Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiedza praktyczna

16 grudnia 2021

NR 61 (Grudzień 2021)

Wybrane objawy niepożądane izotretynoiny obserwowane w ginekologii
Selected side effects of isotretinoin observed in gynecology

0 537

Izotretynoina (kwas 13-cis-retinowy) jest syntetycznym stereoizomerem kwasu all-trans-retinowego (ATR). Jest stosowana w dermatologii od 1982 r. i uznawana za najskuteczniejszy lek w leczeniu trądziku, oddziałujący na wszystkie czynniki patogenezy choroby. Terapia powoduje długotrwałą remisję lub znaczącą poprawę u wielu pacjentów. Z uwagi na możliwe działania niepożądane związane z suchością skóry i błon śluzowych można się liczyć z wystąpieniem u pacjentek suchości pochwy, co predysponuje do zwiększonej częstości infekcji intymnych oraz dysfunkcji seksualnych.

Izotretynoina ogólnoustrojowa jest jedynym lekiem, który działa na wszystkie mechanizmy etiopatogenetyczne trądziku. Preparat zmniejsza wydzielanie sebum, hamuje proliferację bakterii, hamuje proliferację komórek, indukuje różnicowanie i apoptozę w różnych typach komórek, kontroluje powstawanie mikrozaskórników, ogranicza powstawanie zaskórników, normalizuje złuszczanie naskórka, a także wykazuje właściwości przeciwzapalne [1]. Doustna izotretynoina jest leczeniem z wyboru w ciężkich postaciach trądziku (postać guzkowo-torbielowata, trądzik ropowiczy, trądzik skupiony, trądzik piorunujący). Aktualne rozszerzone wskazania zalecają stosowanie leku także w postaciach średnio ciężkich, niereagujących na terapię konwencjonalną, w postaciach z nasilonym łojotokiem lub wykazujących tendencję do bliznowacenia. Izotretynoina jest stosowana również w leczeniu innych dermatoz, m.in. trądziku różowatego lub łuszczycy, oraz w medycynie estetycznej w profilaktyce starzenia się skóry [2]. 
Podczas stosowania izotretynoiny należy się liczyć z możliwościami wystąpienia różnych działań niepożądanych pod postacią reakcji skórno-śluzówkowych (np. zapalenia czerwieni wargowej, zapalenia spojówek, krwawienia z nosa, suchości skóry i błon śluzowych, w tym okolic intymnych), odchyleń w badaniach laboratoryjnych (m.in. zaburzeń gospodarki lipidowej i podwyższenia poziomu transaminaz) i dolegliwości ze strony różnych narządów (najczęściej bólów kostno-stawowych i mięśniowych oraz bólów głowy). Zazwyczaj objawy te mają charakter przejściowy i ustępują po zmniejszeniu dawki lub zakończeniu kuracji [2]. 

POLECAMY

Teratogenność leku

Najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest teratogenność leku, o czym leczone pacjentki muszą być dokładnie powiadomione, powinny znać zasady terapii oraz stosowania skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentka podpisuje zgodę na terapię oraz oświadcza, iż rozumie i akceptuje konieczność stosowania skutecznej, nieprzerywanej antykoncepcji przez miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie jego trwania i przez miesiąc po zakończeniu leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym aktywne seksualnie powinny przez cały ten okres stosować co najmniej dwie powszechnie uznane formy antykoncepcji, np. tabletki antykoncepcyjne i prezerwatywę. Testy ciążowe należy wykonywać co miesiąc aż do miesiąca po zakończeniu terapii [2]. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania izotretynoiny leczenie musi być przerwane, a pacjentkę należy skierować na badanie i po poradę do odpowiedniego lekarza doświadczonego w badaniu teratogenności. 
Do wad rozwojowych, które są związane z ekspozycją na izotretynoinę należą wady ośrodkowego układu nerwowego (wodogłowie, wady rozwojowe móżdżku, małogłowie), zniekształcenia twarzy, rozszczep podniebienia, wady ucha zewnętrznego (brak ucha zewnętrznego, małe zewnętrzne przewody słuchowe lub ich brak), wady oka (małoocze), wady układu sercowo-naczyniowego (wady rozwojowe wspólnego pnia tętniczego, takie jak tetralogia Fallota, przełożenie wielkich naczyń, defekty przegrody), wady grasicy i przytarczyc [2, 3]. 
Należy dopilnować procedury podpisania przez pacjentkę w wieku rozrodczym oświadczenia, że została poinformowana o działaniach niepożądanych i teratogenności leku oraz że przez cały okres leczenia i przynajmniej miesiąc od jego zakończenia nie zajdzie w ciążę i będzie stosować antykoncepcję [2].

Suchość pochwy

Zakres działań niepożądanych generowanych przez retinoidy dotyczy najczęściej suchości skóry i błon śluzowych. Niepożądane śluzówkowo-skórne działania terapii izotretynoiną są częste i zależą od przyjmowanej dawki leku. Często zgłaszane i rutynowo monitorowane są zapalenie i suchość czerwieni wargowej. W piśmiennictwie rzadziej opisywane są skutki uboczne zlokalizowane w okolicach intymnych, takie jak stany zapalne skóry okolic intymnych, większa urażalność skóry i błon śluzowych z możliwością powstawania szczelin, zwiększone ryzyko krwawień czy po prostu nasilona suchość błon śluzowych cewki moczowej oraz pochwy. 
Wpływ suchości pochwy na relacje międzyludzkie, jakość życia, codzienne czynności i funkcje seksualne może być znaczący, ale często jest niedoceniany. Nawet pacjentki stosujące izotretynoinę bardzo rzadko zgłaszają ww. dolegliwości jako działania niepożądane prowadzonego leczenia. Topal opisał przypadek 25-letniej pacjentki leczonej izotretynoiną z powodu trądziku w dawce 30 mg na dobę, u której podczas leczenia wystąpiło krwawienie z pochwy i ból nasilający się w trakcie stosunku (dyspareunia). Badanie ginekologiczne wskazywało suchość i popękanie śluzówki. Pacjentce zalecono odstawienie leku, co spowodowało ustępowanie dolegliwości po dwóch tygodniach od zakończenia leczenia [4]. 
Jak wiadomo, w sytuacji pojawienia się ww. objawów zaleca się również indywidualnie dobrane lubrykanty i środki nawilżające, które często skutecznie łagodzą dyskomfort i ból podczas stosunku płciowego u kobiet z łagodną lub umiarkowaną suchością pochwy. Dlatego też, włączając leczenie izotretynoiną, warto poinformować pacjentki o możliwości wystąpienia suchości okolic intymnych oraz pokazać możliwe środki łagodzące, po które mogą sięgać również w ramach produktów OTC. Dostępność preparatów jest duża, dlatego wybór produktu nie zawsze jest prosty – należy wziąć pod uwagę optymalnie zbilansowany, zarówno pod względem osmolalności, jak i pH, oraz fizjologicznie najbardziej zbliżony do naturalnych wydzielin pochwowych [5]. 
Pomimo dostępności różnych opcji leczenia niedostateczne zgłaszanie i niedostateczne leczenie suchości pochwy jest powszechne, a jedynie mały procent kobiet szuka pomocy medycznej. Jak wiadomo, środki nawilżające stosowane dopochwowo nawilżają przesuszoną błonę śluzową, pobudzają procesy regeneracyjne i naprawcze, działają odżywiająco na miejscowe tkanki, poprawiając komfort codziennego funkcjonowania leczonych kobiet. Środki dopochwowe przylegają do wyściółki pochwy, naśladując w ten sposób naturalne wydzieliny pochwy [5]. 
