Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiedza praktyczna

30 sierpnia 2021

NR 59 (Sierpień 2021)

Zarys immunologii żeńskiego układu rozrodczego

0 62

Zadaniem układu odpornościowego każdego organizmu jest obrona przed patogenami i zachowanie równowagi między odpowiedzią prawidłową a patologiczną reakcją zapalną. Ma to szczególne znaczenie w czasie trwania ciąży. W mechanizmie tolerancji uczestniczą głównie limfocyty T regulatorowe oraz komórki NK maciczne. Dodatkowo inne mechanizmy takie jak: bariera łożyska, słaba ekspresja antygenów płodu, ułatwienie immunologiczne pozwalają na rozwój tolerancji pomimo silnie immunogennych antygenów ojcowskich. Płynne przejście z odpowiedzi immunologicznej typu Th1, charakterystycznej dla procesu implantacji, w odpowiedź typu Th2 warunkuje prawidłowy przebieg ciąży, a brak zachowania równowagi immunologicznej prowadzi do powikłań lub niepowodzeń rozrodu.

Odpornością nazywamy zdolność organizmu do czynnej i biernej ochrony przed patogenami i nowotworami, a jest ona wynikiem wspólnego działania mechanizmów odporności wrodzonej i nabytej. Odporność wrodzona dysponuje mechanizmami wykrywającymi zagrożenie szybko i identycznie przy każdorazowym kontakcie z danym patogenem.
Odporność nabyta, zwana również swoistą ze względu na możliwość detekcji subtelnych różnic między antygenami należącymi do różnych patogenów, rozwija się wolniej i wykazuje większą skuteczność przy ponownym kontakcie z danym antygenem dzięki zjawisku pamięci immunologicznej.

POLECAMY

Czynniki naturalnej odporności wrodzonej 

Śluzówka dróg rodnych wykazuje specjalizację i przystosowanie do zachodzących fizjologicznych zmian w drogach rodnych, do których należy krwawienie miesięczne, zapłodnienie, implantacja zarodka, ciąża i poród. Stanowi ona środowisko protekcyjne dla nasienia, jednocześnie pełni funkcję obronną poprzez glikoproteiny i enzymy o działaniu bakteriobójczym dla drobnoustrojów. Komórki nabłonka śluzówki wykazują ekspresje Toll-like receptorów (TLR), które stanowią podstawową sygnalizację dla układu odpornościowego w wykrywaniu patogenów – prezentują antygeny limfocytom T CD4+ [1].
Wśród czynników naturalnej odporności wrodzonej spełniających istotną funkcję przeciwdrobnoustrojową należy wyróżnić kwaśne proteiny obecne w fazie progesteronowej i ciąży, a także elafiny obecne w śluzie szyjkowym i endometrium w czasie menstruacji, natomiast w czasie ciąży w części łożyskowej i doczesnej, owodni i kosmówce. Regulują one działanie elastazy neutrofilowej i proteinazy. Ludzkie defensyny typu beta i alfa również wykazują różną aktywność w zależności od fazy cyklu i odcinka dróg rodnych [1, 2].
Makrofagi matczyne dzięki obecności receptorów dla estrogenów podlegają regulacji tolerogennej, natomiast granulocyty pełnią funkcję fagocytującą i neutralizującą patogeny, aktywując wybuch tlenowy [3].
Komórki NK zabezpieczające przed zakażeniem wirusowym (stanowią 10–30% leukocytów, w okresie zapłodnienia osiągają poziom nawet 70%) są zlokalizowane głównie w endometrium [3].
Komórki dendrytyczne są szczególnie aktywne w fazie pomenstruacyjnej przy wysokim poziomie estrogenów, gdy nabłonek jest cienki i szczególnie wrażliwy na zakażenia. Po owulacji nabierają cech tolerancji, wydzielając TGF beta [3].
Makrofagi aktywują się szczególnie w okresie przedmenstruacyjnym, pełnią również ważną funkcję w czasie zaplemnienienia. Razem z granulocytami pochłaniają obumarłe komórki nasienia, a ich obecność można wykazać w węzłach chłonnych miednicy mniejszej [3].

Odpowiedź immunologiczna w czasie ciąży

Zawartość TGF beta w nasieniu hamuje prezentację antygenów partnera. Z nasieniem do dróg rodnych przekazywane są czynniki sygnałowe IL-8, IFN gamma, TGF beta (czynnik transformujący beta) i prostaglandyna E. Dwa ostatnie czynniki wzmagają stan tolerancji, TGF beta stymuluje syntezę GM-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów), który powoduje napływ leukocytów do endometrium. Płyn nasienny wzmaga produkcję GM-CSF i IL-6, prowadząc do rekrutacji komórek dendrytycznych i makrofagów – wzmagają one angiogenezę i ułatwiają implantację blastocysty [4].
Od okresu przedowulacyjnego wzrasta liczba macicznych komórek NK, osiągając maksimum w późnej fazie lutealnej. Dodatkowo chemokina CCL4 i prostaglandyna PGE ogrywają ogromną rolę w tworzeniu środowiska tolerogennego z promocją dojrzewania limfocytów T regulatorowych. U kobiet z nawracającymi poronieniami obserwuje się niski odsetek T regulatorowych w doczesnej w I trymestrze. Przyczyną mogą być aktywne procesy zapalne wzmagające syntezę IL-6 i IL-23, które w obecności TGF beta indukują syntezę zapalnych komórek Th17 [5].
Wśród mechanizmów kontrolujących równowagę między organizmem matki i płodu należy wymienić: barierę komórkową i funkcjonalną łożyska, słabą i odmienną ekspresję antygenów MHC płodu, supresję odpowiedzi immunologicznej matki poprzez lokalne niszczenie aktywowanych matczynych limfocytów i hamowanie procesów prowadzących do uszkodzenia tkanek płodu.
Komórki trofoblastu nie wykazują ekspresji klasycznych antygenów zgodności tkankowej klasy I (HLA-A, HLA-B) ani MHC klasy II (HLA-DQ, HLA-DP, DR), a wyhamowanie naturalnej cytotoksyczności komórek NK zapewnia ekspresja HLA-E i HLA-G [6].
Dochodzi jednak do ekspresji MHC klasy I (HLA-C) – antygenu kluczowego dla promocji angiogenezy z udziałem komórek doczesnowych NK. Jeden zestaw genów (haplotyp) pochodzi od ojca, a drugi od matki. W układzie MHC wyróżniono dodatkowo układ Ib uwarunkowany pulą konserwatywnych genów w loci E, F, G. Charakteryzuje się on słabszą immunogennością, odgrywa rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej w trofoblaście z udziałem subpopulacji macicznych komórek NK. Ekspresja MHC klasy II jest charakterystyczna dla komórek immunokompetentnych, zwłaszcza dla komórek prezentujących antygeny (APC) [7–10].
Po zapłodnieniu blastocysta aktywuje tworzenie chimerycznego łożyska zbudowanego z komórek doczesnej matki i płodowego trofoblastu. Inwazja trofoblastu jest reakcją zapalną, która pozostaje pod kontrolą macicznych NK, różniących się od klasycznych komórek NK poprzez ekspresję receptorów hamujących KIR i CD16. Maciczne komórki NK są odmienne fenotypowo od komórek NK krwi obwodowej; maciczne NK to CD56 superbright, CD 16-, natomiast 90% limfocytów NK krwi obwodowej stanowią CD56 dim, CD 16-. Nie wykazują one cytotoksycznego działania w kierunku komórek trofoblastu, biorą udział w remodelowaniu tętnic spiralnych oraz rozwoju łożyska poprzez wydzielanie m.in. VEGF, M-CSF, INF gamma, LIF [7–13].
Trofoblast nie wykazuje ekspresji antygenów MHC klasy I, dostarcza je jednak w postaci złuszczonych antygenów do krążenia matczynego, gdzie w formie egzosomów są pochłaniane przez makrofagi matczyne. Ten mikrochimeryzm pozwala na rozpoznanie antygenów ojcowskich przez układ odpornościowy matki, a naturalną tolerancję na ciążę warunkują limfocyty T regulatorowe CD4CD25. Ich niedobór jest wiązany z niepowodzeniem implantacji blastocysty [11]. Również endometrium wydziela czynniki supresyjne, tj. TGF beta, galaktynę 1, wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP), melanotropinę i somatostatynę. Komórki trofoblastu wykazują dodatkowo obecność inhibitorów dopełniacza, dlatego też nie ulega on aktywacji pomimo obecności dużej ilości kompleksów immunologicznych w łożysku.
Kolejnym mechanizmem tolerancji jest obecność enzymu 2,3-dioksygenazy indoloaminy (IDO) w łożysku, która bierze udział w przesunięciu równowagi immunologicznej w kierunku Th2. Farmakologiczne zablokowanie aktywności IDO poprzez zaburzenia metabolizmu tryptofanu prowadzi do aktywacji limfocytów T i komórek NK.
Sugeruje się, że aktywność kynureiny (metabolit tryptofanu) wpływa na różnicowanie limfocytów T regulatorowych i Th17 i przy współudziale TGF beta przebiega w kierunku T regulatorowych [11].
Matczyne DNA jest wykrywane w węzłach chłonnych płodu, co stymuluje rozwój płodowej populacji limfocytów T regulatorowych. Ludzki trofoblast uwidacznia ekspresję filogenetycznie starej formy układu MHC typu I (HLA-E, HLA-G), co indukuje anergię klonalną limfocytów T, czyli ich areaktywność ze względu na brak przekazania sygnału o patogenności antygenu [1].
Dochodzi końcowo do ułatwienia immunologicznego, które jest wynikiem tworzenia przeciwciał (anty-HLA) przeciw antygenom ojcowskim dostarczanym do lokalnych matczynych węzłów chłonnych poprzez egzosomy. Aktywuje to produkcję przeciwciał, jednak powstający gradient rozcieńczeń antygenów ojcowskich HLA i matczynych przeciwciał anty-HLA prowadzi do powstania nierozpuszczalnych kompleksów immunologicznych w strefie równowagi [1]. W wyniku tworzenia nierozpuszczalnych kompleksów immunologicznych zlokalizowanych w obrębie trofoblastu dochodzi do uszczelnienia bariery krew matczyna–krew płodowa.
Fizjologicznie w miejscu implantacji blastocysty wykazano znaczne stężenie LIF (czynnik hamujący białaczkę), co promuje polaryzację immunologiczną w kierunku Th2. Niedobór LIF może być więc przyczyną niepłodności i niepowodzeń implantacji [1].
Progesteron w ciąży fizjologicznej jest uważany za najważniejszy z czynników immunosupresyjnych: hamuje aktywność cytotoksyczną limfocytów T, sprzyja rozwojowi limfocytów typu Th2 na drodze receptorowej, pod jego wpływem limfocyty CD8 wydzielają czynnik blokujący indukowany progesteronem – PIBF. Zwiększa on również produkcję cytokin Th2, dodatkowo obniża aktywność komórek NK, promuje prawidłowy rozwój łożyska [2].
Prawidłowa ciąża jest stanem preferującym odpowiednią kooperację czasową odpowiedzi immunologicznej typu Th1 i Th2. W okresie okołoimplantacyjnym cytokiny o aktywności Th1 (IL-1, INF gamma, czynnik martwicy nowotworów) regulują zdolności inwazyjne, wzrost i różnicowanie trofoblastu. W dalszych etapach ciąży fizjologicznej dochodzi do obniżenia odpowiedzi komórkowej Th1 i zahamowania produkcji cytokin Th1 (INF gamma, TNF alfa, TNF beta, IL-2, IL-12) i preferencji odpowiedzi Th2, czyli odpowiedzi typu humoralnego związanego z produkcją cytokin (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10).

