływie miesiąca od jej zakończenia wynosił 66. Zaledwie 2 pacjentki (4%) zarówno na wizycie 2, 
jak i 3 artykułowały niezadowolenie z przeprowadzonej terapii. Żadna z pacjentek nie była bardzo niezadowolona z rezultatu leczenia.

Na zadane podczas wizyty 3 pytanie: „Czy poleciłaby Pani taką terapię innej pacjentce?”, „zdecydowanie tak” odpowiedziało 13 pacjentek (26%), „tak” odpowiedziało 20 pacjentek (40%), zaś „nie” odpowiedziało 17 pacjentek (34%). 

Dyskusja

Złożona etiopatogeneza CPP powoduje, że nie ma jednej uniwersalnie skutecznej strategii terapeutycznej w łagodzeniu związanych z tym zespołem dolegliwości [1, 18]. Stąd konieczność poszukiwania nowych metod leczenia przewlekłego bólu miednicy mniejszej, szczególnie o charakterze idiopatycznym. 

W badaniach własnych z powodzeniem stosowano Distreptazę® w celu łagodzenia dolegliwości bólowych w wybranych przypadkach CPP. Ponad 70% pacjentek po zakończeniu leczenia było zadowolonych lub bardzo zadowolonych z jego efektów.

W nielicznych opublikowanych do tej pory pracach poświęconych leczeniu CPP uzyskano podobne wyniki. Stosując dootrzewnowo połączenie streptokinazy i streptodornazy w trakcie laparotomii, Meier i wsp. zaobserwowali, że w grupie badanej zrosty nie wystąpiły u 40% dzieci poddanych później powtórnej operacji, podczas gdy w grupie dzieci, które nie otrzymały leczenia enzymami proteolitycznymi, zrosty wystąpiły u prawie wszystkich pacjentów [12].

Pietrzycki i wsp. w swoich badaniach przeprowadzonych u 32 kobiet z przewlekłym bólem miednicy mniejszej stwierdzili, że preparat Distreptaza® okazał się skuteczny w zwalczaniu bólu miednicy mniejszej o różnej etiologii, charakteryzując się jednocześnie korzystnym profilem bezpieczeństwa i tolerancji [17].

Wnioski

1. 10-dniowa terapia lekiem Distreptaza® powoduje znamienną poprawę w zakresie nasilenia objawów przewlekłego zespołu bólowego miednicy mniejszej o charakterze idiopatycznym, a korzystny efekt terapii utrzymuje się przez co najmniej miesiąc po jej zakończeniu.
2. Terapia lekiem Distreptaza® charakteryzuje się korzystnym profilem tolerancji i wysokim poziomem satysfakcji pacjentek z efektów leczenia.
3. Należy rozważyć zastosowanie leku Distreptaza® w terapii lub koterapii przewlekłego zespołu bólowego miednicy mniejszej. 

Piśmiennictwo

1. Abercrombie P.D., Learman L.A. Providing holistic care for women with chronic pelvic pain. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 2012; 41 (5): 668–79. 
2. Baranowski A.P., Lee J., Price C. i wsp. Pelvic pain: a pathway for care developed for both men and women by the British Pain Society. Br J Anaesth 2014; 112: 452–459. 
3. Bayoglu Tekin Y., Dilbaz B., Altinbas S.K., Dilbaz S. Postop-erative medical treatment of chronic pelvic pain related to severe endometriosis: levonorgestrel-releasing intra- uterine system versus gonadotropin-releasing hormone analogue. Fertil Steril. 2011; 95 (2): 492–496. 
4. Brown J., Pan A., Hart R.J. Gonadotrophin-releasing hor- mone analogues for pain associated with endometrio- sis. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 12: CD008475.
5. Cheong Y.C., Smotra G., Williams A.C. Non-surgical inter- ventions for the management of chronic pelvic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 3: CD008797. 
6. Daniels J.P., Khan K.S. Chronic pelvic pain in women. BMJ 2010; 341: 772–775.
7. Engeler D.S., Baranowski A.P., Dinis-Oliveira P. i wsp. The 2013 EAU guidelines on chronic pelvic pain: is management of chronic pelvic pain a habit, a philosophy, or a science? 10 years of development. Eur Urol 2013; 64: 431–439. 
8. Harada T., Momoeda M., Taketani Y. i wsp. Low-dose oral contraceptive pill for dysmenorrhea associated with endometriosis: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial. Fertil Steril. 2008; 90 (5): 583–1588. 
9. Hellebrekers B.W., Trimbos-Kemper T.C., Trimbos J.B. i wsp. Use of fibrinolytic agents in the prevention of postoperative adhesion formation. Fertil Steril. 2000; 74 (2): 203–12.
10. //chpl.com.pl/data_files/2013-01-07_charakterystyka_pl_-_distreptaza.pdf.
11. Light R.W., Nguyen T., Mulligan M.E., Sasse S.A. The in vitro efficacy of varidase versus streptokinase or urokinase for liquefying thick purulent exudative material from loculated empyema. Lung. 2000; 178 (1): 13–8.
12. Meier H., Dietl K.H., Willital G.H. Erste klinische Ergebnisse der intraoperativen Adhäsionsprophylaxe bei Kindern. Langenbecks Arch Chir 1985; 366: 191–193.
13. Moore J., Kennedy S. Causes of chronic pelvic pain. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2000; 14 (3): 389–402.
14. Munkvad S., Breuning L., Tvedskov J. Low anti-streptokinase IgG concentrations following streptokinase-streptodornase treatment of leg ulcer patients. Acta Derm Venereol. 1994; 74 (4): 305–6.
15. Neis K.J., Neis F. Chronic pelvic pain: cause, diagnosis and therapy from a gynaecologist’s and an endoscopist’s point of view. Gynecol Endocrinol. 2009; 25 (11): 757–61. 
16. Ortiz D.D. Chronic pelvic pain in women. Am Fam Physi cian. 2008; 77 (11): 1535–1542.
17. Pietrzyk B., Jóźwik M., Jóźwik M. Ocena skuteczności leczniczej preparatu Distreptaza® w przewlekłym zespole bólowym miednicy mniejszej u kobiet. Ginekologia Praktyczna 2004; 10: 17–22.
18. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. The initial management of chronic pelvic pain (Green-top Guideline No. 41). Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, London 2012.
19. Siedentopf F., Weijenborg P., Engman M. i wsp. ISPOG European Consensus Statement - chronic pelvic pain in women (short version). 
20. J Psychosom Obstet Gynaecol. 2015; 36 (4): 161–70. 
21. Schlaff W.D., Carson S.A., Luciano A. i wsp. Subcutaneous injection of depot medroxyproges terone acetate compared with leuprolide acetate in the treatment of endometriosis-associated pain. Fertil Steril. 2006; 85 (2): 314–325. 
22. Steege J.F., Siedhoff M.T. Chronic pelvic pain. Obstet Gynecol. 2014; 124 (3): 616–29. 
23. Yosef A., Allaire C., Williams C. i wsp. Multifactorial contributors to the severity of chronic pelvic pain in women. Am J Obstet Gynecol. 2016; 215 (6): 760.e1–760.e14
24. Woźniak S. Chronic pelvic pain. Ann Agric Environ Med. 2016; 23 (2): 223–6.