Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiedza praktyczna

17 grudnia 2020

NR 55 (Grudzień 2020)

Rola niesteroidowych leków przeciwzapalnych w leczeniu zakażeń dolnych dróg moczowych – aktualny stan wiedzy na rok 2020

183

Ostre zakażenia układu moczowego (ZUM) u kobiet należą do najczęściej obserwowanych infekcji bakteryjnych w codziennej praktyce lekarskiej i są jednym z głównych powodów przepisywania antybiotyków i tym samym niezamierzonego i wyjątkowo niekorzystnego zjawiska antybiotykooporności oraz pojawiania się uropatogenów niewrażliwych na dostępne antybiotyki. Dlatego też każda racjonalna i bezpieczna próba zmierzająca do ograniczenia niepotrzebnego stosowania antybiotyków w przypadku niepowikłanych ZUM jest niezwykle istotna z globalnego punktu widzenia. W taki właśnie trend wpisuje się ewentualne odroczenie antybiotykoterapii w przypadku objawowego niepowikłanego ZUM na 48 godz. u pacjentek poniżej 65. roku życia i zastosowanie w pierwszej linii terapii niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) z fitoterapeutykami i/lub D-mannozą. W artykule przeanalizowano dostępne badania kliniczne dotyczące tego niezwykle istotnego problemu klinicznego.

Ostre zakażenie układu moczowego (ZUM) u kobiet należy do najczęściej obserwowanych infekcji bakteryjnych w codziennej praktyce ginekologicznej. Z danych epidemiologicznych jednoznacznie wynika, że połowa populacji kobiet będzie miała ZUM, a co najmniej 25% będzie miało nawrót schorzenia. Dodatni wynik posiewu moczu jest uważany za potwierdzenie „prawdziwego” ZUM, należy jednak pamiętać, że wiele pacjentek z ujemnym posiewem, ale typowymi objawami klinicznymi zakażenia układu moczowego odnosi korzyści z antybiotykoterapii [1]. Z kolei badania kliniczne z zastosowaniem placebo jednoznacznie wykazały, że u pacjentek z dodatnim wynikiem posiewu moczu dolegliwości mogą całkowicie ustąpić bez stosowania antybiotykoterapii [2]. Ponadto antybiotykoterapia z powodu ZUM odpowiada w skali globalnej za 10–20% zużycia antybiotyków i znajduje się na drugim miejscu po antybiotykoterapii z powodu schorzeń górnych dróg oddechowych [3, 4].

POLECAMY

Zakażenie dolnych dróg moczowych (cewki moczowej i pęcherza moczowego) ulega spontanicznej remisji u 50–70% pacjentek, a ryzyko rozwoju odmiedniczkowego zapalenia nerek u pacjentek bez ewidentnych czynników ryzyka wynosi jedynie od 0,4 do 2,6%, i to nawet w przypadku niewdrożenia żadnego leczenia infekcji pierwotnej [5, 6].

Podział kliniczny zakażeń układu moczowego u kobiet przedstawiono w tabeli 1. 

Tab. 1. Typy kliniczne zakażeń układu moczowego u kobiet

 

Niepowikłane zakażenie dróg moczowych 

Powikłane zakażenie dróg moczowych Asymptomatyczna bakteriuria
           
Kliniczna charakterystyka pacjentek       
      
            
 
