Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy

20 grudnia 2018

NR 43 (Grudzień 2018)

Zespół pęcherza nadreaktywnego

844

Nietrzymanie moczu oraz pęcherz nadreaktywny stanowią jedną z głównych przyczyn niskiej jakości życia u kobiet w wieku pomenopauzalnym. Na zespół pęcherza nadreaktywnego (OAB) składają się parcia naglące, naglące nietrzymanie moczu, współistniejące z częstomoczem dziennym i/lub nokturią. Patofizjologia OAB jest wieloczynnikowa, obejmuje zaburzenia w funkcjonowaniu układu nerwowego oraz dolnego odcinka układu moczowego – pęcherza moczowego. Leczenie OAB może być wielokierunkowe. Możliwości terapeutyczne obejmują metody behawioralne, leki przeciwmuskarynowe i rozkurczowe, neurotoksyny oraz zabiegi chirurgiczne.

 

POLECAMY

Nietrzymanie moczu stanowi wyzwanie dla medycyny XXI wieku. Najczęściej występuje pod postacią wysiłkowego nietrzymania moczu o charakterze mieszanym oraz z parciami naglącymi i częstomoczem [1]. Jest chorobą społeczną, która według danych statystycznych dotyka 17 – 60% kobiet [2,3,4]. 36% kobiet w wieku powyżej 60 roku życia w Stanach Zjednoczonych Ameryki jest dotknięta tym schorzeniem [5]. Ze względu na duże rozbieżności epidemiologiczne rzeczywista skala problemu nie jest dokładnie znana.

Kolejne badania pokazują, iż wśród populacji kobiet cierpiących z powodu nietrzymania moczu, objaw ten może stanowić składową zespołu pęcherza nadreaktywnego (OAB), na który składają się parcia naglące, naglące nietrzymanie moczu, współistniejące z częstomoczem i nokturią (zgodnie z definicją International Continence Society (ICS) z 2002 roku) [1].

Częstomocz definiuje się jako więcej niż osiem mikcji na dobę, przy podaży płynów poniżej 4000ml na dobę. Nokturia objawia się koniecznością oddania moczu w nocy co najmniej jeden raz, gdzie po przebudzeniu i mikcji musi nastąpić sen. Parcie naglące to nagła, niepowstrzymana potrzeba oddania moczu, której towarzyszą skurcze pęcherza moczowego.

Nietrzymanie moczu nie jest  niezbędnym kryterium dla rozpoznania zespołu pęcherza nadreaktywnego, w związku z czym zespół pęcherza nadreaktywnego dzieli się na postać OAB dry w przypadkach, kiedy u pacjentki nie występuje gubienie moczu oraz OAB wet, gdy objawom parć naglących towarzyszy nietrzymanie moczu. Na podstawie przeprowadzonych badań epidemiologicznych w Ameryce Północnej szacuje się, że problem zespołu pęcherza nadreaktywnego dotyczy 16.9% kobiet, a jego częstość występowania rośnie wraz z wiekiem, klasyfikując się na poziomie 30.9% wśród populacji kobiet powyżej 65 r.ż. [6,7]. Badanie przeprowadzone przez Milsom i współpracowników na grupie 16776  kobiet i mężczyzn powyżej 40 r.ż. z sześciu krajów Europy Zachodniej określiło średnią częstość występowania OAB na poziomie 16.6% badanej populacji [7,8]. Kolejne badania pokazują, że rozpowszechnienie występowania zespołu pęcherza nadreaktywnego wzrasta z 2% u kobiet przed 44 r.ż. do 19% po 44 r.ż.

Patofizjologia OAB jest wieloczynnikowa, obejmując zaburzenia w funkcjonowaniu układu nerwowego oraz dolnego odcinka układu moczowego – pęcherza moczowego (aktywna rola urothelium oraz mięśni gładkich wypieracza). W procesie przekazywania bodźców w układzie nerwowym i w pęcherzu moczowym biorą udział różne neurotransmitery, działające przez odpowiednie receptory muskarynowe (M2, M3 – główna rola w procesie mikcji, odpowiedzialne za skurcz mięśnia wypieracza w wyniku pobudzenia przez acetylocholinę) oraz adrenergiczne (odpowiedzialne za rozkurcz pęcherza) znajdujące się w pęcherzu moczowym [9].

Rozpoznanie kliniczne stawiane jest na podstawie wywiadu, badania przedmiotowego, badania ogólnego moczu oraz badań dodatkowych. Ważnym narzędziem diagnostycznym jest dzienniczek mikcji pacjentki. Badanie urodynamiczne zgodnie z ICS nie jest wymagane do postawienia rozpoznania zespołu pęcherza nadraktywnego [1].

