Termin endometriosis wprowadził na początku XX. wieku Sampson w celu określenia schorzenia, w którym stwierdza się ektopowe występowanie błony śluzowej macicy. Szacuje się, że ok. 10% kobiet jest dotkniętych tę chorobą. Objawy kliniczne endometriozy są dość typowe, jednak nawet zaawansowana endometrioza może przebiegać bezobjawowo. Najczęstsze objawy kliniczne to: bolesne miesiączki i stosunki, bóle podbrzusza niezwiązane z cyklem, niepłodność oraz rzadko występująca cykliczna hematuria bądź dysuria. Najczęstsza lokalizacja ognisk endometriozy to więzadła krzyżowo-maciczne i jajniki (ok. 60%), zatoka Douglasa (25%) oraz endometrioza występująca w postaci torbieli czekoladowych (20%). Badaniem ginekologicznym najczęściej stwierdza się pogrubienie więzadeł krzyżowo-macicznych, utrwalone tyłozgięcie macicy oraz guz przydatków. Wśród badań diagnostycznych dla rozpoznania mają znaczenie ultrasonografia, rezonans magnetyczny, tomografia komputerowa, cystoskopia, rektoskopia, badanie histopatologiczne oraz badania immunologiczne, przy czym największe znaczenie w rozpoznawaniu i leczeniu ma laparoskopia. O rozpoznaniu endometriozy decyduje stwierdzenie w badaniu mikroskopowym nabłonka gruczołowego endometrium oraz podścieliska. Ta cecha łączy różne postacie choroby: endometriozę otrzewnową, torbiele endometrialne oraz endometriozę głęboko naciekającą (DIE) wraz z adenomiozą i zmianami zlokalizowanymi w przegrodzie pochwowo-odbytniczej. Ze względu na całkowicie odmienny przebieg kliniczny wielu badaczy traktuje powyżej wymienione typy endometriozy jako odrębne jednostki chorobowe.
Głównym problemem klinicznym pacjentek z endometriozą jest współistniejąca niepłodność, zwłaszcza w grupie pacjentek przed 35. rokiem życia [1] oraz towarzyszące endometriozie dolegliwości bólowe. Odrębnym problemem są zmiany patologiczne jajników i ryzyko rozwoju raka jajnika. W wyciętych torbielach czekoladowych u kobiet przed menopauzą stwierdza się histopatologicznie atypową endometriozę w 1–3% przypadków, zmiany te uważa się za pośrednie ogniwo prowadzące do raka jasnokomórkowego i endometrioidalnego jajników. Ryzyko raka jajnika wzrasta w sumie u pacjentek z endometriozą od 1,4% do 1,9%, przy czym w przypadku raka jasnokomórkowego następuje potrojenie ryzyka, natomiast w przypadku raka endometrioidalnego podwojenie ryzyka [2]. Terapia tabletkami antykoncepcyjnymi trwająca ponad 10 lat zmniejsza ryzyko wystąpienia raka jajnika u pacjentek z endometriozą o 80%.
Celem leczenia endometriozy powinno być przywrócenie płodności, ewentualne złagodzenie bądź zniesienie dolegliwości bólowych, maksymalne wydłużenie okresu bez bólu, a tym samym poprawa jakości życia kobiety. Inne cele leczenia to usunięcie lub zniszczenie wszystkich wszczepów endometrialnych, usunięcie patologicznych zmian jajników oraz odtworzenie prawidłowych warunków anatomicznych. Po rozpoznaniu endometriozy u pacjentek z niepłodnością w zależności od stopnia zaawansowania choroby wdrażamy laparoskopię bądź techniki rozrodu wspomaganego medycznie. W przypadku nasilonych dolegliwości bólowych związanych z endometriozą rozważa się leczenie chirurgiczne, hormonalne bądź skojarzone.