Kobiety bez anatomicznych nieprawidłowości w układzie moczowo-płciowym   Ciąża, czynniki ryzyka: źle kontrolowana cukrzyca, infekcje szpitalne, schorzenia nerek, w tym przeszczep, nieprawidłowości anatomiczne, w tym nasilone zaburzenia statyki (POP-Q IV), stosowanie leków immunosupresyjnych, cewnikowanie pęcherza    Zarówno pacjentki ciężarne, jak i niebędące w ciąży
Objawy kliniczne Dysuria, częste oddawanie moczu, ból nadłonowy, odmiedniczkowe zapalenie nerek, jeżeli dołącza się temperatura oraz bóle okolicy krzyżowej i pachwin Nawracające zakażenie (patrz czynniki ryzyka powyżej) leczone uprzednio za pomocą NLPZ i/lub antybiotyków, odmiedniczkowe zapalenie nerek Brak objawów klinicznych
Diagnostyka Nie jest konieczna, przy pierwszym epizodzie wystarcza test paskowy. Zalecana przy odmiedniczkowym zakażeniu nerek i nawrotach: analiza moczu i posiew oraz ultrasonografia     Analiza i posiew moczu. 
W przypadku pyelonephritis: USG nerek, ocena zalegania moczu po mikcji, 
u ciężarnych dodatkowo ocena 
długości szyjki macicy.
W przypadku temperatury > 38°C
i u hospitalizowanych posiew z krwi     
Nie wymaga poszerzonej diagnostyki
Etiopatogeneza E. coli (> 80%), Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis  E. coli (także ESBL), Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacterales   Każdy rodzaj uropatogenów 
w mianie ≥ 104

Nawrotowe zakażenie dróg moczowych (dwie infekcje w ciągu sześciu miesięcy lub trzy w ciągu roku) może być niepowikłane lub powikłane w zależności od braku lub występowania czynników ryzyka [7].

Diagnostyka ZUM u kobiet

Niepowikłane ZUM nie wymaga rozszerzonej diagnostyki. Wystarczające do wdrożenie leczenia empirycznego są objawy kliniczne i test paskowy ze środkowego strumienia moczu wykrywający obecność esterazy leukocytarnej, którego czułość wynosi 75%, a specyficzność 82% [8].

Analiza moczu jest wiarygodnym narzędziem diagnostycznym, pod warunkiem że próbka nie jest zanieczyszczona bakteriami okolicy urogenitalnej – prawidłowo pobrana i wykonana analiza moczu ma czułość 95% i specyficzność 75% w diagnostyce ZUM u kobiet [9].

Wykonanie posiewu moczu jest wskazane w powikłanym i/lub nawrotowym zakażeniu bądź w przypadku nasilonych objawów klinicznych i braku efektywności antybiotykoterapii [10]. Powinniśmy pamiętać, że w przypadku próbki moczu pobranej drogą kateteryzacji pęcherza moczowego miano 102 uważane jest za istotne klinicznie, podczas gdy w przypadku pobrania próbki moczu ze środkowego strumienia za patologiczne uznajemy miano 105.

Badania obrazowe: jeżeli pacjentka doświadczyła więcej niż trzech ZUM w ciągu roku należy wykonać cystoskopię w celu wykluczenia nieprawidłowości wewnątrzpęcherzowych. Jeżeli wystąpiły ≥ 2 epizody odmiedniczkowego zapalenia nerek w ciągu roku, należy bezwzględnie wykonać uro-CT w celu ewentualnego wykluczenia patologii w obrębie nerek i moczowodów.

Czy w przypadku ZUM u kobiet zawsze powinniśmy stosować antybiotyki?

Jak już wspomniano powyżej, przynajmniej połowa niepowikłanych ZUM ulegnie spontanicznej remisji, jakkolwiek objawy kliniczne będą trwały dłużej niż w przypadku zastosowania antybiotykoterapii [2]. Należy jednak pamiętać, że zbyt pochopne przepisywanie antybiotyków prowadzi do wyjątkowo niekorzystnego zjawiska antybiotykooporności, dlatego też każda racjonalna i bezpieczna z punktu widzenia pacjenta próba ograniczenia zbyt pochopnego stosowania antybiotykoterapii zasługuje na wnikliwą analizę kliniczną. Poszukiwanie nieantybiotykowych terapii powszechnie występujących zakażeń układu moczowego będących drugą co do częstości, zaraz po infekcji dróg oddechowych, przyczyną stosowania antybiotyków wynika przede wszystkim z gwałtownie zwiększającej się liczby szczepów bakteryjnych niewrażliwych na powszechnie stosowane antybiotyki [11–13]. Pojawienie się szczepów E. coli takich jak ST 132 (O25:H4) prowadzi wręcz do występowania endemicznych ognisk zakażeń układu moczowego, jak również do wyjątkowo niebezpiecznego zjawiska powstawania szczepów bakteryjnych opornych na karbapenemy (CRE – carbapenem-resistant Enterobacteriaceae) w aspekcie zdrowia publicznego [11, 14]. 