Poza śluzówką pochwy również skóra okolic intymnych ulega przesuszeniu i często staje się nadwrażliwa. Wskazane jest wówczas stosowanie łagodnych preparatów myjących oraz środków nawilżających pod postacią emolientów, które odbudowują i wzmacniają uszkodzoną barierę ochronną. Pacjentkom zaleca się dodatkowo stosowanie bawełnianej miękkiej bielizny oraz proszków hipoalergicznych do prania, aby zminimalizować ryzyko podrażnień i urazów skóry okolic intymnych. 
Dopochwowe preparaty nawilżające przy regularnym stosowaniu łagodzą suchość pochwy. Zaleca się stosowanie ich codziennie lub raz na dwa–trzy dni, w zależności od nasilenia suchości. Zapewnia to dłuższą ulgę w występowaniu dolegliwości, utrzymanie odpowiedniej wilgotności i kwasowości błon śluzowych pochwy, ograniczając tym samym ryzyko zwiększonej urażalności i rozwoju infekcji. Preparaty nawilżające są korzystne zarówno dla kobiet aktywnych seksualnie, jak i dla kobiet, które odczuwają dyskomfort nawet bez związku ze współżyciem seksualnym [5]. Również stosowanie lubrykantów ma korzystne działanie, poprawiające nawilżenie błon śluzowych pochwy. Ferbenick i wsp. przeprowadzili badanie, w którym potwierdzono, że stosowanie lubrykantów na bazie wody lub silikonu wiąże się z wyższymi ocenami przyjemności seksualnej i satysfakcji w porównaniu z nieużywaniem lubrykantów. Ma to znaczenie szczególne w sytuacji zgłaszanej suchości pochwy [6]. 
Pacjentki, sięgając po różne kosmetyczne środki nawilżające, mogą jednak doprowadzić do podrażnienia sromu i rozwoju kontaktowego zapalenia skóry. Pojawienie się zmian chorobowych dodatkowo wpływa stresująco na relację, a często zidentyfikowanie czynników sprawczych i ich wyeliminowanie jest trudne. Może to doprowadzić do błędnego rozpoznania, które najczęściej dotyczy drożdżakowego zapalenia sromu i pochwy, przyczyniając się do utrzymywania podrażnienia i braku skuteczności terapii [5]. Dlatego niezwykle ważne jest, by sięgać po preparaty z grupy emolientów – hipoalergiczne, przeznaczone dla skóry wrażliwej, o działaniu nawilżająco-natłuszczającym, które przywracają funkcje naturalnej bariery ochronnej. Nowoczesne emolienty, zawierające substancje czynne odpowiednio dobrane do stanu skóry, są podstawą leczenia i profilaktyki suchości w różnych stanach chorobowych. Emolienty nie powinny mieć w składzie substancji zapachowych, koloryzujących, a ewentualne konserwanty powinny być jak najmniej uczulające. Te wszystkie składowe mają dbać o to, by produkty były bezpieczne i dobrze tolerowane w tych grupach pacjentów, w różnych okolicach ich stosowania [7]. 
Pacjentki leczone izotretynoiną doustną muszą być świadome możliwości pojawienia się działań niepożądanych, aby potrafiły stosować działania profilaktyczne w celu zmniejszenia dolegliwości. W sytuacji znacznego nasilenia działań niepożądanych, przewyższających spodziewane korzyści terapeutyczne, należy rozważyć redukcję dawki leku lub odstąpienie od stosowanej farmakoterapii.

Dysfunkcje seksualne

Podczas leczenia izotretynoiną pacjentki zgłaszają nierzadko również obniżenie libido, uczucie znieczulenia narządów płciowych, trudności w osiągnięciu orgazmu oraz drętwienie skóry okolic intymnych. Nieprawidłowe funkcje seksualne często doprowadzają nawet do rozpadu związków, co przekłada się na życie rodzinne, społeczne oraz zawodowe. 
Według charakterystyki produktu leczniczego nie jest dokładnie znana częstość występowania możliwych działań niepożądanych o charakterze zaburzeń czynności seksualnych, w tym zaburzeń erekcji u mężczyzn i zmniejszenia libido oraz suchości pochwy i sromu. Leczeni pacjenci i pacjentki sami rzadko zgłaszają ww. działania niepożądane, dlatego wydaje się zasadne zwrócenie większej uwagi na wymienione dolegliwości. Jak wiadomo, trądzik jako przewlekła choroba dermatologiczna ma negatywny wpływ na jakość życia, co również negatywnie koreluje z obniżeniem satysfakcji z pożycia 
płciowego [8]. 

Wpływ na układ hormonalny

Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest najczęstszym zaburzeniem endokrynologicznym u kobiet, z częstością występowania ok. 6–8%, natomiast trądzik pospolity jest dobrze znaną cechą zespołu PCOS i może występować u blisko 62% pacjentek z PCOS w okresie dojrzewania [9]. Podczas leczenia izotretynoiną może dochodzić do zaburzeń funkcjonowania układu hormonalnego (m.in. w zakresie IGF-1, hormonów przysadki, enzymów reduktazy 5-α i 3-α oraz poziomów aktywności receptorów androgenowych). Hormonalny antagonizm wywołany przez izotretynoinę jest uważany za jeden z czynników pomagających w redukowaniu objawów trądziku, ale jednocześnie za prawdopodobną przyczynę wystąpienia dysfunkcji seksualnych, których doświadczali pacjenci podczas leczenia [8]. Jednocześnie wpływ izotretynoiny na układ hormonalny może być korzystny dla pacjentek z trądzikiem i zespołem policystycznych jajników (PCOS), u których nie można stosować leczenia hormonalnego (OCP). 
Acmaz i wsp. przeprowadzili badanie oceniające efekty stosowania izotretynoiny u 40 pacjentek z rozpoznanym zespołem PCOS współistniejącym z ciężką postacią trądziku. Pacjentki te nie kwalifikowały się do stosowania OCP z powodu zdiagnozowanej migreny, trombofilii, palenia papierosów lub lęku przed stosowaniem tabletek antykoncepcyjnych. W badaniu stwierdzono, iż podawanie wyłącznie izotretynoiny może korzystnie wpłynąć na redukcję objawów u pacjentek z PCOS powikłanych ciężkim trądzikiem torbielowatym, które nie kwalifikują się do stosowania OCP [10]. 

Wpływ na płodność

Jak wiadomo, podczas terapii izotretynoiną konieczne jest stosowanie antykoncepcji hormonalnej. Pacjentki zazwyczaj obawiają się, czy po zakończeniu terapii ich płodność nie będzie zaburzona. 
Cinar i wsp. przeanalizowali długotrwały wpływ izotretynoiny na płodność kobiet. Do badania włączono 79 pacjentek, u których 12 miesięcy po zakończeniu ogólnoustrojowego leczenia izotretynoiną oceniono rezerwę jajnikową na podstawie wybranych parametrów, m.in. hormonu antymüllerowskiego (AMH), objętości jajników (OV), liczby pęcherzyków antralnych (AFC), FSH, LH, estradiolu, wolnego testosteronu i całkowitego testosteronu. Średnie wartości AMH, OV i AFC na początku i na końcu badania były statystycznie zbliżone. Badanie wykazało, iż obniżenie rezerwy jajnikowej obserwowane podczas terapii izotretynoiną jest odwracalne i po czasie ulega ograniczeniu [11]. 
Wcześniej Aksoy i wsp. analizowali wpływ doustnej izotretynoiny na rezerwę jajnikową na podstawie parametrów hormonalnych, hormonu antymüllerowskiego (AMH), objętości jajników (OV) i liczby pęcherzyków antralnych (AFC) u 82 kobiet w wieku rozrodczym, które były leczone doustną izotretynoiną. Pacjentki były oceniane pod kątem rezerwy jajnikowej przed terapią i powtórnie sześć miesięcy po leczeniu izotretynoiną pod kątem parametrów hormonalnych, AMH, OV i AFC. Wyniki badania wykazały, że doustna izotretynoina miała istotny negatywny wpływ na rezerwę jajnikową. Jednak po leczeniu wspomniane odchylenia z czasem ulegały normalizacji, co potwierdziło badanie Cinara i wsp. [11, 12]. 

Podsumowanie

Izotretynoina jest ważnym lekiem w lecznictwie dermatologicznym. Poza standardowymi wskazaniami w leczeniu trądziku jest coraz szerzej stosowana off-label w niezwykle pożądanej terapii anti-aging. Dlatego też grupa leczonych pacjentek znacząco wzrasta, a dużą część leczonych kobiet stanowią nie tylko młode osoby, u których problemem jest trądzik, ale też osoby w wieku dojrzałym, będące w stałych związkach, gdzie możliwe działania niepożądane z kręgu objawów ginekologicznych mogą mieć duże znaczenie. 
Musimy pamiętać, że suchość pochwy jest możliwym objawem niepożądanym u kobiet leczonych izotretynoiną i może mieć znaczny negatywny wpływ na ich seksualną i ogólną jakość życia. Szersza edukacja na temat możliwości występowania działań niepożądanych związanych z suchością pochwy czy zaburzeniami seksualności pacjentów oraz dostępnych metod leczenia może skłaniać kobiety do poszukiwania działań profilaktycznych i leczniczych, o których porozmawiają z lekarzem prowadzącym. Bo jak wiadomo, terapia izotretynoiną przy przestrzeganiu zasad podawania leku i odpowiednim monitorowaniu leczenia jest obecnie uważana za najskuteczniejszą metodę leczenia średnich i ciężkich postaci trądziku.


Piśmiennictwo

  1. Nelson A.M., Cong Z., Gilliland K.L. et al. TRAIL contributes to the apoptotic effect of 13-cis retinoic acid in human sebaceous gland cells. British Journal of Dermatology 2011; 165 (3): 526–533.
  2. Kaszuba A., Kisiel K., Uczniak S. Izotretinoina doustna w leczeniu różnych odmian klinicznych trądziku pospolitego. Forum Medycyny Rodzinnej 2009; 3 (4): 257–265.
  3. https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinalproducts/16 306/characteristic.
  4. Topal I.Q. Dyspareunia and vaginal bleeding associated with isotretinoin: a rare complication. The Journal of Sexual Medicine 2013; 10 (10): 2604.
  5. Edwards D., Panay N. Treating vulvovaginal atrophy/genitourinary syndrome of menopause: how important is vaginal lubricant and moisturizer composition? Climacteric 2016; 19 (2): 151–161.
  6. Herbenick D., Reece M., Hensel D. et al. Association of lubricant use with women’s sexual pleasure, sexual satisfaction, and genital symptoms: a prospective daily diary study. J Sex Med 2011; 8: 202–212.
  7. Nowicki R.J., Trzeciak M., Kaczmarski M. et al. Atopowe zapalenie skóry. Interdyscyplinarne rekomendacje diagnostyczno-terapeutyczne Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego, Polskiego Towarzystwa Alergologicznego, Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego oraz Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej. Część I. Profilaktyka, leczenie miejscowe i fototerapia. Dermatology Review/ Przegląd Dermatologiczny 2019; 4 (106): 354–371. 
  8. Krawiec A., Piotrowska A. Dysfunkcje seksualne a leczenie izotretynoiną. Kosmetologoia Estetyczna 2019; 6 (8): 765–768.
  9. Sharif E., Rahman S., Zia Y. et al. The frequency of polycystic ovary syndrome in young reproductive females in Qatar. International Journal of Women’s Health 2017; 9: 1–10.
  10. Acmaz G., Cinar L., Acmaz B. et al. The effects of oral isotretinoin in women with acne and polycystic ovary syndrome. BioMed Research International 2019; 2019: 2 513 067. Doi: 10.1155/2019/2 513 067.
  11. Cinar S.L., Kartal D., Aksoy H. et al. Long-term effect of systemic isotretinoin on female fertility. Cutan Ocul Toxicol 2017 Jun; 36 (2): 132–134.
  12. Aksoy H., Cinar L., Acmaz G. et al. The effect of isotretinoin on ovarian reserve based on hormonal parameters, ovarian volume, and antral follicle count in women with acne. Gynecol Obstet Invest 2015; 79 (2): 78–82. 

Przypisy