Zastosowanie witaminy D u kobiet po menopauzie

Menopauza jest definiowana jako trwałe ustanie cykli miesiączkowych. Zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) oznacza ona ostatnią miesiączkę, po której występuje co najmniej 12-miesięczna przerwa w krwawieniach. Przy tym nie może być ona efektem zabiegu chirurgicznego, farmakoterapii lub innego wydarzenia, takiego jak choroba czy duży spadek masy ciała.

Według danych literaturowych kobiety po menopauzie stanowią ponad 10% populacji światowej. Szacuje się, że w 2030 r. kobiety w tej grupie wiekowej będą stanowiły ponad 20% całej populacji. Średni wiek menopauzalny, w zależności od populacji, waha się w przedziale 40–58 lat. W Polsce mediana przypada na 51. rok życia. Jest to jednak bardzo trudne do oznaczenia. Zwykle wyniki uzyskiwane są na podstawie retrospektywnych badań ankietowych [1, 2]. 

Okres rozrodczy w życiu kobiety ograniczony jest dwoma wydarzeniami: menarche i menopauzą. Większość autorów zgadza się z tezą, że im wcześniej wystąpi pierwsza miesiączka, tym wcześniej nastąpi menopauza. Dlatego w szacowaniu czasu wystąpienia ostatniej miesiączki bierze się pod uwagę m.in. długość cykli miesiączkowy czy liczbę ciąż. Wśród czynników wpływających na wiek wystąpienia menopauzy wymienia się także styl życia. Wyniki badań jednoznacznie wskazują, że kobiety palące tytoń przechodzą ją wcześniej od niepalących i jest to zależne także od ilości wypalanych dziennie papierosów. Powszechnie uznany jest również wpływ diety na funkcje reprodukcyjne organizmu. Rozważa się także wpływ poszczególnych składników żywieniowych [1]. Nie ma jeszcze badań, które sprawdzałyby wpływ niedoborów witaminy D na wiek wystąpienia menopauzy. 

Menopauza wiąże się ze zmniejszeniem stężenia hormonów płciowych – przede wszystkim estrogenów, co w konsekwencji prowadzi do zmian w funkcjonowaniu całego organizmu i pojawienia się różnych dolegliwości. W związku z tym wystąpienie menopauzy w młodym wieku jest dużym czynnikiem ryzyka rozwoju wielu chorób [1]. 

Zmiany, które towarzyszą kobietom w okresie okołomenopauzalnym, stanowią przyczynę wielu problemów zdrowotnych i psychologicznych. Zachodzą one przede wszystkim w układzie krążenia, którego dysfunkcja jest najczęstszą przyczyną zgonów kobiet w wieku pomenopauzalnym. Kolejne miejsca zajmują zaburzenia układu kostno-stawowego (osteoporoza), choroby nowotworowe (m.in. piersi, jajnika, endometrium) oraz choroby neurodegeneracyjne. Menopauza wpływa także na jakość życia oraz samoocenę pacjentek, przede wszystkim przez naturalne, fizjologiczne objawy wazomotoryczne, somatyczne i psychiczne. W wyniku zmian hormonalnych kobiety doświadczają wahań nastrojów, zwiększonej drażliwości i wyższego poziomu lęku. Z badań wynika, że pacjentki najczęściej uskarżają się na poczucie zmęczenia, brak energii, bezsenność i bóle głowy. Z objawów wazomotorycznych za najbardziej uciążliwe uznawane są intensywne pocenie i uderzenia gorąca. Kobiety, które doświadczają wielu objawów somatycznych, mają niższą satysfakcję z życia. Należy jednak podkreślić, że kobiety, które są aktywne zawodowo w okresie okołomenopauzalnym, mają wyższą samoocenę [2]. 

Z badań przeprowadzonych zarówno z udziałem kobiet, jak i mężczyzn wynika, że menopauza w świadomości pacjentów uznawana jest za coś złego, wiążącego się z negatywnymi zmianami w zachowaniu kobiety. Stereotypowa pacjentka przechodząca menopauzę to osoba drażliwa, labilna emocjonalnie i apatyczna [2]. 