W taki właśnie trend wpisuje się ewentualne odroczenie antybiotykoterapii w przypadku objawowego niepowikłanego ZUM na 48 godz. u pacjentek poniżej 65. roku życia i zastosowanie w pierwszej linii terapii niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) z fitoterapeutykami i/lub D-mannozą [15–17]. Jednym z zalecanych fitoterapeutyków jest mącznica lekarska (Arctostaphylos uva ursi), która ze względu na 12-proc. zawartość glikozydów fenolowych: arbutyny i metyloarbutyny, jak również flawonoidów (izokwercytryny, hiperozydu i glikozydu mirycetyny) oraz glikozydów irydoidowych (monotropeina), triterpenów (kwas ursolowy, uwaol) i kwasów fenolowych wykazuje działanie bakteriostatyczne w stosunku do uropatogenów. Jakkolwiek ostatnio opublikowane badanie randomizowane wykazało, że stosowanie jedynie ekstraktów z mącznicy nie zmniejszyło odsetka pacjentów wymagających antybiotykoterapii [18]. 

Badania podstawowe uzasadniające zastosowanie NLPZ we wczesnym okresie objawowego ZUM 

Wczesna reakcja pomiędzy uropatogenem a gospodarzem (urotelium pęcherza moczowego) zależy od intensywności odpowiedzi zapalnej rozwijającej się w ciągu pierwszych 24 godz. trwania infekcji. Intensywność tej właśnie reakcji jest prawdopodobnie czynnikiem ryzyka rozwoju przewlekłego zapalenia prowadzącego do występowania nawrotów, co wykazano w modelu zwierzęcym [19]. Udowodniono bowiem, że występowanie nasilonej piurii, uszkodzenia urotelium oraz gwałtowny wzrost stężenia cytokin prozapalnych (IL-5, IL-6, IL-8 oraz G-CSF) może w dalszej konsekwencji prowadzić do wystąpienia przewlekłego zapalenia [19]. Z kolei skuteczne zahamowanie wczesnej reakcji zapalnej poprzez podanie dexametazonu skutecznie redukowało prawdopodobieństwo rozwoju zapalenia przewlekłego [19]. 

Ponadto wykazano, że osoczowe stężenia cytokin i czynników wzrostu pochodzących z monocytów i makrofagów jest zdecydowanie podwyższone u pacjentek z nawrotowymi zakażeniami dolnych dróg moczowych [20]. Zaobserwowano również, że ekspresja mRNA dla COX2 jest ponad 50-krotnie zwiększona w modelu mysim po inokulacji uropatogenu do pęcherza moczowego. Ponadto stwierdzono także podwyższenie COX2 u pacjentek z ZUM [20, 21]. Zahamowanie ekspresji COX2 powodowało znaczne zmniejszenie piurii oraz zmniejszenie miana bakterii i istotną statystycznie redukcję częstości występowania reinfekcji [20]. 

Obserwacje te jednoznacznie potwierdzają potencjalną korzystną rolę, jaką mogą odgrywać NLPZ we wczesnym okresie zakażenia dróg moczowych, a także w prewencji reinfekcji.