Nieprawidłowości w działaniu układu immunologicznego 

Nieprawidłowa odpowiedź układu immunologicznego matki na antygeny płodu, brak mechanizmów ochronnych i niewytworzenie przeciwciał blokujących, maskujących alloantygeny trofoblastu mogą prowadzić do stanu przedrzucawkowego i niepłodności. 
Stan przedrzucawkowy obserwowany jest u 3–5% kobiet w pierwszej ciąży. Najnowsze badania wskazują na znaczący udział limfocytów T regulatorowych w zapobieganiu jego wystąpieniu [12]. Uważa się, iż może on dotyczyć populacji kobiet z przetrwałymi stanami zapalnymi obserwowanymi zarówno przy genetycznej nadekspresji receptorów TLR, jak i przy aktywacji limfocytów Th1 lub Th17 przez patogeny. Za dodatkowe czynniki ryzyka uważa się ekspresję HLA-C ze strony ciężarnej oraz obniżony poziom HLA-G w łożysku [11].
Dodatkowo u kobiet z nawracającymi poronieniami wykazano niski odsetek limfocytów T regulatorowych w doczesnej w I trymestrze ciąży. Uważa się, że przyczyną mogą być aktywne procesy zapalne wzmagające wydzielanie IL-6, IL-23, które w obecności TGF beta indukują populację zapalnych limfocytów Th17 zamiast limfocytów T regulatorowych [11].

Podsumowanie

Funkcją układu odpornościowego jest obrona przed inwazją patogenów i zachowanie równowagi między prawidłową odpowiedzią a patologiczną reakcją zapalną. Nabiera to szczególnego znaczenia w momencie ciąży, inwazji rozwijającego się łożyska i wreszcie obecności silnie immunogennych antygenów ojcowskich w tkankach płodu. Powodzenie ciąży wymaga właściwej współpracy między komórkami matczynymi i płodowymi.
Układ rozrodczy podlega cyklicznym zmianom regulowanym hormonalnie, co wpływa na kształtowanie się odpowiedzi immunologicznej w drogach rodnych.
Od momentu zapłodnienia poprzez implantację i wreszcie cały okres ciąży układ hormonalny kontroluje odpowiedź układu odpornościowego u ciężarnej. Wytworzone mechanizmy tolerancji warunkują fizjologiczny przebieg ciąży i prawidłowy rozwój płodu.

Piśmiennictwo do artykułu dostępne w redakcji.

Przypisy