Problem zespołu pęcherza nadreaktywnego w znaczący sposób wpływa na obniżenie jakości życia pacjentki, uczucie zawstydzenia oraz przekonanie, że objawy nietrzymania moczu są stanem normalnym związanym z wiekiem - mają swoje odzwierciedlenie w czasie, po którym pacjentka zgłasza się do lekarza. Dodatkowo wpływa na zwiększenie częstości występowania infekcji dróg moczowych, depresji, zaburzeń snu oraz urazów u pacjentek.

Leczenie OAB może być wielokierunkowe. Możliwości terapeutyczne obejmują metody behawioralne, leki przeciwmuskarynowe i rozkurczowe, neurotoksyny oraz zabiegi chirurgiczne. Złotym standardem w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego jest stosowanie leków antycholinergicznych, których mechanizm działania opiera się na blokowaniu receptorów muskarynowych, wykazując działanie zwiotczające na pęcherz moczowy, zwiększają jego pojemność oraz hamują niekontrolowane skurcze pęcherza moczowego. Receptory muskarynowe występują w mięśniach gładkich, śliniankach (90% – receptory M3), gałce ocznej, mięśniu sercowym. Zastosowanie w terapii preparatów wysoce selektywnych w stosunku do receptorów M3, ma swoje odzwierciedlenie w częstości występowania działań niepożądanych u pacjentek, szczególnie pod postacią suchości w jamie ustnej na skutek hamowania czynności ślinianek.  Haab  i wpółpracownicy w swoim badaniu dotyczącym tolerancji darifenacyny (ultraselektywnego leku wobec receptorów M3) stwierdził suchość w jamie ustnej u 31,3% badanych. Podobne wyniki uzyskał Diokno i współpracownicy, oceniając objawy uboczne podczas terapii oksybutyniną. Niestety leki cholinolityczne wykazują również szereg dodatkowych działań niepożądanych, m. in.  pod postacią zaburzeń widzenia, zaburzeń rytmu serca, zaparć, senności czy dezorientacji co w znacznej części przypadków skutkowało przerwaniem terapii przez pacjentkę [10,11].

Badania pokazują, że rozpowszechnienie występowania zespołu pęcherza nadreaktywnego wzrasta z 2% u kobiet przed 44 r.ż. do 19% po 44 r.ż.

Dalsze poszukiwania możliwości terapeutycznych zespołu nadreaktywnego pęcherza zaskutkowały w 2013 r.  wprowadzeniem na rynek farmaceutyczny nowego leku – mirabegron (Betmiga), będącego selektywnym agonistą receptora B3. Stanowi on alternatywę dla cholinolityków, szczególnie u pacjentów źle tolerujących leki antymuskarynowe, u pacjentów, u których dotychczas stosowane leczenie było nieefektywne, chorujących na jaskrę, miastenię oraz u pacjentów z przeszkodą podpęcherzową.  Mirabegron jest silnym i wybiórczym agonistą receptorów β3-adrenergicznych.  Aktywuje cyklazę adenylową powodując wzrost stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP, co skutkuje aktywacją zależnej od cAMP kinazy białkowej A, fosforylującej lekkie łańcuchy miozyny oraz zmniejszeniem stężenia Ca2+ w cytoplazmie. Taki mechanizm działania mirabegronu powoduje wzrost funkcjonalnej objętości pęcherza moczowego i w efekcie wydłużenie czasu między mikcjami. Dodatkowo powoduje rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza, zwiększenie średniej objętość pojedynczej mikcji oraz znacząco wpływa na zmniejszenie częstości skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. W badaniach udowodniono także, iż zastosowanie mirabegronu w OAB skutkuje zmniejszeniem częstości mikcji, poprawia czynność trzymania moczu [9]. Zalecana dawka dobowa 
to 50 mg, przyjmowana niezależnie od posiłków. Lek wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu pomiędzy 3 a 4 godziną od podania. Większość podanej  dawki wydalana jest z moczem w niezmienionej postaci, a około 1/3 z kałem. Jego metabolizm wątrobowy odbywa się przy pomocy szlaku enzymatycznego cytochromu P450 [9,12,13,14]. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi przez pacjentów były tachykardia (1.2%) oraz zakażenia układu moczowego (2.9%). Ciężkie działania niepożądane obejmowały migotanie przedsionków (0,2%). Do niezbyt częstych objawów niepożądanych (≥1/1 000 do <1/100) zalicza się: zakażenia pochwy, zapalenie pęcherza moczowego, niestrawność, zapalenie żołądka, pokrzywka, wysypka, świąd. Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych przeciwwskazaniem do stosowania leku jest nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Produkt leczniczy Betmiga nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji, w okresie karmienia piersią. Dodatkowo nie zaleca się stosowania mirabegronu w grupie pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek, z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa B wg skali Child-Pugh B), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, u pacjentów z ciężkim, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie skurczowe ≥ 180 mmHg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥ 110 mmHg).

Betmiga nie upośledza opróżniania pęcherza moczowego, nie ma wpływu na zmianę ciśnienia w pęcherzu moczowym i cewce moczowej  oraz nie powoduje zalegania moczu

Opis przypadku.

55-letnia kobieta trafiła do Poradni Ginekologicznej z powodu uciążliwych parć naglących oraz gubienia moczu. Pacjentka rodziła trzykrotnie, nie roniła, bez dodatkowych obciążeń medycznych. Pacjentka zgłasza uciążliwe parcia naglące oraz towarzyszący częstomocz, nokturię z incydentami nietrzymania moczu od około 12 miesięcy. Dodatkowo w wywiadzie 7-tygodniowy okres leczenia trospium, przyjmowanego w dawce 20 mg dwa razy dziennie. W trakcie leczenia pacjentka podawała nieznaczne ograniczenie wizyt w toalecie, mniejszą częstość epizodów gubienia moczu, bez zmian w  ilości nocnych mikcji, przyczyniających się do chronicznego zaburzenia snu oraz zmęczenia. Po trzech tygodniach stosowania preparatu pojawiło się uciążliwe uczucie suchości w jamie ustnej oraz nerwowość i drażliwość, co w efekcie przyczyniło się do przerwania dalszej terapii przez pacjentkę. W badaniu ginekologicznym: macica w przodozgięciu, wielkością odpowiednia do wieku, okolice przydatków obustronnie bez zmian, tarcza szyjki gładka, bez ektopii, treść pochwowa prawidłowa, nieznaczne obniżenie przedniej ściany pochwy, srom i krocze wieloródki. W wykonanym badaniu ultrasonograficznym głowicą dopochwową bez odchyleń od normy. Wynik badania ogólnego moczu prawidłowy.  Analiza dzienniczka mikcji pacjentki wykazała 19 mikcji na dobę, z czego 4 w nocy. Przeprowadzono badanie urodynamiczne potwierdzające postawione na podstawie wywiadu klinicznego oraz badania przedmiotowego pacjentki rozpoznanie – zespołu pęcherza nadreaktywnego. Zalecono przyjmowanie mirabegronu (Betmiga) w dawce 50mg raz dziennie. Na kontrolnej wizycie, po 4 miesiącach stosowania leku uzyskano prawie całkowite wycofanie się uciążliwych objawów zespołu pęcherza nadreaktywnego: brak nokturii, eliminację nietrzymania moczu poprzedzonego parciem, zmniejszenie ilości mikcji w ciągu dnia (10 mikcji na dobę) oraz zmniejszenie intensywności parć na pęcherz moczowy przy eliminacji objawów niepożądanych zgłaszanych przez pacjentkę w trakcie stosowania leków antymuskarynowych.

Dyskusja.

Przeprowadzone analizy wyników badań klinicznych nad zastosowaniem mirabegronu w dawce 25, 50 lub 100 mg w  leczeniu objawów zespołu pęcherza nadreaktywnego potwierdziły, że mirabegron cechuje się wysoką skutecznością w leczeniu OAB oraz cechuje się wysokim poziomem bezpieczeństwa przy niskim odsetku działań niepożądanych. Betmiga nie upośledza opróżniania pęcherza moczowego, nie ma wpływu na zmianę ciśnienia w pęcherzu moczowym i cewce moczowej oraz nie powoduje zalegania moczu. Co więcej u pacjentów istotnie statystycznie zmniejszyła się liczba mikcji w ciągu 24 h, ilość epizodów nietrzymania moczu ze zwiększeniem średniej objętości mikcji w stosunku do placebo. Częstość występowania uciążliwych objawów niepożądanych, charakterystycznych dla leków antymuskarynowych – szczególnie suchości w ustach – u pacjentów przyjmujących lek oraz placebo była podobna [15,16,17,18]. Nittie i wsp. przeprowadzili zbiorczą analizę wyników trzech badań klinicznych III fazy zastosowania mirabegronu przez okres 12 tygodni w leczeniu objawów OAB. Na podstawie uzyskanych wyników jednoznacznie wykazano skuteczność leczenia mirabegronem w dawce 50 i 100 mg zażywanej raz dziennie w  porównaniu do placebo, uzyskując poprawę wszystkich składowych zespołu pęcherza nadreaktywnego – zmniejszenie częstomoczu, epizodów nietrzymania moczu, parć naglących/24 godz. oraz zwiększeniu średniej objętości oddawanego moczu. Podsumowując - mirabegron (Betmiga) – selektywny agonista receptora B3 jest atrakcyjną alternatywą dla leków antymuskarynowych w leczeniu objawów zespołu pęcherza nadreaktywnego.