Badanie kliniczne z zastosowaniem NLPZ w przypadku objawowego ZUM

W pilotażowym randomizowanym badaniu przeprowadzonym w 29 ośrodkach medycyny rodzinnej w Niemczech wzięło udział 80 pacjentek w wieku od 18 do 85 lat, bez chorób towarzyszących, u których występował przynajmniej jeden z głównych objawów klinicznych ZUM, czyli dyzuria oraz zwiększona częstość oddawania moczu. Pacjentki randomizowano do dwóch grup leczniczych: jedna grupa otrzymywała ibuprofen 3 × 400 mg doustnie, druga grupa – ciprofloksacynę 2 × 250 mg przez trzy dni. Nasilenie objawów zakażenia, czyli dyzurii, zwiększonej częstotliwości oddawania moczu oraz bólu w okolicy nadłonowej, oceniano po 4, 7 i 28 dniach od zakończenia leczenia pierwotnego przy użyciu skali czterostopniowej, gdzie 0 oznaczało brak objawu, a 4 – objaw bardzo nasilony. Finalnie autorzy ocenili 79 pacjentek (ibuprofen n = 40, ciprofloksacyna n = 39). W dniu czwartym 21/36 (58,3%) otrzymujących ibuprofen nie miało żadnego objawu ZUM w porównaniu do 17/33 (51,5%) leczonych ciprofloksacyną. W dniu czwartym pacjentki leczone ibuprofenem miały mniej objawów w porównaniu do grupy leczonej ciprofloksacyną. W dniach 0–9 12/36 (33%) kobiet z grupy ibuprofenu otrzymało dodatkowe leczenie antybiotykiem z powodu nasilenia objawów ZUM w porównaniu do 6/33 (18%) w grupie otrzymującej ciprofloksacynę – różnica nie była istotna statystycznie. Wyniki tego badania pozwalają na postawienie tezy, że ibuprofen nie jest mniej efektywny niż ciprofloksacyna jako pierwotne leczenie niepowikłanego ZUM u kobiet [22]. 

Dwa inne badania nie potwierdziły tych niezwykle obiecujących wcześniejszych doniesień dotyczących efektywności NLPZ w leczeniu ZUM. W wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym w Szwajcarii uczestniczyły 253 pacjentki z niepowikłanym ZUM, które zostały zrandomizowane w stosunku 1:1 do grupy leczonej objawowo diklofenakiem (n = 133, diclofenac retard 75 mg przez trzy dni – Olfen-75 duo release; Mepha Pharma, Basel, Switzerland) lub do grupy otrzymującej norfloksacynę (n = 120, kapsułki zawierające 400 mg norfloksacyny przez trzy dni – Norfloxacin-Teva, Teva Pharma). Porównano odsetek pacjentek, u których objawy ustąpiły w ciągu trzech dni terapii, oraz odsetek pacjentek, które wymagały wdrożenia ponownej antybiotykoterapii w ciągu 30 dni od podania pierwszego kursu leczenia. Całkowite ustąpienie objawów klinicznych w trzecim dniu terapii zaobserwowano u 72/133 (54%) pacjentek otrzymujących diklofenak w porównaniu do 96/120 (80%) otrzymujących norfloksacynę (risk difference 27%; 95% CI – 15% to 38%, p = 0,98 for non-inferiority, p < 0,001 for superiority). Średni czas całkowitego ustąpienia objawów wynosił cztery dni w grupie otrzymującej diklofenak w porównaniu do dwóch dni w grupie leczonej norfloksacyną. Nieoczekiwanie okazało się, że 82 (62%) pacjentki w grupie pierwotnie otrzymującej diklofenak i aż 118 (98%) pacjentek z grupy norfloksacyny musiało stosować ponownie antybiotykoterapię w ciągu 30 dni od zakończenia leczenia pierwotnego (risk difference 37%; CI – 28–46%, p < 0,001 for superiority). Sześć pacjentek (5%) w grupie z diklofenakiem rozwinęło jednak objawy typowe dla pyelonephritis. Objawy takie nie rozwinęły się u żadnej z pacjentek leczonych norfloksacyną (p = 0,03). Autorzy finalnie wnioskują, że diklofenak jest mniej efektywny w leczeniu ostrych objawów ZUM w porównaniu z norfloksacyną oraz że jego stosowanie wiąże się z większym ryzykiem rozwoju pyelonephritis, chociaż jego pierwotne zastosowanie zmniejsza prawdopodobieństwo ponownego stosowania antybiotykoterapii u pacjentek z niepowikłanym ZUM [23].

