Zastosowanie mio-inozytolu w zaburzeniach miesiączkowania u nastolatek i młodych kobiet

ZABURZENIA MIESIĄCZKOWANIA

Zaburzenia miesiączkowania często dotykają dziewczynki w okresie dojrzewania oraz młode kobiety. Na zaburzenia miesiączkowania składa się wiele różnych dolegliwości: brak lub nieregularność cykli menstruacyjnych, pierwotne i wtórne bolesne miesiączkowanie, występowanie dodatkowych krwawień w trakcie cyklu miesiączkowego [1]. Szacuje się, że 70–91% dziewcząt w wieku nastoletnim zmaga się z bolesnym lub nieregularnym miesiączkowaniem, co jest także najczęstszą przyczyną wizyt ginekologicznych w tej grupie wiekowej. Uciążliwe objawy związane z menstruacją są częstą przyczyną absencji w szkole oraz rezygnacji z codziennej aktywności fizycznej [2]. W grupie młodych kobiet starających się o potomstwo zaburzenia miesiączkowania – szczególnie brak lub nieregularność cykli – mogą prowadzić do problemów z zajściem w ciążę [3]. 
W zależności od grupy wiekowej należy wziąć pod uwagę inne oczekiwania co do prowadzenia i wyników terapii zaburzeń miesiączkowania. W sytuacji gdy można rozpoznać konkretną przyczynę tych zaburzeń, stosuje się leczenie ukierunkowane na jej likwidację. W przeciwnym razie stosuje się leczenie objawowe w celu zmniejszenia dolegliwości towarzyszących [1, 2, 3].
Narażenie na stres, zaburzenia odżywiania, radykalne diety czy nadmierna aktywność fizyczna jako jedne z bodźców patogennych również mogą wpływać na nieprawidłowości w układzie podwzgórzowo-przysadkowo-jajnikowym i dodatkowo wzmagać problem, jakim jest zaburzenie miesiączkowania [4].
Słuszne wydaje się ukierunkowanie na dobrze zebrany wywiad, który może pomóc w ustaleniu podłoża zaburzenia i wdrożeniu odpowiedniego postępowania terapeutycznego. 

ZABURZENIA MIESIĄCZKOWANIA A PCOS

Przy zaburzeniach miesiączkowania należy rozważyć diagnostykę w kierunku zespołu policystycznych jajników (Policystic Ovary Syndrom – PCOS), ponieważ jest to jedno z najczęstszych zaburzeń endokrynologicznych, które dotyka dziewczęta w okresie dojrzewania oraz kobiety w wieku rozrodczym i prowadzi do zaburzeń owulacji [5]. Najczęściej są to komplikacje związane z brakiem regularności cykli miesiączkowych i niepłodnością. Dodatkowo powyższym zaburzeniom mogą towarzyszyć choroby metaboliczne takie jak cukrzyca, dyslipidemia, insulinooporność, choroby sercowo-naczyniowe [6]. Do czynników spustowych mogących wpływać na pojawienie się zaburzeń związanych z PCOS zalicza się: stres, otyłość oraz zmiany w stężeniu hormonów [6]. Jednakże dokładna etiologia PCOS pozostaje niewyjaśniona. Sugeruje się, że schorzenie to może się rozwinąć na podstawie trzech modeli etiologicznych. Są to: 

• model gonadotropowy – zaburzenia produkcji LH i biologicznej funkcji FSH;
• model jajnikowy – zaburzenie wytwarzania i metabolizmu androgenów w jajniku;
• model insulinozależny – zaburzenie aktywności i wydzielania insuliny wpływa na rozwój PCOS [7].

Patomechanizm insulinooporności towarzyszącej PCOS nadal nie został poznany, istnieją jednak hipotezy, które sugerują, że rozwija się on na podłożu zaburzonego przekazu sygnału insulinowego wewnątrz komórki docelowej. Problem, jakim jest insulinooporność, jest powszechny, ponieważ dotyczy 80% otyłych oraz 40% szczupłych kobiet z zespołem policystycznych jajników [8]. Insulinooporność często prowadzi do hiperinsulinemii, która stymuluje jajniki lub nadnercza do produkcji androgenów, co często objawia się trądzikiem, łysieniem androgenowym oraz hirsutyzmem [6, 7, 8]. Odpowiednio wczesne wdrożenie postępowania terapeutycznego prowadzi do zmniejszenia powikłań związanych z zespołem policystycznych jajników. 

INOZYTOLE

Inozytol jest organicznym związkiem chemicznym zaliczanym do grupy cukroli. Pierwszy raz został wyizolowany w 1850 r. przez Johanessa Scherera z komórek mięśniowych, a następnie włączony do rodziny cukrów jako izomer glukozy [9]. Bywa określany nazwą witamina B8, zaliczanie go jednak do tej grupy substancji jest niepoprawne, ponieważ organizm ludzki syntetyzuje go de novo w ograniczonych ilościach. Inozytole mogą być dostarczane z dietą. Występują w wielu produktach spożywczych, takich jak produkty pełnoziarniste, rośliny strączkowe oraz owoce. Dieta, w której skład wchodzą wyżej wymienione produkty, zapewnia dobową dawkę zapotrzebowania na mio-inozytol [10, 11].
W związku z tym występuje sześć grup hydroksylowych, które w wyniku epimeryzacji tworzą dziewięć izomerów inozytolu. Wśród nich dwa biologicznie czynne izomery – mio-inozytol (MI) oraz D-chiro-inozytol (DCI) – odgrywają szczególnie istotną rolę w problemie klinicznym, jakim są zaburzenia miesiączkowania. MI oraz DCI są zaliczane do drugorzędowych przekaźników sygnału insulinowego. Mio-inozytol jest prekursorem trifosforanu inozytolu (IP3), który jako przekaźnik wewnątrzkomórkowy reguluje poziom hormonów takich jak hormon tyreotropowy (TSH), hormon folikulotropowy oraz insulina. D-chiro-inozytol bierze udział w kaskadzie reakcji syntezy glukagenu. Ponadto mio-inozytol oraz D-chiro-inozytol regulują wiele procesów komórkowych:

• poprzez stymulację translokacji GLUT-4 do błony komórkowej zwiększają dokomórkowy transport glukozy;
• zmniejszają uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) z tkanek, które wpływają na powstawanie insulinooporności poprzedzającej wystąpienie cukrzycy typu 2;
• zwiększają konwersję glukozy do glikogenu;
• w komórkach jajnika regulują indukowaną insuliną syntezę androgenów, wychwyt glukozy i stężenie FSH [10, 11, 12].

W komórce oocytu znajduje się głównie mio-inozytol, natomiast D-chiro-inozytol stanowi tylko niewielki odsetek (ok. 1%). Gdy w oocycie dojdzie do zaburzeń równowagi w stężeniu inozytoli, może to spowodować wystąpienie zmian w wydzielaniu FSH i insuliny [13]. Hiperinsulinemia, zaburzenia gospodarki węglowodanowej oraz hiperandrogenizm, które mogą się rozwinąć na podłożu tych zaburzeń, wpływają na zmniejszenie częstości owulacji i nieregularność cykli miesiączkowych. Terapia inozytolami wydaje się wskazana przy wyżej wymienionych zaburzeniach w celu przywrócenia regularności cyklu miesiączkowego oraz zmniejszeniu dodatkowych objawów androgenizacji u pacjentek. 

INOZYTOLE U PACJENTEK, KTÓRYM TOWARZYSZĄ ZABURZENIA MIESIĄCZKOWANIA 

Nas i wsp. oceniali wpływ podawania mio-inozytolu na poprawę parametrów endokrynologicznych u pacjentek z insulinoopornością. W badaniu wzięło udział 237 pacjentek w wieku rozrodczym, u których występowały objawy insulinooporności. Wykazano znaczną poprawę w zaburzeniach cyklu miesiączkowego, regulacje częstości występowania cykli oraz obniżenie stężenia prolaktyny i progesteronu [14].
W randomizowanym badaniu Genazzani i wsp. zbadali 20 kobiet z PCOS, u których w grupie pierwszej podawano mio-inozytol z kwasem foliowym, natomiast w grupie drugiej sam kwas foliowy. W grupie pacjentek przyjmujących mio-inozytol, u których uprzednio miesiączki występowały rzadko lub nie występowały w ogóle, wykazano przywrócenie prawidłowego cyklu miesiączkowania. Ponadto stężenia hormonów LH, PRL oraz stosunek LH do FSH znacznie się zmniejszyły [15].
W metaanalizie 10 randomizowanych badań klinicznych oceniano wpływ inozytolu jako środka indukującego owulację. W badaniach brały udział 362 kobiety, a 257 z nich przyjmowało mio-inozytol. W grupie przyjmującej mio-inozytol odnotowano znaczną poprawę w występowaniu częstości cykli owulacyjnych w porównaniu do grupy kobiet przyjmujących placebo. Ponadto wykazano, że MI istotnie wpływa na regularność cykli miesiączkowych, poprawia jakość owulacji oraz reguluje zmiany metaboliczne związane z zaburzeniem miesiączkowania [16].
W jednym z najnowszych randomizowanych badań oceniano wpływ MI oraz DCI na zaburzenia miesiączkowania u kobiet z PCOS. W badaniu wzięło udział 
450 kobiet, u których PCOS było zdiagnozowane zgodnie z kryteriami rotterdamskimi. Po trzymiesięcznym cyklu leczenia odnotowano znaczącą poprawę parametrów metabolicznych: spadek poziomu glukozy na czczo, spadek stężenia lipoproteiny małej gęstości (LDL) oraz triglicerydów (TG), spadek stężenia hemoglobiny glikolowanej (HbA1c). Zaobserwowano również poprawę w zaburzeniach związanych z cyklem miesiączkowym [17].
W świetle danych z powyższych badań suplementacja mio-inozytolem przy występowaniu zaburzeń miesiączkowania wydaje się słuszna. Terapia MI powinna być rozważona szczególnie w przypadku pacjentek, u których występują zaburzenia hormonalne oraz insulinooporność na tle zespołu policystycznych jajników, ponieważ może to stanowić podstawę zaburzeń miesiączkowania. 