Niedobór witaminy D, zdefiniowany jako stężenie 25(OH)D w surowicy poniżej 30 ng/ml, jest szeroko rozpowszechnione i dotyczy ok. 75% kobiet w okresie pomenopauzalnym [3]. Z kolei rezultaty badań prospektywnych wskazują, że ryzyko przedwczesnej śmierci jest o połowę mniejsze u tych kobiet, u których stężenie 25(OH)D wynosiło 46–98 nmol/l w porównaniu z osobami ze stężeniem poniżej 40 nmol [4]. W związku z powyższym, a także z uwagi na starzenie się społeczeństwa i wzrost liczby kobiet w okresie pomenopauzalnym prowadzonych jest obecnie wiele badań mających na celu wyjaśnienie roli witaminy D w mechanizmach patogenetycznych wielu chorób, a także wykorzystanie jej w leczeniu i profilaktyce.

Witamina D

Odpowiedź biologiczna na podanie witaminy D jest odroczona w czasie. Wynika to z faktu, że jest ona nieaktywna i musi ulec najpierw metabolizmowi w postaci dwuetapowej hydroksylacji, aby powstały jej aktywne metabolity. W pierwszym etapie, który odbywa się w wątrobie z udziałem 25-hydroksylazy powstaje 25-hydroksycholekalcyferol [25(OH)D – kalcydiol]. Jest on markerem zawartości witaminy D w organizmie. Drugi etap zachodzi w komórkach proksymalnych nerek z udziałem 1α-hydroksylazy. Powstaje wówczas 1α, 25-dihydroksycholekalcyferol [1α,25(OH)2D, zwany kalcytriolem] – forma aktywna. Oba metabolity przedostają się do krwiobiegu [5].

Powstawanie aktywnej postaci witaminy D jest hamowane zwrotnie przez jej aktywny metabolit 1,25(OH)2D, oraz przez niedobór parathormonu (PTH) i peptydu PTH-podobnego (parathyroid hormone-related protein – PTHrP), hiperkalcemię, hiperfosfatemię, kalcytoninę oraz kwasicę metaboliczną [6].

Źródła witaminy D zależą od jej rodzaju. Cholekalcyferol, czyli witamina D3, występuje w żywności pochodzenia zwierzęcego, natomiast ergokalcyferol, czyli witamina D2, w tkankach roślin, drożdżach i grzybach oraz suplementach. Główne źródło witaminy D nie pochodzi jednak z pożywienia. Najbardziej wydajną formą jest jej endogenna produkcja. Pod wpływem promieniowania UVB (290–315 nm, najlepiej 297 nm) w skórze z cholesterolu powstaje 7-dehydro-cholesterol będący prekursorem witaminy D. Jego główne zasoby znajdują się w warstwie kolczastej i podstawowej naskórka. W dalszym etapie przemian z 7-dehydrocholesterolu w wyniku izomeryzacji, z udziałem reduktazy, powstaje stabilny cholekalcyferol, który przedostaje się z błon komórkowych do przestrzeni międzykomórkowych, a następnie do krwi. Głównym źródłem żywieniowym witaminy D są tłuste ryby, olej z wątroby wieloryba lub tuńczyka oraz jaja, mleko i produkty mleczne. Przeciętna dieta dostarcza dziennie jedynie 100–200 j.m. witaminy D, co stanowi ok. 10–20% dziennego zapotrzebowania [5]. 

Efektywność endogennych źródeł witaminy D zależy od wielu czynników. Bardzo istotne są warunki klimatyczne i szerokość geograficzna oraz związane z tym stopień nasłonecznienia, pora roku i dnia, a także grubość pokrywy chmur. Z innych istotnych czynników można wymienić stopień zanieczyszczenia powietrza, powierzchnię eksponowanej skóry, karnację skóry (osoby z jasną karnacją skóry szybciej gromadzą 7-dehydrocholesterol, ponieważ melanina hamuje absorpcję fotonów UVB) oraz masę ciała (w otyłości zmniejsza się stężenie 25(OH)D na jednostkę masy ciała, a tym samym jej biodostępność). Po 65.–70. roku życia, synteza witaminy D jest czterokrotnie mniejsza w porównaniu z zachodzącą u osób młodych [5]. Powszechne stosowanie filtrów ochronnych na skórę może ograniczać naturalną produkcję witaminy D nawet do 90% [4]. 

Według ogólnoświatowych badań epidemiologicznych niedobór witaminy D dotyka ok. 90% populacji. W 2012 roku zespół ekspertów Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego opracował kryteria diagnostyczne dotyczące zapotrzebowania na witaminę D
w różnych grupach wiekowych. Deficyt witaminy D został scharakteryzowany jako stężenie 25-hydroksywitaminy [25(OH)D] mniejsze niż 20 ng/ml, za suboptymalne zaopatrzenie uznano stężenie 25(OH)D wynoszące pomiędzy 20 a 30 ng/ml, a stężenie 30–50 ng/ml jest stężeniem docelowym, aby móc zapewnić plejotropowe działanie witaminy D (tab. 1). Według wytycznych The Endocrine Practice Guidelines Committee dzienna dawka witaminy D pozwalająca na osiągnięcia stałego stężenia 25(OH)D w surowicy powyżej 30 ng/ml powinna dla osób dorosłych w wieku 18–70 lat wynosić 1500–2000 j.m. Dobowa dawka witaminy D wynosząca 10 000 j.m. jest uważana za najwyższą dopuszczalną [7].

Położenie geograficzne Polski daje ograniczone możliwości uzyskania zalecanego stężenia witaminy D w surowicy, dlatego często konieczna jest suplementacja [8]. Wykazano, że w populacji europejskiej nawet wysoka synteza skórna w okresie letnim, wiążąca się z ekspozycją na promieniowanie minimum 35% ciała przez minimum 90 minut dziennie, także wymaga suplementacji w okresie zimowym, aby w ogólnym rozrachunku utrzymać poziom witaminy D w surowicy na stałym poziomie wynoszącym ponad 30 ng/ml [9]. Stosowane dawki powinny być większe u osób starszych. Ryzyko przedawkowania jest małe, a toksyczność stężenia witaminy D w surowicy > 100 ng/ml jest dyskutowane. W trakcie leczenia konieczne jest monitorowanie stężenia witaminy D, ale także (zwłaszcza przy dużych niedoborach) stężenia wapnia, aktywność fosfatazy alkalicznej oraz kalciurii [8]. 

Witamina D poprzez wiązanie z receptorem VDR (vitamin D receptor) reguluje aktywność ok. 5% ludzkiego genomu. Kalcytriol bezpośrednio moduluje aktywność ok. 500 genów. Receptor VDR został dotychczas zidentyfikowany w 36 lokalizacjach w ludzkim organizmie, a 1α-hydroksylaza katalizuje syntezę witaminy D głównie w nerkach, płucach, trzustce, przytarczycach, keratocytach, enterocytach i monocytach. Wskazuje to na wielonarządowe i plejo-
tropowe działanie witaminy D [5, 9].

Przy podejmowaniu decyzji o suplementacji należy przede wszystkim przyjrzeć się, jakie preparaty pacjent stosuje. W zależności od rodzaju preparatu polskie prawo reguluje jego skład, działanie oraz nadzór nad procesem produkcji, dystrybucji i obrotu. Suplement diety to środek spożywczy, którego celem jest uzupełnienie normalnej diety, będący skoncentrowanym źródłem witamin lub składników mineralnych bądź innych substancji wykazujących efekt odżywczy czy inny fizjologiczny. Suplementy diety nie mają właściwości leczniczych, nie muszą być także zatwierdzone przez Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych. Pod względem terapeutycznym jest to najmniej wartościowy z dostępnych na rynku środków farmaceutycznych. Czym innym są dietetyczne środki spożywcze specjalnego przeznaczenia medycznego (food for special medical purpose – FSMP), które są przygotowywane do dietetycznego odżywiania pacjentów pod nadzorem lekarza. Mogą być stosowane nawet jako całkowite źródło pożywienia.