Z kolei w randomizowanym wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym w krajach skandynawskich (16 ośrodków z Norwegii, Szwecji i Danii) wzięły udział 383 nieciężarne pacjentki w wieku 18–60 lat z objawami ostrego zakażenia dróg moczowych, które zrandomizowano 1:1 do dwóch grup badanych: pacjentki otrzymujące 600 mg ibuprofenu (194 leczone, 181 poddanych analizie) lub 200 mg pivmecilliny (189 leczonych, 178 analizowanych) przez okres trzech dni. Zarówno pacjentki, jak i lekarze ordynujący leczenie nie wiedzieli, w jakiej grupie jest dana pacjentka. W czwartym dniu od rozpoczęcia badania jedynie 38,7% pacjentek z grupy ibuprofenu w porównaniu do 73,6% z grupy pivmecilliny deklarowało całkowite ustąpienie objawów ZUM (risk difference 35%; 95% CI – 27–43%). W ciągu czterotygodniowej obserwacji 53% pacjentek z grupy ibuprofenu nie wymagało dodatkowej antybiotykoterapii, ale siedem pacjentek rozwinęło objawy pyelonephritis wymagające intensywnej antybiotykoterapii. Finalnie autorzy konkludują, że ibuprofen wykazuje wyraźnie niższą efektywność kliniczną w porównaniu do pivmecilliny, ale podkreślają, że jednak ponad połowa pacjentek z grupy ibuprofenu wyzdrowiała bez konieczności wdrażania antybiotykoterapii, i dlatego postulują wdrożenie badań, które umożliwiłyby ewentualną identyfikację pacjentek, które będą potencjalnie niewrażliwe na podanie NSAID i u których bezwzględnie należałoby zastosować antybiotyk jako leczenie pierwszorzutowe [24].

W randomizowanym wieloośrodkowym badaniu ICUTI (Immediate versus Conditional Treatment of Urinary Tract Infection) autorzy porównali efektywność kliniczną ibuprofenu w stosunku do fosfomycyny. Zrandomizowane pacjentki (n = 241) otrzymywały 3 × 400 mg ibuprofenu przez trzy dni plus jedną saszetkę placebo, natomiast pacjentki z grupy fosfomycyny (n = 246) otrzymywały jedną saszetkę 3g zawierającą trometamol fosfomycyny oraz trzy razy dziennie tabletki zawierające placebo przez trzy dni. Badacze ocenili liczbę niezbędnych kuracji antybiotykowych z powodu utrzymujących się objawów ZUM oraz wpływ stosowanego leczenia na objawy kliniczne (dyzuria, częstość mikcji, parcia naglące i ból dołu brzucha). Ponad 65% pacjentek otrzymujących ibuprofen nie wymagało w późniejszym okresie antybiotykoterapii. Tak więc zastosowanie NLPZ pozwoliło na zredukowanie odsetka pacjentek wymagających antybiotykoterapii, ale kosztem wolniejszego ustępowania objawów klinicznych oraz nieco zwiększonego ryzyka wystąpienia pyelonephritis. Autorzy wyciągnęli ostateczny wniosek, że symptomatyczne leczenie ZUM jest możliwe i może prowadzić do zredukowania ilości przepisywanych antybiotyków [25].

W randomizowanym badaniu ATAFUTI (Alternative Treatments of Adult Female Urinary Tract Infection) wykazano jednoznacznie, że ibuprofen redukował konieczność antybiotykoterapii bez zwiększania ryzyka powikłań u pacjentek z objawowym zakażeniem dróg moczowych [26].

Powyższe doniesienia są niezwykle inspirujące, ale wynika z nich jednoznacznie, że mniej więcej połowa pacjentek zareaguje prawidłowo na podanie preparatów NLPZ, podczas gdy inne będą wymagać dodatkowego podania antybiotyków. Dlatego też ewentualne znalezienie czynników ryzyka jest niezwykle istotne z klinicznego punktu widzenia. 