WNIOSKI

Zaburzenia miesiączkowania oprócz objawów hiperandrogenizmu są opisywane również jako charakterystyczne cechy zespołu policystycznych jajników, który może być rozpoznany u dziewcząt w czasie dojrzewania. W świetle danych z wielu badań i analiz słuszne wydaje się zalecanie dodatkowej suplementacji mio-inozytolem. Działanie inozytoli ma korzystny wpływ na poprawę profilu metabolicznego, redukcję insulinooporności oraz uregulowanie cykli menstruacyjnych.

Piśmiennictwo

1. Deligeoroglou E., Creatsas G. Menstrual disorders. Endocr Dev 2012; 22: 160–170.
2. Williams C.E., Creighton S.M. Menstrual Disorders in Adolescents: Review of Current Practice. Horm Res Paediatr 2012; 78: 135–143.
3. Snook M.L., Henry L.C., Sanfilippo J.S., Zeleznik A.J., Kontos A.P. Association of Concussion with Abnormal Menstrual Patterns in Adolescent and Young Women. JAMA Pediatr 2017; 171 (9): 879–886. 
4. Pakpour A.H., Kazemi F., Alimoradi Z., Griffiths M.D. Depression, anxiety, stress, and dysmenorrhea: a protocol for a systematic review. Syst Rev 2020; 9 (1): 65–69.
5. Ajmal N., Khan S.Z., Shaikh R. Polycystic ovary syndrome (PCOS) and genetic predisposition: A review article. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2019; 3: 100 060.
6. Witchel S.F., Oberfield S.E., Peña A.S. Polycystic Ovary Syndrome: Pathophysiology, Presentation, and Treatment With Emphasis on Adolescent Girls. J Endocr Soc 2019; 3 (8): 1545–1573.
7. Skrzypulec-Plinta V., Drosdzol-Cop A. Zespół policystycznych jajników u nastolatek – diagnostyka, postępowanie. Ginekologia Dziecięca 2016; 12–20.
8. March W.A., Moore V.M., Willson J.K. et al. The prevalence of policystic ovary syndrome in a community sample assessed under contrasting diagnostic criteria. Hum Reprod 2010; 25: 544–551.
9. Bizzarri M., Carlomagno G. Inositol: history of an effective therapy for Polycystic Ovary Syndrome. European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2014; 18: 1896–1903.
10. Croze M.L., Soulage C.O. Potential role and therapeutic interests of myo-inositol in metabolic diseases. Biochimie 2010 Oct; 95: 1811–1827.
11. Wilson M.S.C., Livermore T.M., Saiardi A. Inositol pyrophosphates: between signalling and metabolism. Biochem J 2013 Jun 15; 452 (3): 369–379.
12. Bevilacqua A., Bizzarri M. Inositols in Insulin Signaling and Glucose Metabolism. Int J Endocrinol 2018; 2018: 1 968 450.
13. Facchinetti F., Bizzarri M., Benvenga S. et al. Results from the International Consensus Conference on Myo-inositol and D-chiro-inositol in Obstetrics and Gyneclogy: the Link Between Metabolic Syndrome and PCOS. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015; 195: 72–76.
14. Nas K, Tűű L. A comparative study between myo-inositol and metformin in the treatment of insulin-resistant women. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017; 21: 77–82.
15. Genazzani A.D., Lanzoni C., Ricchieri F. et al. Myo-inositol administration positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with policystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2008; 24: 139–144.
16. Pundir J., Psaroudakis D., Savnur P. et al. Inositol treatment of anovulation in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis of randomised trials. BJOG 2018; 125: 299–308.
17. Mishra M., Rathoria R., Anjana A. The therapeutic role of myo-inositol and d-chiroinositol to prevent menstrual dysfunction in PCOS women. International Journal of Scientific Research 2019; 8 (2): 33–36.