Rejestracja takiego produktu wymaga poparcia danymi literaturowymi oraz otrzymania zezwoleń odpowiednich organów. Dlatego też w przypadku stosowania witaminy D zasadne jest zalecenie jej zarejestrowanych preparatów, jednocześnie należy unikać suplementów diety [8]. 

W opozycji do tego, jaki preparat pacjent stosuje, jest to, czy i jak go przyjmuje. Obecnie wielu pacjentów zapomina o systematycznym zażywaniu tabletek bez względu na to, czy są to suplementy diety, czy były przepisane np. z powodu poważnych chorób cywilizacyjnych.

W stwierdzeniu tego faktu pomoże jedynie szczera rozmowa z pacjentem. Okazało się jednak, że bezpiecznym i skutecznym sposobem suplementacji witaminy D może być również jej rzadsze stosowanie, natomiast w większych dawkach, np. 7000–14 000 IU
raz w tygodniu lub 30 000-60 000 IU raz/dwa razy w miesiącu. Niedawno firma Lek-AM wprowadziła na rynek lek na receptę z dużą zawartością witaminy D. Jest on dedykowany szczególnie pacjentom prowadzącym aktywny tryb życia, dla których codzienne stosowanie preparatu może być niewykonalne.

Zmiany hormonalne 

Według badań zwiększenie stężenia witaminy D w surowicy ponad 32 ng/ml było związane ze znacząco wyższym wzrostem stężenia białka wiążącego hormony płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG) i znaczną redukcją dostępnego biologicznie estradiolu, wolnego i biodostępnego testosteronu, w porównaniu z kobietami, u których stężenie witaminy D było mniejsze niż 32 ng/ml [10].

Estrogeny zwiększają aktywność enzymu odpowiedzialnego za aktywację witaminy D. Spadek estrogenów, który zachodzi w okresie okołomenopauzylnym, może wcześniej świadczyć o subklinicznym niedoborze witaminy D [11]. 

Objawy związane z menopauzą

Większość kobiet przechodzących menopauzę doświadcza nieprzyjemnych objawów, w tym uderzeń gorąca, zaburzeń nastroju i bólu mięśni nawet 4–10 lat po menopauzie. Aktualne sposoby leczenia tych objawów, takie jak terapia hormonalna, leki przeciwdepresyjne i leki przeciwdrgawkowe mogą mieć istotne skutki uboczne i poważne długoterminowe niekorzystne konsekwencje. Ponadto nie dają gwarancji, że po zastosowanej terapii objawy się nie powtórzą. Dlatego też bardzo ważne jest poszukiwanie nowych metod leczenia, które pozwolą zmniejszyć lub całkowicie wyeliminować uciążliwe symptomy [11, 12].

Część objawów związanych z niedoborem witaminy D jest bardzo zbliżona do tych występujących u kobiet w okresie okołomenopauzalnym. Istnieje kilka mechanizmów, w których witamina D może pozytywnie wpłynąć na objawy związane z menopauzą. W modelach zwierzęcych witamina D zapobiega obniżeniu poziomu serotoniny, który występuje podczas menopauzy. Serotonina jest odpowiedzialna za termoregulację, a tym samym potencjalnie mogłaby złagodzić uderzenia gorąca. Jednakże wapń może stymulować produkcję neuropeptydu rozszerzającego naczynia (calcitonin gene-related peptide – CGRP), który był pozytywnie związany z występowaniem uderzeń gorąca [11, 12]. 

Zbadano wpływ stosowania węglanu wapnia z 400 j.m. witaminy D3 na objawy związane z menopauzą u kobiet w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Nie stwierdzono jednak łagodzącego wpływu zastosowanego leczenia na objawy menopauzy po 5,7 roku suplementacji. Być może dlatego, że potencjalne korzystne działanie witaminy D związane z objawami menopauzy znoszone było przez potencjalnie negatywne skutki suplementacji wapnia [11]. W badaniach założono, że ponieważ estrogeny zwiększają aktywność enzymu odpowiedzialnego za aktywację witaminy D, to małe stężenie estrogenu u kobiet po menopauzie może nasilać objawy niedoboru witaminy D, w tym zaburzenia nastroju. Wcześniejsze badania przeprowadzone na kobietach w wieku przedmenopauzalnym wykazały, że suplementacja witaminy D może poprawić nastrój [12].

Atrofia pochwy

Atrofia pochwy po menopauzie spowodowana jest nieprawidłowościami jej błony śluzowej, wtórnymi do niskiego poziomu estradiolu lub progesteronu. Najczęstsze objawy związane z tym stanem to podrażnienie, świąd i suchość w pochwie, a w konsekwencji dyspareunia, dysfunkcje seksualne i nietrzymanie moczu. Menopauza jest etapem życia reprodukcyjnego kobiety, któremu towarzyszy niedobór estrogenów wywierający negatywny skutek na błonę śluzową pochwy. Wykazano, że 10–50% kobiet w wieku pomenopauzalnym doświadczyło objawów atrofii pochwy. Hormonalnej terapii zastępczej wymaga 10–40% kobiet po menopauzie z objawową atrofią pochwy [13]. 

Witamina D uczestniczy w regulacji różnicowania i proliferacji komórek różnych tkanek, w tym nabłonka pochwy. Wpływa także na aktywność VDR w pochwie. Z badań na szczurach wynika, że VDR ma z kolei podobne działanie do estradiolu pod względem proliferacji komórek i różnicowania nabłonka pochwy. Ścieżka VDR–RhoA–Ezrin ma decydujące znaczenie w zróżnicowanych komórkach nabłonkowych i regulacji cytoszkieletu. Ezrin ulega znacznej ekspresji w ścianie pochwy, gdzie pomaga regulować siłę i elastyczność struktur przez modulowanie połączeń między komórkami. Silna ściana pochwy wpływa nie tylko na jej elastyczność, lecz także na biocenozę i pH. W związku z powyższym sugeruje się, że witamina D może być obiecującym alternatywnym sposobem leczenia w stanach związanych z atrofią pochwy. W badaniach wykazano także jej lepszy wpływ na
nabłonek pochwy w porównaniu z estrogenami. Konieczne są jednak dalsze badania potwierdzające efekty stosowania witaminy D w atrofii pochwy [13].

Mięśnie

Najbardziej znanym działaniem witaminy D jest jej wpływ na układ kostno-stawowy. Istnieją także badania, wg których kalcyfediol skutecznie poprawia funkcję mięśni u kobiet po menopauzie. Sama koncepcja badania powstała na podstawie obserwacji zarówno dzieci cierpiących na krzywicę, jak i osób w podeszłym wieku z osteomalacją, u których odnotowano znaczną słabość mięśni. W związku z tym postuluje się, aby suplementować witaminę D u pacjentów z obniżoną siłą mięśniową, zwłaszcza u osób starszych i kobiet po menopauzie, jednak nie ma wystarczającej liczby badań potwierdzających jej skuteczność [14]. 

W prospektywnym badaniu przeprowadzonym na kohorcie kobiet po menopauzie, po 6-miesięcznym leczeniu kalcyfediolem obserwowano istotne zwiększenie stężenia 25(OH)D3 w surowicy i poprawę funkcji mięśni. Odnotowano wzrost siły mięśniowej zarówno w kończynach górnych, jak i dolnych. Suplementacja witaminy D w dawce 4000 j.m./dobę przez 4 miesiące w grupie kobiet w wieku 65 lat z ograniczoną mobilnością zwiększyła stężenie VDR w miocytach. W związku z tym kalcyfediol może odgrywać kluczową rolę w poprawie trofizmu mięśni i ich funkcjonowania [14]. 

Nietrzymanie moczu

Objawy z dolnych dróg moczowych (lower urinary tract sympoms – LUTS) są częste u kobiet w wieku około- i pomenopauzalnym. Istnieją dowody na to, że choroby miednicy mniejszej, takie jak nietrzymanie moczu, związane są z małym stężeniem witaminy D. Retrospektywne badanie ze Stanów Zjednoczonych przeprowadzone z udziałem 394 kobiet wykazało, że pacjentki z zaburzeniami miednicy mniejszej miały mniejsze stężenia witaminy D w surowicy niż kobiety w zdrowej grupie kontrolnej. Według innych danych stężenie witaminy D poniżej 75 nmol/l jest związane ze wzrostem ryzyka wystąpienia nietrzymania moczu po 50. roku życia. Ponadto wykazano, że poprawność funkcji układu mięśniowo-szkieletowego znacznie wzrosła w grupie kobiet w wieku 63–99 lat otrzymującej 1200 mg wapnia z 800 j.m. cholekalcyferolu w porównaniu z grupą, która przyjmowała tylko wapń. Dlatego też wysunięto hipotezę, że małe stężenie witaminy D może sprzyjać nietrzymaniu moczu spowodowanemu osłabieniem mięśni dna miednicy. Istnieją dowody, że statystycznie większą poprawę stopnia nasilenia LUTS wykazywały kobiety leczone wysokimi dawkami witaminy D w porównaniu z pacjentkami leczonymi dawkami standardowymi [15, 16]. 

W badaniu koreańskim nie udowodniono zależności pomiędzy stężeniem witaminy D a występowaniem nietrzymania moczu. Badacze tłumaczą to faktem, że wzięli pod uwagę liczne czynniki zakłócające, takie jak liczba ciąż, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI), grupa wiekowa, inne choroby współistniejące, czego nie zrobiono w poprzednich badaniach [15]. 

Choroby nowotworowe

Witamina D może mieć istotne znaczenie w profilaktyce i leczeniu zmian rozrostowych. Wynika to z jej właściwości antyproliferacyjnych oraz pobudzających różnicowanie komórek [8]. Już ponad 80 lat temu zauważono, że u mieszkańców wyższych szerokości geograficznych w Stanach Zjednoczonych występuje zwiększone ryzyko śmierci z powodu chorób nowotworowych. Postawiono hipotezę, że istnieje związek pomiędzy mniejszą ekspozycją na promieniowanie UVB i w związku z tym mniejszym stężeniem witaminy D a zwiększonym ryzykiem wystąpienia nowotworu. Dla zobrazowania na podstawie badań przeprowadzonych w Norwegii zauważono, że ryzyko zachorowania na raka piersi, jelita grubego i prostaty jest o ok. 15–23% niższe w miesiącach letnich niż zimą [9].

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem występującym u kobiet w Polsce, stanowi też najczęstszą przyczynę śmierci spowodowaną chorobą nowotworową nie tylko w naszym kraju, ale w większości rozwiniętych państw świata. Z badań wynika, że witamina D
powoduje zmniejszenie ekspresji receptorów estrogenowych, ograniczając stymulujący wpływ estrogenów. Zwiększona ekspresja receptora dla witaminy D w guzie piersi stanowi dobry czynnik rokowniczy. Udowodniono, że komórki guza wykazują zwiększoną aktywność enzymu CYP24 odpowiedzialnego za degradację aktywnej witaminy D [8]. 

Stwierdzono, że wzrost stężenia 25(OH)D o 5 ng/ml u kobiet po menopauzie wiązał się z niższym ryzykiem wystąpienia raka piersi [8].

Według badań z randomizacją ryzyko wystąpienia raka piersi w grupie kobiet otrzymujących 1100 j.m./dobę witaminy D jest niższe w porównaniu z placebo. W innym badaniu wykazano niższe o 13% ryzyko rozwoju raka piersi w grupie kobiet, w której stwierdzono duże stężenia 25(OH)D [9].

Podsumowanie

Niedobory witaminy D są obecnie bardzo częste w każdej grupie wiekowej. Dotyczą one także kobiet w wieku około- i pomenopauzalnym. Według wielu badań witamina D odgrywa rolę w pojawieniu się dokuczliwych objawów, które nie tylko wymagają niejednokrotnie skomplikowanych terapii, lecz także obniżają jakość życia pacjentek. Zarówno leczenie objawów somatycznych, jak i zaburzeń psychicznych wymaga olbrzymich nakładów finansowych. Dlatego należy rozważyć zalecanie kontroli poziomu witaminy D u kobiet w wieku okołomenopauzalnym lub nawet jej empiryczną suplementację. Niezbędne są dalsze badania wyjaśniające dokładnie patogenezę poszczególnych chorób i rolę, którą odgrywa w niej witamina D.

Piśmiennictwo

1. Rumianowski B., Brodowska A., Karakiewic B. i wsp. Czynniki środowiskowe wpływające na wiek wystąpienia naturalnej meno-pauzy u kobiet. Menopause Review 2012; 11 (5): 412–416.
2. Czarnecka-Iwańczuk M., Stanisławska-Kubiak M., Mojs E. i wsp. Menopause symptoms versus life satisfaction and self-esteem among women. Menopause Review 2012; 11 (6): 468-473.
3. Hansen K., Johnson E., Chambers K. i wsp. A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial on the treatment of vitamin D insufficiency in postmenopausal women. JAMA Intern Med 2015; 175 (10): 1612–1621.
4. Sobstyl M., Tkaczuk-Włach J., Sobstyl J. i wsp. Witamina D – moda czy rzeczywiste korzyści? Menopause Review 2013; 12 (3): 363–367.
5. Olędzka R. Witamina D w świetle badań ostatnich lat. Bromat Chem Toksykol 2013; 2: 121–131.
6. Dytfeld J., Horst-Sikorska W. Vitamin D – beyond skeletal activities. Menopause Review 2013; 12 (5): 409–417.
7. Bomba-Opoń D., Karowicz-Bilińska A., Laudański P. i wsp. Suplementacja witaminy D w położnictwie i ginekologii. Ginekologia i Perinatologia Praktyczna 2016; 1 (1): 20–29.
8. Szymański F., Bomba-Opoń D., Łęgosz P. i wsp. Miejsce witaminy D w codziennej praktyce klinicznej – interdyscyplinarne stanowisko ekspertów. Forum Medycyny Rodzinnej 2015; 9 (6): 423–434.
9. Walentowicz-Sadłecka M., Sadłecki P., Walentowicz P. i wsp. Rola witaminy D w karcynogenezie raka piersi i raka jajnika. Ginekol Pol 2013; 84: 305–308.
10. Mason C., De Dieu Tapsoba J., Duggan C. i wsp. Effects of vitamin D supplementation during weight loss on sex hormones in postmeno-pausal women. Menopause 2016; 23 (6): 645–652.
11. LeBlanc E., Hedlin H., Qin F. i wsp. Calcium and Vitamin D supplementation do not influence menopause-related symptoms: Results of the Women’s Health Initiative Trial. Maturitas 2015; 81 (3): 377–383.
12. LeBlanc E., Desai M., Perrin N. i wsp. Vitamin D levels and menopause-related symptoms. Menopause 2014; 21 (11): 1197–1203.
13. Lee A., Lee M.R., Lee H.H. i wsp. Vitamin D proliferates vaginal epithelium through RhoA expression in postmenopausal atrophic vagina tissue. Mol Cells 2017; 40: 677–684.
14. Iolascon G., Moretti A., de Sire A. i wsp. Effectiveness of calcifediol in improving muscle function in post-menopausal women: a prospective cohort study. Adv Ther 2017; 34: 744–752.
15. Lee H.S., Lee J.H. Vitamin D and urinary incontinence among Korean Women: a propensity score-matched analysis from the 2008–2009Korean National Health and Nutrition Examination Survey. J Korean Med Sci 2017; 32: 661–665.
16. Oberga J., Verelstb M., Jorde R. i wsp. High dose vitamin D may improve lower urinary tract symptoms in postmenopausal women. J Steroid Biochem Mol Biol 2017; 173: 28–32.