Dwa zespoły badawcze podjęły właśnie próbę określenia potencjalnych czynników ryzyka ewentualnego niepowodzenia terapii symptomatycznej za pomocą NLPZ. Gágyor i wsp. podjęli próbę stworzenia modelu pozwalającego przewidzieć, które kobiety powinny natychmiast po podaniu NLPZ otrzymać uzupełniającą antybiotykoterapię w celu uniknięcia potencjalnych nawrotów zakażenia [27]. Autorzy zidentyfikowali pięć czynników ryzyka predysponujących do ewentualnego stosowania antybiotykoterapii po leczeniu ibuprofenem: pozytywny wynik testu na obecność azotynów w moczu, obecność leukocytów i erytrocytów w osadzie moczu, średnie lub mocno nasilone objawy parć naglących z towarzyszącą zwiększoną liczbą mikcji i wyraźne zaburzenie codziennej aktywności życiowej przez chorobę. Autorzy przyznają jednak, że ich model ma ograniczoną zdolność predykcyjną (area under the curve (AUC) = 0,73; 95% CI: 0,67–0,80), i postulują przeprowadzenie dalszych badań. 

Dlatego też inna grupa badawcza podjęła ten temat na podstawie badań przeprowadzonych w 16 ośrodkach w Skandynawii, obejmujących grupę 181 pacjentek z objawowym ZUM [28]. Autorzy, używając modelu regresji logistycznej, stwierdzili, że liczba dni < 3 z objawami choroby oraz ogólny stan zdrowia spowodowany chorobą (≥4 w skali 0–6) są czynnikami ryzyka decydującymi o tym, że powinniśmy leczenie ibuprofenem uzupełnić także antybiotykoterapią. Ten model ma także ograniczoną zdolność predykcyjną (AUC = 0,66; 95% CI: 0,57–0,74). Tak więc obecnie nie możemy jednoznacznie wytypować pacjentek, które po zastosowaniu NLPZ nie będą wymagały dodatkowej antybiotykoterapii, ale rozsądek kliniczny oraz wyniki dotychczas opublikowanych badań wskazują, że u pacjentek z bardzo nasilonymi objawami klinicznymi należy terapię symptomatyczną uzupełnić antybiotykoterapią.

Inne nieantybiotykowe strategie profilaktyki i leczenia ZUM u kobiet

Oczywiście zastosowanie NLPZ to niejedyna obiecująca strategia postępowania mająca na celu ograniczenie stosowania antybiotyków w przypadku objawowego zakażenia dróg moczowych u kobiet. W tabeli 2 przedstawiono w sposób sumaryczny aktualne nieantybiotykowe strategie terapeutyczne u pacjentek z niepowikłanymi zakażeniami dróg moczowych, których szczegółowe omówienie nie jest możliwe w tym przeglądzie, a o których lekarze praktycy nie powinni zapominać w swojej codziennej działalności. 

Tab. 2. Nieantybiotykowe strategie profilaktyki i leczenia zakażeń układu moczowego u kobiet [29]

Metody behawioralne Stosunki seksualne są uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia ZUM u kobiet. Oddawanie moczu bezpośrednio po współżyciu oraz unikanie stosowania dopochwowych spermicydów zawierających nonoxynol-9, który jest toksyczny w stosunku do szczepów Lactobacillus, a nie wywiera żadnego wpływu na bakterie E. coli, może zmniejszyć częstość występowania ZUM u aktywnych seksualnie kobiet, jakkolwiek brak jest wiarygodnych badań potwierdzających skuteczność takiego postępowania. 
Nawyki dietetyczne Nawodnienie organizmu i właściwa osmolalność moczu nie są do końca przebadanymi determinantami redukcji objawowych ZUM. Pojedyncze badania sugerują, że restrykcje w przyjmowaniu płynów zwiększają ryzyko objawowych ZUM. Brak jest natomiast dowodów, że przyjmowanie witaminy C redukuje prawdopodobieństwo ZUM.
Fitoterapia  Istnieje wiele przekonujących dowodów, że stosowanie...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Położnictwa i Ginekologii"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy