Zastosowanie pozytonowej tomografii emisyjnej w medycynie ze szczególnym uwzględnieniem onkologii ginekologicznej

Zapraszamy również do wzięcia udziału w III Ogólnopolskiej Konferencji Forum Ginekologii i Położnictwa - innowacje, trendy, kontrowersje!

Pozytonowa tomografia emisyjna to technika obrazowania, w której (zamiast jak w CT, zewnętrznego źródła promieniowania rentgenowskiego lub radioaktywnego) rejestruje się promieniowanie powstające podczas anihilacji pozytonów (antyelektronów). Metoda ta znajduje zastosowanie w medycynie, ze szczególnym uwzględnieniem onkologii ginekologicznej.

Pozytonowa tomografia emisyjna to metoda obrazowania, która umożliwia uzyskanie informacji o intensywności wychwytu glukozy w tkankach, co przekłada się na ich aktywność metaboliczną [1–8]. Wykorzystuje się w niej reakcję jądrową β+, której ulegają określone izotopy promieniotwórcze (np. 18F, 11C). W wyniku rozpadu β+ powstaje pozyton, który natychmiast ulega anihilacji w reakcji z elektronem [9–12].

Produktem reakcji anihilacji są 2 fotony wykrywane przez detektory skanera PET. Umożliwia to zlokalizowanie atomu izotopu promieniotwórczego, którym znakuje się określone związki chemiczne [9–17].
Najczęściej wykorzystywanym znacznikiem jest 18F-fluorodeoksyglukoza (18F-FDG). Dzięki temu, że komórki nowotworowe charakteryzują się zwiększonym wychwytem glukozy, możliwe jest ich wykrycie w czasie badania PET [18–21].

Względna intensywność wychwytu glukozy przez tkanki mierzona jest przez wartość wskaźnika SUVmax (standardized uptake value, wystandaryzowany wskaźnik wychwytu).

Pozytonowa tomografia emisyjna znajduje zastosowanie zarówno w medycynie, jak i w weterynarii. Pierwszy na świecie skaner do PET, który jest wykorzystywany w medycynie weterynaryjnej (w diagnostyce obrazowej koni), pozyskała uczelnia kształcąca lekarzy weterynarii – UC Davis [13]. Pozytonowa tomografia emisyjna pozwala np. na szczegółową ocenę obrazów strukturalnych organów oraz tkanek koni, a także na zgłębienie aktywności na poziomie komórkowym – poprzez ocenę czynnościową, np. tkanki kostnej oraz tkanek łącznych, co pozwala na wczesną diagnostykę zmian w narządach koni. 

Zmiany te można wykryć wcześniej, niż pozwalają na to tomografy komputerowe czy rezonanse magnetyczne [13]. Pozytonowa tomografia emisyjna w medycynie weterynaryjnej i w ortopedii pozwala m.in. na
ocenę i identyfikację małych przebudowanych obszarów kości, które w miejscu przyczepu ścięgien czy więzadeł mogą ograniczać mobilność i zakres ruchu w stawach; wykazywanie obszarów zwiększonej aktywności w obrębie tkanki kostnej wskazującą na toczące się procesy zapalne oraz pojawiające się zwyrodnienia; wskazywanie obszarów silnej proliferacji kości, czyli rozrastania się tkanki kostnej.

Pozytonowa tomografia emisyjna w medycynie nuklearnej odgrywa ogromne znaczenie w diagnozowaniu chorób ośrodkowego układu nerwowego (umożliwia np. wczesną diagnozę choroby Huntingtona). Znajduje też zastosowanie w kardiologii, a także 

 Ryc. 1. Pozyton
 

Ryc. 2. Kamera PET zbudowana z pierścienia detektorów promieniowania 

w diagnozowaniu stanów zapalnych niejasnego pochodzenia. Metoda ta ma szczególne znaczenie w onkologii. Zastosowanie PET wpłynęło na postęp w zakresie badań nad chorobą Alzheimera, Parkinsona czy różnych postaci schizofrenii i padaczki [6–12].

Ta metoda znajduje także zastosowanie w nowoczesnej seksuologii. Badacze w tej interdyscyplinarnej dziedzinie posługują się narzędziami z różnych dziedzin akademickich, m.in. biologii, medycyny [diagnostyka endokrynologiczna, badania genetyczne, badanie rezonansu magnetycznego (magnetic
resonance imaging – MRI), ultrasonografia, ale także badanie PET]. Pozytonowa tomografia emisyjna należy bowiem do technik obrazowania, która pozwala na określenie ważnych aspektów fizjologicznych in vivo [18–32].

Na znaczenie PET w rozwoju nauki o płci, czyli seksuologii, wskazuje przykład dotyczący badań nad embriologią seksualności [27]. W jednym z rzadkich przypadków naukowcy mogą odnieść dane z badań nad zwierzętami do człowieka. Przykładem takiego przełożenia może być 48-godzinne „okno”, kiedy nowonarodzony szczur ma już zróżnicowane gonady, ale niezróżnicowany pień mózgu, pozwala na stymulację mózgu różnymi hormonami płciowymi.

Zmiany w zachowaniu szczurów zlokalizowane są w ośrodkowym układzie nerwowym w podstawie podwzgórza, nazwane są również ośrodkiem seksualności. Podwzgórze wpływa na układ wewnątrzwydzielniczy, zarządzając wyrażaniem emocji, tj. gniewem czy aktywnością seksualną. Neuroprzekroje pnia ludzkiego mózgu oraz komputerowe modele oparte na PET wykazały niemal identyczne regiony w mózgu Homo sapiens. Jak wiadomo, ludzki czynnik gonadoliberyny (GnRF) wysyła sygnały pochodzące z jego stymulacji do przysadki, a stąd do gonad. Badania laboratoryjne i badania oparte na dowodach (evidence-based medicine – EBM) potwierdziły, że samice są znacząco bardziej rozwinięte niż samce przez pierwszą dekadę życia, co rozpoczyna się już w momencie zapłodnienia [27].

Pozytonowa tomografia emisyjna w onkologii

Szczególne znaczenie ma jednak PET w onkologii, w tym onkologii ginekologicznej [1–6]. Dzięki diagnostyce PET istnieje bardzo duże prawdopodobieństwo rozpoznania nowotworów (w ok. 90% badanych przypadków). Takiego wyniku nie daje się osiągnąć za pomocą żadnej innej techniki obrazowania. Pozytronowa tomografia emisyjna daje także możliwość kontroli efektów terapeutycznych w trakcie leczenia chorób nowotworowych, np. za pomocą chemioterapii [2–6, 14–16].

Obecnie praktycznie wszystkie dostępne skanery PET są urządzeniami hybrydowymi typu:

• PET-CT, PET/CT – połączenie PET z wielorzędowym CT,
• PET-MRI, PET/MRI – połączenie PET z MRI [22–26].
• Połączenie techniki PET z CT ułatwia interpretację uzyskanych obrazów przez anatomiczne zobrazowanie struktur, przez co zwiększa dokładność diagnostyczną [27–32].

 Ryc. 3. PET CT, metabolizm, morfologia

 Ryc. 4. Fizjologiczna dystrybucja 18F-fluorodeoksyglukoza

W diagnostyce pierwotnego raka piersi metoda PET/CT może obecnie znaleźć zastosowanie jedynie w przypadku guzów obarczonych wysokim ryzykiem siania przerzutów, takich jak rak potrójnie negatywny (niewykazujący ekspresji receptorów dla estrogenów, progesteronu oraz naskórkowego czynnika wzrostu 2) oraz postać zapalna raka piersi, w którego wykrywaniu PET/CT charakteryzuje się czułością sięgającą nawet 100% [2, 4–8]. W ich przypadku dodatkową korzyścią jest fakt wykrycia przerzutów w obrębie całego organizmu w ciągu jednego badania, w czym PET/CT ma wyższą czułość i swoistość niż konwencjonalny protokół badań [8–12]. Przeszkodą w szerszym zastosowaniu obrazowania pierwotnego raka piersi jest znaczny odsetek fałszywie ujemnych wyników w przypadku guzów mniejszych niż 1 cm, co jest spowodowane rozdzielczością metody PET.

Obecnie PET/CT nie jest elementem algorytmu terapeutycznego, jednakże dzięki tym zaletom może stać się jego częścią, gdy obniży się jego koszt [14–20]

Rak jajnika

Najistotniejszym czynnikiem prognostycznym w raku jajnika jest stopień zaawansowania klinicznego. Jest on ustalany w oparciu o badanie histopatologiczne materiału uzyskanego podczas zabiegu operacyjnego. Jednakże pacjentki ze znacznym zaawansowaniem nowotworu, u których optymalna cytoredukcja jest mało prawdopodobna, powinny być poddane chemioterapii neoadjuwantowej. Z tego względu istotne jest przedoperacyjne stopniowanie zaawansowania za pomocą metod obrazowych. Pozytronowa tomografia emisyjna, PET-CT znajdują tu zastosowanie [1, 2, 5, 25–30]. Zastosowania FDG PET/CT w raku jajnika opisuje tabela 1.
 

Tab. 1. Zastosowanie FDG PET/CT w raku jajnika

Ryc. 5. Metabolizm FDG

Rak szyjki macicy

Częstość zachorowania na raka szyjki macicy spada, ale nadal jest on jedną z wiodących przyczyn zgonów wśród kobiet. Stosowane są zalecenia FIGO (Internationonal Federation of Gynecology and Obstetrics) w celu klasyfikacji zaawansowania raka szyjki macicy. Klasyfikacja ta jest bardzo istotna, gdyż determinuje plan terapeutyczny – pacjentki w stadium IB oraz IIA poddawane są radioterapii lub brachyterapii lub też radykalnej histerektomii, w przypadku raka szyjki w stadium IIB–IVA histerektomia nie jest opcją terapeutyczną. W takich przypadkach poleca się połączenie radioterapii z chemioterapią (cisplatyna). W sytuacjach wczesnego stadium raka szyjki po radykalnej histerektomi zastosowanie znajduje radioterapia lub połączenie radio i chemioterapii. Szereg nieinwazyjnych technik obrazowania służy jako narzędzia pomocnicze w ocenie stopnia zaawansowania procesu nowotworowego [należy do nich proste badanie rentgenograficzne (RTG) klatki piersiowej, urografia, cystoskopia czy sigmoidoskopia].

W ostatnim czasie zdecydowanie wiodącą rolę odgrywa CT, MRI i ultrasonografia (USG), coraz częściej jednak zwraca się też uwagę na kliniczne znacznie pozytronowej tomografii emisyjnej PET [21–24, 31, 32].

Badanie PET lub PET/CT ma bowiem duże znaczenie kliniczne w diagnozowaniu raka szyjki macicy, jeśli jest wykonywane przed planowaną radioterapią. Dzięki możliwości wykrycia przerzutowych węzłów chłonnych we wszystkich okolicach ciała, wynik badania wpływa na obszar poddawany radioterapii oraz dawkę promieniowania [25, 26, 28, 19, 30, 31].

Dokonano porównania PET i MRI w wykrywaniu zajęcia przymacicz i przerzutów do węzłów chłonnych u pacjentek z rakiem szyjki macicy poprzez retrospektywną analizę dokładności MRI oraz PET w wykrywaniu przerzutów do węzłów chłonnych oraz przymacicz, porównując wyniki tych badań z wynikami oceny materiału pobranego operacyjnie [31].

Ogółem badaniu poddano 36 kobiet, w wieku 22–74 lat. Zarówno PET, jak i MRI wykonywano w ciągu tygodnia poprzedzającego zabieg operacyjny. Kryterium nieprawidłowości węzłów w badaniu MRI była średnica powyżej 1 cm. W badaniu PET węzeł uznawano za nieprawidłowy, jeśli wychwyt glukozy był wyraźnie wyższy niż wychwyt w otaczającej tkance i zjawisko to stwierdzano na dwóch kolejnych warstwach. U wszystkich pacjentek wykonano radykalną histerektomię z usunięciem węzłów chłonnych wokół naczyń biodrowych wspólnych, wewnętrznych i zewnętrznych oraz węzłów kanału. Liczba usuniętych węzłów wahała się 9–55 (średnio 24 ±11). U 2 pacjentek usunięto także węzły chłonne okołoaortalne. Według klasyfikacji FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics), 
u 12 pacjentek stwierdzono stadium Ib, u dziewięciu Ib2 oraz u 15 IIa. Na obrazach MRI zmienione nowotworowo węzły chłonne stwierdzano u 14 (38,9%) pacjentek w 22 miejscach w miednicy. Na obrazach PET zmienione węzły chłonne stwierdzano u 6 pacjentek (16,7%) w 9 miejscach w miednicy [31]. 

Ogółem klasyfikacja FIGO obarczona była błędem 33% (w porównaniu do oceny chirurgicznej i badania histopatologicznego). U 25% pacjentek oceniono stadium jako wyższe niż w rzeczywistości, u 8% mylnie dokonano rozpoznania stadium niższego. Badanie MRI charakteryzowało się dokładnością 85% (ocena stadium). U 6% pacjentek oceniono stadium jako wyższe niż w rzeczywistości, u 9% mylnie postawiono diagnozę stadium niższego [31]. 

Przerzuty w węzłach okołoaortalnych stwierdzano jedynie u 2 pacjentek, przerzuty w węzłach miednicy u 14. W wykrywaniu przerzutów do węzłów czułość, specyficzność oraz pozytywna i negatywna wartość predykcyjna wynosiły dla MRI odpowiednio 57, 73, 57 oraz 73%,dla PET 43, 100, 100 oraz 73%. Badanie PET charakteryzowało się większą dokładnością diagnostyczną niż MRI 78% vs 67%. W przypadku badania MRI węzły fałszywie rozpoznane jako zmienione nowotworowo cechował reaktywny przerost i zmiany zapalne. Węzły rozpoznane mylnie jako prawidłowe miały średnicę mniejszą niż 1 cm. W przypadku badania PET nie stwierdzano wyników fałszywie pozytywnych. 

Rezonans magnetyczny pozwala na stosunkowo dokładną ocenę stadium lokalnego zaawansowania procesu nowotworowego, charakteryzuje się jednak niesatysfakcjonującą dokładnością w ocenie obecności przerzutów do węzłów chłonnych. 

Pozytonowa tomografia emisyjna, jak podkreślono, wydaje się skuteczniejsza w ocenie zajęcia węzłów miednicy. Niemniej jednak badanie to nadal jeszcze nie pozwala na rozpoznanie zmian mikroskopowych (czułość poniżej 50%), z uwagi na zbyt małą rozdzielczość. Autorzy postulują przeprowadzenie badań oceniających przydatność PET/CT w diagnostyce zaawansowania procesu chorobowego [31].

Podsumowanie

Przedstawione dane z piśmiennictwa wskazują, że PET oznacza rewolucję w diagnostyce obrazowej, będąc istotną metodą diagnostyczną stosowaną także w onkologii ginekologicznej.

Piśmiennictwo

1. Fularz M., Adamiak P., Czepczyński R. i wsp. Positron emission tomography (PET) in malignant ovarian tumors. Ginekol Pol 2013; 84 (8). //journals.viamedica.pl/ginekologia_polska/article/view/46 000 (dostęp z dnia 30.05.2019).
2. Alberini J.L., Lerebours F., Wartski M. i wsp. 18F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/Computed Tomography (FDG-PET/CT) Imaging in the Staging and Prognosis of Inflammatory Breast Cancer. Cancer. 2009; 115 (21): 5038–5047,
3. Fularz M., Adamiak P., Czepczyński R. i wsp. Utility of PET/CT in the diagnosis of recurrent ovarian cancer depending on CA 125 serum level. Nuklearmedizin 2015; 54 (4): 158–162.
4. Jodłowska E., Czepczyński R., Wyszomirska A. i wsp. Application of positron emission tomography (PET/CT) in diagnosis of breast cancer. Pt. Diagnosis of breast cancer prior to treatment. Współcz. Onkol. 2016; 20 (1): 8–12.
5. Jodłowska E., Czepczyński R., Czarnywojtek A. i wsp. The application of positron emission tomography (PET/CT) in diagnosis of breast cancer. Pt. 2. Diagnosis after treatment initiation, future perspectives. Współcz. Onkol. 2016; 20 (3): 205–209.
6. Groheux D., Hindie E., Delord M. i wsp. Prognostic Impact of 18FDG-PET-CT Findings in Clinical Stage III and IIB Breast Cancer. J Natl Cancer Inst. 2012; 104 (24): 1879–1887.
7. Riegger C., Herrmann J., Nagarajah J. i wsp. Whole-body FDG PET/CT is more accurate than conventional imaging for staging primary breast cancer patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012; 39 (5): 852–863.
8. Garami Z., Hascsi Z., Varga J. i wsp. The value of 18-FDG PET/CT in early-stage breast cancer compared to traditional diagnostic modalities with an emphasis on changes in disease stage designation and treatment plan. Eur J Surg Oncol. 2012; 38 (1): 31–37.
9. Heusner T.A., Kuemmel S., Hahn S. i wsp. Diagnostic value of full-dose FDG PET/CT for axillary lymph node staging in breast cancer patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009; 36 (10): 1543–1550.
10. Hong S., Junhong L., Wang S. 18FDG PET-CT for diagnosis of distant metastases in breast cancer patients. A meta-analysis. Surg Oncol. 2013; 22 (2): 139–143.
11. Katayama T., Kubota K., Machida Y. i wsp. Evaluation of sequential FDG-PET/CT for monitoring bone metastasis of breast cancer during therapy: correlation between morphological and metabolic changes with tumor markers. Ann Nucl Med. 2012; 26: 426–435.
12. Cheng X., Li Y., Liu B. i wsp. 18F-FDG PET/CT and PET for evaluation of pathological response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: a meta-analysis. Acta Radiol. 2012; 53 (6): 615–627.
13. //konzdrowyjak.com.pl/uc-davis-nowe-mozliwosci-diagnostyczne-w-medycynie-koni/ (dostęp z dnia 30.05.2019).
14. Wang Y., Zhang C., Liu J. i wsp. Is 18F-FDG PET accurate to predict neoadjuvant therapy response in breast cancer? A meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2012; 131 (2): 357–369.
15. Dirisamer A., Halpern B.S., Flőry D. i wsp. Integrated contrast-enhanced diagnostic whole-body PET/CT as a first-line restaging modality in patients with suspected metastatic recurrence of breast cancer. Eur J Radiol. 2010; 73 (2): 294–299.
16. Murakami R., Kumita S., Yoshida T. i wsp. FDG-PET/CT in the diagnosis of recurrent breast cancer. Acta Radiol. 2012; 53 (1): 12–16.
17. Aukema T.S., Rutgers E.J., Vogel W.V. i wsp. The role of FDG PET/CT in patients with locoregional breast cancer recurrence: A comparison to conventional imaging techniques. Eur J Surg Oncol. 2010; 36 (4): 387–392.
18. Champion L., Brain E., Giraudet A.L. i wsp. Breast Cancer Recurrence Diagnosis Suspected on Tumor Marker Rising: value of whole-body 18FDG-PET/CT imaging and impact on patient management. Cancer. 2011; 117 (8): 1621–1629.
19. Van Krutchen M., Glaudemans A.W., de Vries E.F. i wsp. PET Imaging of Estrogen Receptors as a Diagnostic Tool for Breast Cancer Patients Presenting with a Clinical Dilemma. J Nucl Med. 2012; 53 (2): 182–190.
20. Mghanga F.P., Lan X., Bakari K.H. i wsp. Fluorine-18 Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography–Computed Tomography in Monitoring the Response of Breast Cancer to Neoadjuvant Chemotherapy: A Meta-Analysis. Clin Breast Cancer. 2013; 13 (4): 271–279.
21. Salem A., Salem A.F., Al-Ibraheem A. i wsp. Evidence for the use PET for radiation therapy planning in patients with cervical cancer: a systematic review. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2011; 4 (4); 173–81.
22. Hansen H.V., Loft A., Berthelsen A.K. i wsp. Survival outcomes in patients with cervical cancer after inclusion of PET/CT in staging procedures. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015; 42 (12): 1833–9.
23. Choi H.J., Ju W., Myung S.K. i wsp. Diagnostic performance of computer tomography, magnetic resonance imaging, and positron emission tomography or positron emission tomography/computer tomography for detection of metastatic lymph nodes in patients with cervical cancer: meta-analysis. Cancer Sci. 2010; 101 (6): 1471–9.
24. Kang S., Kim S.K., Chung D.C. i wsp. Diagnostic value of (18)F-FDG PET for evaluation of paraaortic nodal metastasis in patients with cervical carcinoma: a metaanalysis. J Nucl Med. 2010; 51 (3): 360–7.
25. Xiao Y., Wei J., Zhang Y. i wsp. Positron emission tomography alone, positron emission tomography-computed tomography and computed tomography in diagnosing recurrent cervical carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Arch Med Sci. 2014; 10 (2): 222–31.
26. Ding X.P., Feng L., Ma L. Diagnosis of recurrent uterine cervical cancer: PET versus PET/CT: a systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2014; 290 (4): 741–7.
27. Siva S., Deb S., Young R.J. i wsp. 18F-FDG PET/CT following chemoradiation of uterine cervix cancer provides powerful prognostic stratification independent of HPV status: a prospective cohort of 105 women with mature survival data. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015; 42 (12): 1825–32.
28. Sloan D. Adolescent Sexuality. W: Altchek A., Deligdisch L. Pediatric, Adolescent and Young Adult Gynecology. Wiley Blackwell 2009.
29. Kadkhodayan S,, Shahriari S,, Treglia G, i wsp. Accuracy of 18-F-FDG PET imaging in the follow up of endometrial cancer patients: systematic review and meta-analysis of the literature. Gynecol Oncol. 2013; 128 (2): 397–404.
30. Ghooshkhanei H., Treglia G., Sabouri G. i wsp. Risk stratification and prognosis determination using (18)F-FDG PET imaging in endometrial cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol. 2014; 132 (3): 669–76. 
31. Park W., Park Y.J., Huh S.J.i wsp. The usefulness of MRI and PET imaging for the detection of parametrial involvement and lymph node metastasis in