Zastosowanie miejscowej terapii estrogenowej w atrofii urogenitalnej

Wraz z postępem medycyny i rozwojem gospodarki społecznej przewidywana długość życia kobiet wciąż rośnie, dzięki czemu populacja starszych kobiet w wielu krajach staje się coraz liczniejsza. Według raportu Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w 2030 r. liczba kobiet w okresie okołomenopauzalnym osiągnie 1,2 miliarda. Szacuje się, że około jedna trzecia życia współczesnej kobiety przypada na okres po klimakterium. Dlatego spowolnienie procesu starzenia i jak najdłuższe życie w zdrowiu są dzisiaj bardzo ważne i potrzebne dla harmonijnego funkcjonowania społeczeństwa [1, 2].

Zgodnie z definicją Północnoamerykańskiego Towarzystwa Menopauzy (North American Menopause Society – NAMS) menopauza to ustanie menstruacji wynikające z utraty funkcji hormonalnej jajników. Rozpoznaje się ją po 12 miesiącach braku krwawienia, niewynikającego z przyczyn patologicznych [1, 2]. 

Światowa Organizacja Zdrowia dokonała podziału okresu menopauzalnego w życiu kobiety i wyróżniła następujące fazy na podstawie rytmu miesiączkowania:

• premenopauzę, czyli okres przed menopauzą, charakteryzujący się regularnym cyklem miesiączkowym,
• perimenopauzę, czyli okres bezpośrednio poprzedzający menopauzę, kiedy to zachodzą zmiany w regularnym rytmie miesiączkowania wraz z pierwszymi 12 miesiącami po menopauzie,
• postmenopauzę, czyli okres następujący po 12 miesiącach braku krwawienia [1–3]. 

Ze względu na sprzeczne nazewnictwo i niemożność opracowania jednego wspólnego modelu opisu menopauzy, stworzono nomenklaturę STRAW (Stages of Reproductive Ageing Workshop). Obejmuje ona siedmiofazowy model, który ma na celu bardziej adekwatny opis statusu reprodukcyjnego u zdrowych kobiet. Ostatnia miesiączka została potraktowana jako punkt wyjścia, okres przed nią podzielono na pięć etapów, natomiast okres po niej na dwa [4]:

• etapy od –5 do –3 obejmują fazy reprodukcyjne, gdy następuje menarche, a następnie regularny cykl miesiączkowy,
• etap –2 to wczesne przejście menopauzalne, cykl miesiączkowy pozostaje regularny, ale następują zmiany w jego długości,
• etap –1 to późne przejście menopauzalne, charakteryzujące się wystąpieniem dwóch lub trzech braków miesiączkowania i przynajmniej jednego okresu przerwy między miesiączkami, trwającego co najmniej 60 dni,
• etap +1 to wczesna menopauza, odnosi się do 4 lat po ostatnim miesiączkowaniu, 
• etap +2 to późna menopauza, stanowiąca okres kolejnych lat.

Okres menopauzy przypada na wiek pomiędzy 45. a 56. rokiem życia kobiety. Jak sugerują badania, średni wiek, w którym pojawia się ostatnia miesiączka jest różny dla różnych krajów: we Włoszech, Iranie, Słowenii i Stanach Zjednoczonych jest to 50.–51. rok życia; w Korei, Libanie, Singapurze, Grecji, Maroku, Meksyku, Tajwanie i Turcji jest to 47.–50. rok życia; mediana wieku menopauzy Polki wynosi 51,25 roku życia [1–4].

Profil hormonalny kobiety w okresie menopauzy

Kobiety w trakcie swojego życia przechodzą postępującą utratę pęcherzyków jajnikowych, a menopauza to wynik fizjologicznego procesu wygasania czynności hormonalnej jajników, związanego z całkowitym wyczerpaniem zapasu pęcherzyków jajnikowych, których powolna utrata rozpoczyna się już w okresie płodowym i przyspiesza nawet 6-krotnie u kobiet po 39. roku życia [3]. W konsekwencji prowadzi to do wzrostu stężenia hormonów gonadotropowych – folikulotropowego (FSH) i luteinizującego (LH), co jest spowodowane sprzężeniem zwrotnym osi podwzgórze–przysadka–jajniki. Dowiedziono, że stężenia FSH wykazują wcześniejszy wzrost do wartości 10–20-krotnie wyższych w porównaniu z obserwowanymi u kobiet w okresie reprodukcyjnym niż poziom LH, którego stężenia wzrastają ok. 3-krotnie [3]. Zmniejszenia stężenia inhibiny B oraz wzrost stężenia FSH to najwcześniejsze markery menopauzy [3 ,4] (tab. 1.).

Typowy dla okresu klimakterium jest fakt zmiany w puli krążących estrogenów – zmienia się stężenie oraz proporcja estrogenów. Stężenie estradiolu, najbardziej aktywnego estrogenu w okresie rozrodczym, obniża się na korzyść estronu powstającego w wyniku obwodowej konwersji androstendionu wytwarzanego przez nadnercza. W okresie okołomenopauzalnym stwierdza się również istotne, niemal 50-procentowe zmniejszenie produkcji androstendionu w porównaniu z kobietami w okresie rozrodczym, związane z upośledzeniem wytwarzania jajnikowego, przy kontynuacji nadnerczowej produkcji tego hormonu. Wraz z wiekiem, kilka lat po menopauzie maleje wytwarzanie testosteronu, a już od początku okresu klimakterium obserwuje się zmniejszenie wytwarzania dehydroepiandrosteronu (DHEA), a także siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA-S) [3].

Atrofia urogenitalna

Dane literaturowe wyraźnie wskazują, że narządy moczowo-płciowe są bardzo wrażliwe na wpływ estrogenów. Receptory estrogenowe stwierdzono także w cewce moczowej, pęcherzu moczowym, a także w mięśniu dźwigacza odbytu [5].

W pochwie postępujący spadek estrogenów w czasie klimakterium sprzyja atrofii błony śluzowej, która staje się coraz cieńsza, mniej elastyczna, bardziej podatna na urazy i krwawienia. Dochodzi do wzrostu pH pochwy, a mikroflora pochwy ulega zaburzeniu [2, 5]. 

W warunkach fizjologicznych gatunki Lactobacilli stanowią przeważający mikroorganizm flory bakteryjnej pochwy i przyczyniają się do wrodzonej obrony gospodarza. Estrogeny stymulują proliferację Lactobacilli w nabłonku pochwy, co zmniejsza pH i zapobiega kolonizacji pochwy przez bakterie z grup Enterobacteriaceae, które są głównym patogenem zakażeń układu moczowego. Kobiety po menopauzie są bardziej podatne na infekcje dróg moczowych nie tylko z powodu niedoboru estrogenów, ale także ze względu na zaburzenie flory bakteryjnej [5].

Zmiany w układzie moczowo-płciowym po menopauzie określane mianem atrofii urogenitalnej (urogenital atrophy – UGA) dotyczą wszystkich narządów tego układu. Atrofia urogenitalna obejmuje m.in. atrofię nabłonka pochwy, zmniejszenie elastyczności i rozmiarów pochwy, zmianę flory bakteryjnej pochwy, zwiększenie pH pochwy, atrofię sromu i łechtaczki, zmiany zanikowe nabłonka cewki moczowej, zmniejszenie wypełnienia okołocewkowego splotu żylnego oraz zwiększoną aktywność mięśnia wypieracza pęcherza moczowego [2]. 

Około 50% kobiet w okresie klimakterium dotykają objawy atrofii urogenitalnej, podczas gdy 25% z nich szuka opcji terapeutycznych tego schorzenia [1, 5]. Atrofia urogenitalna stanowi istotny czynnik pogorszenia jakości życia kobiety na skutek uciążliwych dolegliwości, do których należą: świąd oraz pieczenie okolicy sromu, suchość pochwy, bolesne stosunki płciowe (dyspareunia), nawracające infekcje pochwy oraz dróg moczowych, dyzuria [1, 2]. Wielu autorów zauważa, że atrofia urogenitalna może leżeć u podłoża konkretnych jednostek chorobowych, takich jak: wtórne stany zapalne sromu, zanikowe starcze zapalenie pochwy i cewki moczowej, nietrzymanie moczu, nawracające infekcje pochwy, cewki i pęcherza moczowego czy zaburzenia statyki narządów moczowo-płciowych, a jej częstość występowania wzrasta wraz z wiekiem [2].

Leczenie atrofii urogenitalnej

Leczenie atrofii urogenitalnej jest wielokierunkowe.

Preparaty niehormonalne

U kobiet, które wybierają leczenie niehormonalne lub mają przeciwwskazania do stosowania estrogenów, albo w ramach leczenia uzupełniającego zaleca się środki nawilżające i natłuszczające zawierające kwas hialuronowy, będące pomocne w łagodzeniu objawów atroficznego zapalenia pochwy. Zmniejszają one nasilenie objawów, takich jak swędzenie i podrażnienie, a także umożliwiają regularną aktywność seksualną. W literaturze są również doniesienia o poprawie wilgotności pochwy dzięki zastosowaniu preparatów witaminy E lub D [1].

Tab. 1. Podsumowanie przemian hormonalnych wg kryteriów STRAW 

Systemowa terapia hormonalna

Egzogenny estrogen, stosowany w systemowej hormonoterapii (menopause hormonal Therapy – MHT), przywraca prawidłowe unaczynienie nabłonka pochwy, poprawia wilgotność oraz prawidłowy poziom pH pochwy. Badania podają, że taka terapia redukuje objawy u 75% kobiet, u których zdiagnozowano atroficzne zapalenie pochwy. Terapia hormonalna systemowa nie jest jednak zalecana u kobiet, które uskarżają się na izolowane objawy pochwowe [1, 4].

Lokalna terapia estrogenowa

W leczeniu objawów atrofii urogenitalnej rekomenduje się stosowanie estrogenoterapii dopochwowej (lokalnej terapii hormonalnej – LTH), przy braku innych wskazań do terapii systemowej. Zgodnie z rekomendacjami Międzynarodowego Towarzystwa Menopauzy (International Menopause Society – IMS) oraz NAMS z 2011 r. uważa się, iż lokalną terapię hormonalną charakteryzuje wyższy poziom skuteczności oraz profil bezpieczeństwa (w odniesieniu do ryzyka sercowo-naczyniowego i onkologicznego) w porównaniu z terapią systemową. Nie ma także ograniczeń czasowych co do czasu rozpoczęcia terapii oraz nie wymaga ona uzupełnienia składnikiem progestagenu. Korzyści ze stosowania lokalnej terapii 
hormonalnej obserwuje się także w przypadku objawów pęcherza nadreaktywnego, parć naglących czy infekcji dróg moczowych [6, 7]. W porównaniu z terapią systemową LTH znacząco zmniejsza ryzyko nawrotów infekcji dróg moczowych [8]. 

W przypadku współistnienia zaburzeń funkcji seksualnych autorzy zalecają stosowanie obok estrogenoterapii lokalnej dodatkowej lubrykacji pochwy. Wyniki badań dotyczące zastosowania etrogenoterapii dopochwowej w zaburzeniach statyki narządu rodnego są niejednoznaczne. Stosowanie LTH, obok zabiegów fizjoterapii mięśni dna miednicy mniejszej, skutkuje redukcją częstości cystitis, dodatkowo może służyć jako leczenie wspomagające u kobiet stosujących pessary [2]. 

Zaleca się także, aby stosowanie LTH było złotym standardem w postępowaniu okołooperacyjnym przed zabiegami obejmującymi tkanki pochwy. Po 4–6 tygodniach stosowania estrogenoterapii dopochwowej 80–90% pacjentek zgłasza zmniejszenie objawów atrofii urogenitalnej. 

Estrogenoterapię dopochwową należy połączyć z MHT w przypadku [7, 9]:

• utrzymujących się w trakcie MHT objawów atrofii urogenitalnej,
• pojawienia się lub występowania wskazań do MHT u kobiet stosujących już terapię dopochwową.

Wyniki najnowszych badań, przedstawionych w wytycznych z 2016 roku, pokazały podwyższone ryzyko hiperplazji endometrium w przypadku preparatów zawierających skoniugowane estrogeny końskie, w porównaniu do tych zawierających estradiol. Zastosowanie LTH koreluje ze zmniejszeniem uciążliwych objawów atrofii urogenitalnej: suchości pochwy, infekcji dróg rodnych oraz dyspareunii, a także wpływa na poprawę wyników cytologicznych [9].

Zastosowanie pałeczek Lactobacillus z estrogenem w leczeniu i profilaktyce atrofii urogenitalnej

Za prawidłowy ekosystem pochwy odpowiadają pałeczki Lactobacillus spp. (produkcja kwasów organicznych – kwas mlekowy, bakteriocyny i nadtlenek wodoru) poprzez utrzymanie pH pochwy < 4,5 oraz działanie bakteriostatyczne i bakteriobójcze. Połączenie lokalnej terapii hormonalnej z probiotykiem (preparat Gynoflor) zapewnia odnowę nabłonka pochwy oraz prawidłowy ekosystem pochwy. Estriol pobudza nabłonek pochwy do proliferacji oraz wzrostu indeksu dojrzałości komórek nabłonka, wpływa na napięcie mięśni gładkich oraz poprzecznie prążkowanych oraz utrzymuje prawidłową zawartość kolagenu. Udowodniono związek pomiędzy proliferacją komórek nabłonka i magazynowaniem zwiększonej ilości glikogenu, który stanowi substancję odżywczą dla bakterii Lactobacillus. Mechanizm ten jest niezbędny dla prawidłowego działania pałeczek kwasu mlekowego, zapewniających prawidłowe pH pochwy [10].
Zgodnie z piśmiennictwem, główne wskazania do stosowania złożonych preparatów estrogenowych z pałeczkami kwasu mlekowego to: 

• atrofia urogenitalna w okresie okołomenopauzalnym oraz po menopauzie,
• waginoza bakteryjna lub grzybica pochwy bez wskazań do antybiotykoterapii,
• profilaktyka infekcji układu moczowo-płciowego u kobiet z czynnikami ryzyka (np. cukrzycą) oraz u kobiet po menopauzie,
• przywrócenie prawidłowego ekosystemu pochwy po leczeniu. 

Co więcej uważa się, że dodanie pałeczek Lactobacillus spp. warunkuje skuteczność nawet ultraniskiej dawki estrogenu w terapii atrofii urogenitalnej oraz utrzymanie równowagi ekosystemu pochwy [10]. 

Zgodnie z wynikami badań szwajcarskich badaczy zastosowanie połączenia niskiej dawki estriolu (0,03 mg) z bakteriami Lactobacillus acidophilus (preparat Gynoflor) w 12-dniowej terapii, a następnie podtrzymującej dawki 2 razy w tygodniu skutecznie zapobiega nawrotom objawów atrofii urogenitalnej [10, 11]. Ozkinay i wsp. wskazują na potrzebę przeprowadzenia dalszych badań, oceniających zasadność powtarzalnej kuracji preparatem Gynoflor w celu zapobiegania nawrotom infekcji bakteryjnych pochwy [12].

Piśmiennictwo

1. Wielgoś M., Mazanowska N., Pietrzak B. Zanikowe zapalenie pochwy: objawy, diagnostyka i leczenie. Przegl Menopauz 2013; 17 (5): 434–437.
2. Baranowski W., Dębski R., Paszkowski T. i wsp. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy dotyczące stosowania lokalnej terapii hormonalnej u kobiet w okresie menopauzy. Przegl Menopauz 2011; 10 (4): 263–266.
3. Grycewicz J., Cypryk K. Wpływ hormonów płciowych na występowanie zaburzeń metabolicznych u kobiet w okresie menopauzy. Przegl Menopauz 2008; 7 (1): 29–37.
4. Santoro N., Taylor E.S. Reproductive Hormones and the Menopause Transition. Obstet Gynecol Clin North Am 2011; 38 (3): 455–466.
5. Capobianco G., Wenger J.M. i wsp. Triple therapy with Lactobacilli acidophili, estriol plus pelvic floor rehabilitation for symptoms of urogenital aging in postmenopausal women. Arch Gynecol Obstet 2014; 289 (3): 601–608.
6. Sturdee D.W., Panay N. International Menopause Society Writing Group. Recommendations for the management of postmenopausal vaginal atrophy. Climacteric 2010; 13: 509-522.
7. Utian W.H., Archer D.F., Bachmann G.A. i wsp.; North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: July 2008 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2008; 15: 584-602.
8. Suckling J., Lethaby A., Kennedy R. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2006; 4: CD001500.
9. Rahn D.D., Ward R.M., Sanses T.V., et al.; Society of Gynecologic Surgeons Systematic Review Group. Vaginal estrogen use in postmenopausal women with pelvic floor disorders: systematic review and practice guidelines. Int Urogynecol J 2015; 26: 3–13.
10. Drews K., Kuszrska A. Zastosowanie probiotyku z estrogenem w leczeniu i profilaktyce schorzeń ginekologiczno-położniczych. Ginekologia po Dyplopmie 2009; (2): 57–62.
11. Unlü C., Donders G. Use of lactobacilli and estriol combination in the treatment of disturbed vaginal ecosystem: a review. J Turk Ger Gynecol Assoc 2011; 12 (4): 239–246.
12. Ozkinay E., Terek M.C., Yayci M. i wsp. The effectiveness of live lactobacilli in combination with low-dose estriol (Gynoflor) to restore the vaginal flora after treatment of vaginal infections. BJOG 2005; 112: 234–240.