 

Bibliografia:

  1. Abrams P., Cardozo L., Fall M., et al. The standarisation of terminology of lower urinary tract function: report from the standarisation. Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21: 167-78
  2. Starczewski A., Brodowska A., Brodowski J., Epidemiologia i leczenie nietrzymania moczu oraz obniżenia narządów dna miednicy u kobiet. Pol Merkur Lekarski. 2008, 25 (145), 74-76.
  3. Chittacharoen A. How to approach common urogynaecological problems? J. Med. Assoc. Thai., 2005, 88, 124-128.
  4. Wójtowicz U., Płaszewska-Zywko L., Stangel-Wójcikiewicz K, Basta A., Barriers in entering treatment among women with urinary incontinence. Ginekol Pol. 2014 May;85(5):342-7.
  5. Anderson K.M., Davis K, Flynn B.J., Urinary incontinence and pelvic organ prolapse. Med Clin North Am. 2015 Mar;99(2):405-16.
  6. Stewart W.F., Corey R., Herzog A.R., et al. Prevalence of overactive bladder inwomen: results from the NOBLE program. International Urogynecology Journal 2001;12(3):S66.
  7. Robinson D.,et al. New developments in the medical management of overactive bladder. Maturitas 76 (2013) 225– 229.
  8. Milsom I., Abrams P., Cardozo L., Roberts R.G., Thuroff J., Wein A.J., How widespreadare the symptoms of overactive bladder and how are they managed? Apopulation-based prevalence study. BJU International 2001;87(9):760–6.
  9. Rechberger T., Kulik-Rechberger B., Miotła P. i wsp. Nowa era w farmakologicznym leczeniu, pęcherza nadreaktywnego (OAB): mirabegron – selektywny agonista receptora B3. Ginekol Pol. 2014, 85, 214-219.
  10. Chancellor M.B., de Miguel F. Treatment of overactive bladder: Selectiveuse of anticholinergic agents with low drug-drug interaction potential. Geriatrics 2007; 62:15-24.
  11. Dmochowski R., Improving the tolerability of anticholinergic agents in the treatment of overactive bladder. Drug Safety. 2005. 28: 583-600.
  12. Eltink C., Lee J., Schaddelee M., [et al.]. Single dose pharmacokinetics and absoluten bioavailability of mirabegron, a B3-adrenoceptor agonist for treatment of overactive bladder. Int J Clin Pharmacol Ther. 2012, 50, 838-850.
  13. Krauwinkel W., van Dijk J., Schaddelee M. et al. Pharmacokinetic properties of mirabegron, a B3-adrenoceptor agonist: results from two phase I, randomized, multiple-dose studies in health young and elderly men and women. Clin Ther. 2012, 34 (10), 2144-2160.
  14. Takusagawa S., van Lier J.J., Suzuki K., [et al.]. Absorption, metabolism and excretion of mirabegron (YM178), a potent and selective B(3)-adrenoceptor agonist, after oral administration to healthy male volunteers. Drug Metab Dispos. 2012, 40 (4), 815-824.
  15. Nitti V.W., Auerbach S., Martin N., [et al.]. Results of a randomized Phase III trial of mirabegron in patients with overactive bladder. J Urol. 2013, 189, 1388-1395.
  16. Van Kerrebroeck P., Barkin Z., Castro-Diaz D., [et al.]. Randomised, double-blind, placebocontrolled Phase III study to assess the efficacy and safety of of mirabegron 25 mg and 50 mg once daily in overactive bladder (OAB). 42nd Annual Meeting of the International Continence Society, Beijing, China, October 15-19, 2012..
  17. Khullar V., Amarenco G., Angulo J.C., [et al.]. Efficacy and tolerability of mirabegron, a B(3)- adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a randomized European-Australian phase 3 trial. Eur Urol. 2013, 63, 283-295.
  18. Maman K., Aballea S., Nazir J., Desroziers K., Neine M.E., Siddiqui E., Odeyemi I., Hakimi Z. Comparative efficacy and safety of medical treatments for the management of overactive bladder: a systematic literature review and mixed treatment comparison. Eur Urol. 2014 Apr;65(4):755-65.

Przypisy