POLECAMY
Ból w endometriozie
Endometrioza jest jedną z częstszych przyczyn bólu w miednicy mniejszej, który ma istotny wpływ na jakość życia kobiet. Dolegliwości bólowe związane z endometriozą głęboko naciekającą, torbielami endometrialnymi, adenomiozą i odpowiadają za ok. 70% wszystkich dolegliwości bólowych w miednicy mniejszej. W dalszej kolejności przyczyny bólu stanowią przyczyny gastro-enterologiczne, neurologiczne, mięśniowo-szkieletowe i mięśniowo-powięziowe oraz urologiczne. Endometrioza jest przyczyną bólu u 60% kobiet z bolesnymi miesiączkami oraz u 50% kobiet z bólami w miednicy mniejszej i dyspareunią. Endometriozę stwierdzono u 70% pacjentek, u których wykonywano laparoskopię z powodu przewlekłego bólu w obrębie miednicy mniejszej. Objawy subiektywne w endometriozie są zazwyczaj dość charakterystyczne, chociaż zmiany stwierdzone śródoperacyjnie nie zawsze korelują z ciężkością objawów. Jeśli przyjrzeć się zaawansowaniu zmian zgodnie z klasyfikacją Amerykańskiego Towarzystwa Płodności (AFS), to wynika z tego, że dyspareunia oraz bolesne miesiączkowanie występują częściej w grupie pacjentek z wynikiem ≥ 16 punktów według rAFS. Silną korelację z dolegliwościami bólowymi oraz dyspareunią wykazują zmiany o charakterze głębokiej endometriozy (DIE). Klasyfikacja stopnia zaawansowania endometriozy nie uwzględnia głębokości naciekania wszczepów endometriozy i dlatego nie obserwuje się zależności pomiędzy stopniem zaawansowania endometriozy i nasileniem objawów. Istnieje natomiast zależność pomiędzy głębokością naciekania endometriozy i występowaniem dolegliwości bólowych. Naciekanie 6 mm lub więcej poniżej powierzchni otrzewnej powoduje największe dolegliwości bólowe.
Ból towarzyszący endometriozie może być związany z miesiączkami (dysmenorrhea), z okresem okołoowulacyjnym, z odbywaniem stosunków płciowych (dyspareunia) oraz defekacją i oddawaniem moczu. W sytuacji braku związku z cyklem miesiączkowym ból ma charakter stały i jest określany jako ból przewlekły (chronic pelvic pain). W piśmiennictwie możemy spotkać różne definicje bólu przewlekłego w obrębie miednicy mniejszej. A zatem może to być ból zlokalizowany w miednicy mniejszej trwający przynajmniej trzy miesiące mogący być przyczyną upośledzonego funkcjonowania i wymagający leczenia farmakologicznego bądź chirurgicznego. Inna definicja mówi o nawracającym bólu o tej samej lokalizacji trwający przynajmniej sześć miesięcy, który może obejmować bolesne miesiączkowanie lub współżycie seksualne. Ból w endometriozie powstaje prawdopodobnie w wyniku produkcji czynników wzrostowych i cytokin przez aktywowane makrofagi i inne komórki związane z aktywnością ognisk endometriozy. Inną przyczyną powstawania bólu jest pośredni i bezpośredni efekt krwawienia z ekotopowego endometrium oraz podrażnienie i bezpośrednie naciekanie zakończeń nerwowych dna miednicy, zwłaszcza w zatoce Douglasa. Z ostrym bólem możemy mieć do czynienia w przypadku pęknięcia torbieli endometrialnej i następowym chemicznym zapaleniem otrzewnej. Wtórne bolesne miesiączkowanie związane z endometriozą w dużej mierze zależy od lokalnego wzrostu aktywności aromatazy skutkujący zwiększeniem syntezy estrogenów, co z kolei umożliwia rozwój tkanki endometrialnej o ektopowej lokalizacji. Ponadto nadekspresja cytokin, takich jak interleukina 1 i czynnik martwicy nowotworów α, mogą wpływać na stabilizację oraz proliferację wszczepów endometrialnych. Badania immunohistochemiczne wykazały, że w implantach endometrialnych zwiększa się ekspresja cyklooksygenazy 2 (COX-2), która zwykle jest zjawiskiem wtórnym do produkcji estrogenów. Zwiększona aktywność COX przyspiesza produkcję prostaglandyn, szczególnie prostaglandyny E2 (PGE2), która stymuluje ekspresję i aktywność endometrialnych komórek zrębu. W konsekwencji w endometriozie zachodzi zjawisko dodatniego sprzężenia zwrotnego, w którym miejscowe wysokie stężenia estrogenów indukują transkrypcję COX-2 i syntezę PGE2 stymulujące dalszą ekspresję i wzrost aktywności estrogenowej.
Doustne tabletki antykoncepcyjne w leczeniu bólu towarzyszącego endometriozie
Leczenie farmakologiczne endometriozy obejmuje terapię dwuskładnikowymi tabletkami antykoncepcyjnymi (DTA), progestagenami, analogami i antagonistami gonadoliberyny (gonadotropin-releasing hormone – GnRH). Podejmowane są próby zastosowania w terapii inhibitorów aromatazy, RU486 oraz inhibitorów mataloproteinaz, leków immunomodulujących i antyangiogennych. W leczeniu chirurgicznym preferowaną metodą jest laparoskopia z zastosowaniem lasera i diatermii chirurgicznej. Endometrioza głęboko naciekająca, torbiele endometrialne oraz zrosty wewnątrzotrzewnowe są niezależnymi czynnikami predykcyjnymi występowania dolegliwości bólowych. W pewnych sytuacjach stosujemy leczenie skojarzone obejmujące leczenie farmakologiczne i operacyjne. Uzupełniające leczenie hormonalne u pacjentek z dolegliwościami bólowymi ma na celu przede wszystkim zwiększenie skuteczności leczenia, zmniejszenie częstości nawrotów dolegliwości oraz wydłużenie okresu bez dolegliwości bólowych.
W chwili obecnej doustne tabletki antykoncepcyjne uważane są za terapię pierwszego rzutu w leczeniu bólu towarzyszącego endometriozie [3]. Podawanie pacjentkom dwuskładnikowej tabletki powoduje supresję czynności dokrewnej jajnika, stan pseudociąży, wtórny brak miesiączki, atrofię endometrium oraz wywiera działanie przeciwzapalne. Poprzez znajdujące się w implantach endometrialnych i endometrium receptory estrogenowe i progesteronowe następuje zahamowanie proliferacji i indukcja apoptozy. W miejscu zanikłych i zwłókniałych ognisk endometriozy dochodzi do powstawania blizn i czasami zrostów. Okazuje się jednak, że ustępowanie dolegliwości bólowych w trakcie terapii nie zawsze jest związane ze zmniejszeniem ognisk endometriozy [4]. Wybierając złożone tabletki antykoncepcyjne do terapii bólu towarzyszącego endometriozie, należy się kierować kryterium jak najmniejszej dawki ethinyloestradiolu (EE) w preparacie. Uważa się, że 5 µg EE odpowiada ok. 1 mg mikronizowanemu estradiolowi, a zatem nawet niskodawkowe tabletki antykoncepcyjne zawierają niefizjologiczne dawki estrogenu. Biorąc pod uwagę patomechanizm endometriozy, a przede wszystkim znaczenie estrogenów w rozwoju choroby należy rozważyć stosowanie ultraniskodawkowej doustnej tabletki antykoncepcyjnej zawierającej 15 µg EE w terapii pacjentek z endometriozą. Niższa dawka estrogenu przekłada się na bardziej skąpe krwawienie z odstawienia, a tym samym na potencjalnie mniejsze „wsteczne miesiączkowanie”. Supresja produkcji jajnikowych estrogenów zmienia środowisko hormonalne gonady i zmniejsza liczbę receptorów estrogenowych, poprzez które inicjowana jest proliferacja implantów endometrialnych. Ważnym klinicznym efektem stosowania ultraniskodawkowej tabletki antykoncepcyjnej jest mniejszy odsetek działań niepożądanych, takich jak zakrzepica naczyń żylnych i tętniczych.
Kolejnym zagadnieniem związanym z doborem doustnej tabletki antykoncepcyjnej dla pacjentek z endometriozą oprócz dawki EE jest wybór schematu podawania leków w sposób ciągły bądź cykliczny. Biorąc pod uwagę bolesne miesiączkowanie, korzystniejszego efektu terapeutycznego spodziewamy się po metodzie ciągłego podawania leków na przykład przez 3–6 miesięcy. Oczywiście okres nieprzerwanego podawania leków można przedłużyć, jednak należy się wówczas liczyć ze zwiększeniem częstości występowania nieprawidłowych krwawień. W grupie pacjentek z endometriozą głęboko naciekającą stosowanie w schemacie ciągłym tabletki antykoncepcyjnej skuteczniej łagodzi bóle związane ze współżyciem płciowym, defekacją oraz bóle podbrzusza niezwiązane z miesiączką [5].
Zmniejszenie wyżej wymienionych dolegliwości wykazano, posługując się wizualną skalą analogową przy stosowaniu ciągłym przez 12 miesięcy tabletek zawierających 60 µg gestodenu i 15 µg EE. Stosowanie tabletek o tym składzie również w schemacie 24-dniowym w porównaniu z 21-dniowym schematem tabletek z większą dawką EE wydaje się korzystniejsze w leczeniu ze względu na niższą sumaryczną dawkę estrogenów [3]. Schemat podawania ciągłego doustnych tabletek antykoncepcyjnych u pacjentek po operacjach z powodu torbieli endometrialnych według różnych badań zmniejsza częstość nawrotów torbieli po leczeniu chirurgicznym [6, 7].
Pozytywny efekt terapeutyczny wydaje się szczególnie korzystny w grupie pacjentek, u których bolesne miesiączki są podstawową dolegliwością [8]. Schemat ciągłego podawania tabletek antykoncepcyjnych w leczeniu bólu u pacjentek z endometriozą jest korzystniejszy również w przypadku innych preparatów, w tym zawierających dienogest [9]. Oprócz DTA lekami pierwszego rzutu w leczeniu bólu towarzyszącego endometriozie są progestageny, wspomniany już dienogest, octan norethisteronu, lewonorgestrel oraz octan nomegestrolu. Stosowanie samych progestagenów jest korzystne ponieważ nawet najmniejsza dawka estrogenów działa stymulująco na ogniska endometriozy natomiast negatywną konsekwencją stosowania samych gestagenów są częściej występujące krwawienia w czasie terapii oraz znaczący ubytek gęstości kostnej przy leczeniu trwającym ok. 18 miesięcy [10]. Do stosowania gestagenów kwalifikuje się zatem pacjentki z przeciwskazaniami do podawania estrogenów. W przypadku podjęcia decyzji o podawaniu leków estrogenowo-progestagennych warto rozważyć inne drogi podania niż doustna [11]. Szacuje się, że ok. 30% pacjentek nie reaguje pozytywnie na leczenie DTA. Brak efektu terapeutycznego wiąże się prawdopodobnie z mechanizmem oporności na progesteron, który może wynikać z nieprawidłowej proporcji różnych podtypów receptorów dla estrogenów i progesteronu [12]. Analiza kosztów leczenia tabletkami antykoncepcyjnymi w porównaniu z najczęściej stosowanymi leków przeciwbólowymi, takimi jak ibuprofen i paracetamol, wykazała, że koszty leczenia DTA są niższe przy jednocześnie większej skuteczności efektu przeciwbólowego terapii [13]. Leki stosowane w leczeniu endometriozy ze względu na koszty można podzielić na dwie grupy; niskokosztową obejmującą doustne tabletki antykoncepcyjne i większość gestagenów oraz leki wysokokosztowe, do których zaliczmy dienogest i analogi gonadoliberyny.
Podsumowanie
Zgodnie z danymi z piśmiennictwa, na podstawie wyników dostępnych badań doustne leki antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły są uznane za pierwszą linię leczenia bólu towarzyszącego endometriozie wpływającymi pozytywnie na jakość życia. Zastosowanie niskodawkowych i ultraniskodawkowych tabletek antykoncepcyjnych nie zmniejsza skuteczności leczenia, natomiast w mniejszym stopniu oddziałuje na ogniska endometriozy i jednocześnie zmniejsza liczbę działań niepożądanych związanych z podawaniem estrogenów. Alternatywną metodą postępowania może być ciągłe podawanie progestagenów. Jako drugą linię leczenia stosuje się analogi GnRH, Zarówno DTA, jak i analogi GnRH charakteryzują się podobną skutecznością w terapii bólu towarzyszącego endometriozie [14]. W celu zmniejszenia objawów niepożądanych związanych z hipoestrogenizmem oraz złagodzenia ubytku masy kostnej stosuje się tzw. add back terapię, która polega na równoczesnym podawaniu niewielkich dawek progestagenów bądź estrogenów. Stosowanie antagonistów GnRH, inhibitorów aromatazy, leków immunomodulujących i selektywnych agonistów receptora progesteronowego w celu leczenia bólu towarzyszącego endometriozie jest bardzo obiecujące, jednak nie ma jeszcze dostatecznych dowodów na ich skuteczność, stąd brak rutynowego ich stosowania w praktyce klinicznej. Duże nadzieje wiąże się z nowymi kierunkami w farmakoterapii ukierunkowanej na patogenezę endometriozy, a mianowicie z inhibitorami mataloproteinaz, lekami antyangiogennymi oraz receptorami aktywowanymi proliferatorami peroksysomów (peroxisome proliferator activated receptors – PPAR), jednak stosowanie tych leków jest na razie ograniczone do modeli doświadczalnych.
Piśmiennictwo
- Prescott J., Farland L.V., Tobias D.K. i wsp. A prospective cohort study of endometriosis and subsequent risk of infertility. Hum Reprod 2016; 31: 1475-1482.
- Vercellini P., Vigano P., Buggio L. i wsp. Perimenopausal management of ovarian endometriosis and associated cancer risk: When is medical or surgical treatment indicated? Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018; 51: 151-168.
- Jensen J.T., Schlaff W., Gordon K. Use of combined hormonal contraceptives for the treatment of endometriosis-related pain: a systematic review of the evidence. Fertil Steril 2018; 110: 137-151.
- Leonardo-Pinto J.P., Benetti-Pinto C.L., Cursino K. Dienogest and deep infiltrating endometriosis: The remission of symptoms is not related to endometriosis nodule remission. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2017; 211: 108-111.
- Ferrari S., Presico P., Di Puppo F. i wsp. Continuous low-dose oral contraceptive in the treatment of colorectal endometriosis evaluated by rectal endoscopic ultrasonography. Acta Obstet Gynecol Scand 2012; 91: 699-703.
- Muzii L., Di Tucci C., Achilli C. i wsp. Continous versus cyclic oral contraceptives after laparoscopic excision of ovarian endometrioma: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2016; 214: 203-211
- Zorbas K.A., Economopoulos K.P., Vlahos N.F. Continuous versus cyclic oral contraceptives for the treatment of endometriosis: a systematic review. Arch Gynecol Obstet 2015; 292: 37-43.
- Harada T., Momoeda M., Taketani Y. i wsp. Low-dose oral contraceptive pill for dysmenorrhea associated with endometriosis: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial. Fertil Steril 2008; 90: 1583-1588.
- Caruso S., Iraci M., Cianci S. i wsp. Comparative, open-label prospective study on the quality of life and sexual function of women affected by endometriosis-associated pelvic pain on 2 mg dienogest/30 mcg ethinyl estradiol continuous or 21/7 regimen oral contraceptive. J Endocrinol Invest 2016; 39: 923-931.
- Seo J.W., Lee D.Y., Yoon B.K. i wsp. Effects of long-term postoperative dienogest use for treatment of endometriosis on bone mineral density. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2017; 212: 9-12.
- Brown J., Crawford T.J., Datta S. i wsp. Oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018; 5: CD001019. DOI: 10.1002/14651858. CD001019.pub3.
- Grandi G., Barra F., Ferrero S. i wsp. Hormonal contraception in women with endometriosis: a systematic review. Eur J Contracept Reprod Health Care 2019; 24: 61-70.
- Grand T.S., Basarir H., Jackson L.J. The cost-effectiveness of oral contraceptives compared to ‘no hormonal treatment’ for endometriosis-related pain: An economic evaluation. PLOS One 2019; 14: e0210089.
- Guzick D.S., Huang L.S., Broadman B.A. i wsp. Randomized trial of leuprolide versus continuous ral contraceptives in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain. Fertil Steril 2011; 95: 1568-1573.
